Entretien avec François Leterrier

    (N. Givernaud, J.-F. Picard à Evry, le 20 juin 2001 à Evry, texte validé par le témoin)

    Leterrier
    DR

    Vous venez du service de Santé des Armées monsieur Leterrier...
    Lorsque j'ai pris mes fonctions à l'AFM en novembre 1997, je venais de terminer ma carrière de médecin militaire. Mon dernier poste était celui de directeur du Centre de Recherches du service de Santé ses Armées à Grenoble. A la fin de mes études secondaires, je n'avais pas une vocation affirmée pour la médecine. J'étais plutôt attiré par la recherche. Mon père était militaire et, fort judicieusement, il m'a conseillé d'essayer le concours de médecine militaire. Je suis donc entré à l'Ecole de Bordeaux qui formait les médecins coloniaux et ceux de la Marine. J'y ai rencontré Henri Laborit, un homme tout à fait remarquable, l'inventeur d'une nouvelle neuro-pharmacologie initialement prévue pour traiter les chocs traumatiques et qui a contribué à la révolution du traitement des grandes psychoses. Pendant la guerre d'Algérie, j'ai fait du service médical à la mer. J'étais embarqué sur un navire qui faisait une surveillance active pour entraver les approvisionnements du FLN. Mais ce qui m'intéressait, c'était la recherche. Rapidement j'ai passé les concours nécessaires puis une thèse de sciences en biophysique moléculaire. J'ai beaucoup travaillé sur la structure et la fonction des membranes cellulaires, en particulier sur celles des neurones et celles des globules rouges. Avec mon équipe, nous mettions au point des thérapeutiques ou des techniques de prévention pour protéger les militaires (et aussi les civils) des agressions de la guerre chimique. Nous avons aussi contribué à la mise au point d'une méthode améliorant fortement la qualité des globules rouges du sang conservé. À l'époque, la Direction générale à l'armement (DGA) lançait des appels d'offres, pour passer des contrats avec des laboratoires "académiques", de façon similaire à ce que l'AFM fait actuellement. Cela m'a permis d'entrer en contact avec de nombreux chercheurs parmi les plus réputés. Nous travaillions sur des certains sujets peu éloignés des préoccupations de l'AFM. Par exemple, la jonction neuromusculaire intéressait le Service Santé des Armées parce qu'il existe des toxiques extrêmement puissants dont le mécanisme d'action est voisin de celui de médicaments, non dangereux, utilisés une maladie neuromusculaire, la myasthénie.

    Rencontre avec l'AFM
    Georges Schapira a été l'un des grands patrons du CHU Cochin. Il a joué un rôle considérable dans l'histoire des myopathies puisqu'il est à l'origine de la découverte des enzymes qui ont longtemps permis de faire le diagnostic de ces maladies dans les prélèvements sanguins, la pyruvate kinase et l'aldolase. Peu après, un chercheur japonais (Ebashi) a montré que la créatine kinase était un témoin encore plus sensible des lésions musculaires. Ces découvertes remontent à la première moitié des années 1950. Elles sont à l'origine de liens qui ne se sont jamais démentis entre chercheurs japonais et français. G. Schapira avait lu mes travaux et il m'avait demandé de venir faire un séminaire dans son service. C'est lui qui m'a fait rencontrer Pierre Birambeau et Michel Pignolet de l'AFM. J'ai obtenu que deux ou trois bourses d'étudiants soient prises en charge par l'AFM dans mon laboratoire, mais je ne voulais pas trop m'éloigner des préoccupations du Service de Santé. Il est clair que, pour des militaires, travailler sur la myopathie de Duchenne n'était pas très logique. Cependant, mes connaissances en biophysique m'ont permis d'aider l'Institut de myologie implanté par l'AFM à l'Hôpital de la Salpêtrière à faire les choix techniques destinés à étudier les pathologies musculaires grâce à la spectroscopie de RMN.

    Les associations de malades myopathes
    La première association de malades atteints de la maladie de Duchenne date de 1958. Dès cette époque, certains de ses membres se disaient soucieux de soutenir le développement de la recherche biologique. Il s'est alors produit une scission entre les tenants d'une pratique associative qui voulaient soutenir la recherche et ceux qui, plus sceptiques, voulaient continuer à privilégier l'aide destinée à rendre la vie des malades moins difficile (soins, prothèses, etc.). A la fin des années 1970, essentiellement sous l'influence de Bernard Barataud et de Mme de Kepper, les deux associations ont entrepris de se rapprocher et ont fusionné. Ce qui les a rapproché, c'est la conviction qu'il fallait soutenir la recherche. Ainsi, l'AFM a mis en place conseil scientifique en novembre 1981. La présidence en a été confiée à Michel Fardeau. J'ai eu l'honneur d'être un des membres de ce premier conseil et depuis ce moment mes liens avec l'AFM ne sont à aucun moment distendus.

    Comment l'AFM soutenait-elle la recherche ?
    Nous fonctionnions par appels d'offres. Nous proposions une aide financière aux laboratoires de biologie qui voulaient travailler sur les maladies musculaires. Cet effort s'est révélé fructueux dans de nombreux domaines, en premier lieu dans celui de la caractérisation clinique de ces maladies. La connaissance du développement embryonnaire des muscles et des nerfs périphériques a bénéficié de ces aides. Certaines recherches soutenues par l'AFM ont posé les bases de l'utilisation des cellules souches, une voie thérapeutique dont on parle beaucoup aujourd'hui. L'action majeure a été celle du développement de la génomique avec Généthon.
    L'AFM est une association assez particulière en ce qu'elle regroupe des malades ou des parents de malades et qu'elle est dirigée par des administrateurs qui sont eux-mêmes atteints par la maladie ou impliqués par la maladie dans leur famille. Cela veut dire que la politique scientifique volontariste de l'Association constitue sa raison d'être. A l'inverse, un organisme d'Etat comme l'INSERM doit s'intéresser à l'ensemble des pathologies, infectieuses, mentales ou génétiques, aux cancers, etc. Il lui est donc difficile de privilégier une pathologie plutôt qu'une autre. Sa politique consiste à laisser ses chercheurs orienter eux-mêmes leur recherche et que les meilleurs gagnent. En pratique, dans le cas des maladies neuromusculaires, il y avait très peu d'équipes et donc peu de recherche. Je crois que c'est la raison pour laquelle le directeur de l'INSERM de l'époque était un peu inquiet de la "politique du coucou" menée par l'AFM : "je viens m'installer dans un nid déjà construit". En revanche, ses successeurs ont une attitude très ouverte puisque, depuis 2000, l'INSERM a mis en place des appels d'offres communs avec l'AFM. Ils ont d'ailleurs rencontré un tel succès que les deux partenaires ont dû faire des rallonges budgétaires.

    Le Téléthon
    Le Téléthon est l'idée d'un administrateur de l'AFM, Pierre Birambaud, père d'un enfant myopathe et à l'époque PDG d'une importante industrie. Lui et Bernard Barataud s'étaient liés d'amitié dans les années 1970. Birambaud est un homme à la fois très discret et très dynamique qui a joué un rôle fondamental à l'AFM. Comme il allait fréquemment aux Etats-Unis pour des raisons professionnelles, il a rapporté de là-bas l'idée d'une émission de télévision organisée par Jerry Lewis au début des années 1960 qui avait permis de financer la Muscular Distrophy Association. En 1987, l'AFM lance donc en France le premier Téléthon. Jusque-là, l'Association réussissait à drainer une vingtaine de MF par an. Brusquement en décembre 1987 grâce à son premier Téléthon, elle a pu engranger 180 MF, dix fois mieux ! Puis le deuxième Téléthon a eu encore plus de succès. Je me souviens des discussions au Conseil scientifique. Comment utiliser au mieux ce pactole? Le succès du Téléthon nous mettait devant des responsabilités auxquelles nous n'étions pas habitués. Les labos que nous soutenions pour travailler sur les myopathies n'étaient pas assez nombreux pour utiliser tous ces crédits. C'est ainsi que l'AFM a pu considérablement développer l'aide aux malades, un secteur qui représentait jusque-là la partie la moins active de l'Association puisque l'option initiale était la recherche. Mais surtout, le Téléthon lui a permis de lancer le Généthon.

    Le Généthon
    A l'époque, je faisais partie du conseil scientifique de l'AFM. Un beau jour de 1988, je me souviens que Bernard Barataud nous convoque pour une réunion exceptionnelle. Il nous annonce son intention de lancer un programme de cinq ans et de 300 MF pour la construction du Généthon, un grand laboratoire destiné à identifier rapidement les gènes des maladies neuromusculaires. Nous l'avons tous regardé interloqué. Voir le président de l'Association proposer comme ça, tout d'un coup, un investissement de cette envergure ! Les biologistes n'étaient pas habitués à ce que les pouvoirs publics mettent brusquement sur la table une telle somme, alors une association de droit privé! On imagine la réaction: "c'est un pari fou. Peut-être que ces 300 MF seraient bien plus utiles à autre chose. Ne risque-t- on pas de mettre trop d'oeufs dans le même panier ? ". Moi-même, j'étais un peu ébahi bien que n'ignorant pas la nécessité des gros investissements dans les grands appareils scientifiques. Travaillant en biophysique moléculaire je savais qu'il fallait mettre en oeuvre des appareils de plusieurs dizaines de millions de francs pour étudier la structure des molécules biologiques. La génomique n'est-elle pas une forme de la biologie structurale?

    La cartographie du génome
    Lorsque l'idée de construire le Généthon a été proposée, les premiers jalons du programme mondial d'étude du génome humain aveint été posés (projet HUGO). Ce type de recherche n'enthousiasmait guère les éventuels financeurs. En fait, la création de Généthon a été l'étincelle qui a fait démarrer ce programme. En effet, grâce à Daniel CohenJean Weissenbach et Charles Auffray le programme de cartographie du génome humain a été lancé grâce à des moyens techniques permettant d'aller très vite. L'idée de Daniel Cohen était d'automatiser l'analyse du génome, un travail en fait assez routinier. Il avait fait affaire avec la société Bertin très novatrice en matière d'automates (Bertin était soutenu par la DGA) et qui avait un savoir-faire important en matière de robotique. Bertin pouvait diversifier ses activités en s'intéressant à la biologie. Bref, si l'idée du séquençage en soi n'apparaissait pas scientifiquement passionnante, elle était riche de promesses pour l'interprétation, l'exploitation du génome et malgré quelques aléas inévitables, dès 1993 le Généthon publiait les premières cartes physiques du génome humain, qui ont fait référence par la suite.

    Autres programmes de génomique
    On peut dire qu'en 1993-94, les responsables de la recherche publique n'ont pas saisi la perche qui leur été tendue. Bernard Barataud a décidé de passer la main, il considérait qu'avec les marqueurs, le premier Généthon avait rempli sa mission. L'intérêt de l'AFM était de donner la priorité, non pas à une génomique généralisée, le séquençage complet du génome humain, mais à une génomique spécifique, celle des maladies génétiques concernant directement les malades. Plutôt que de poursuivre sur la lancée du premier Généthon, bénéficiant de l'expérience acquise en matière dans le génome humain, le programme Génopole repris par l'Etat s'est quelque peu dispersé au grand dam de Bernard Barataud. C'est ainsi que la France, au lieu de participer activement au séquençage du génome humain à partir de toutes les bases dont on disposait à l'époque, n'a contribué qu'au séquençage du chromosome 14.

    La suite...
    A partir de 1998, une nouvelle orientation est donnée à Généthon et aux programmes de l'AFM. C'est la grande tentative de la thérapie génique, programme de cinq ans ayant pour but de démonter la faisabilité de ces nouvelles voies thérapeutiques. Le bilan est positif, puisque des enfants présentant une déficience majeure du système immunitaire (bébé-bulles), sont actuellement guéris, que les greffes de cellules nerveuses améliorent l'état de patients atteints par la maladie de Huntington, et la greffe de cellules musculaires striées dans le coeur est prometteuse pour soigner l'infarctus de myocarde et qu'une premier essai de faisabilité par transfert de la partie codante du gène de la dystrophine sera terminé fin 2002 chez des malades souffrant de la myopathie de Duchenne. Aujourd'hui, la généralisation des thérapie issues de la connaissance du génôme nécessite une fine compréhension du rôle et de l'interaction mutuelle entre tous les gènes et de leur régulation à l'intérieur des cellules. Pourquoi certains s'expriment-ils à certains moments et pas à d'autres? Pourquoi dans telle cellule et pas dans une voisine ? Il faut déterminer la fonction précise des protéines présentes. Il reste un très gros effort à faire sur la plan technique et financier pour développer le transcriptome et la protémique.. Ainsi peut-on espérer généraliser les succès obtenus en 2000.