Selon vous monsieur Goffeau, qu'est ce que la génomique ?
    J'apprécie la définition que Piotr Slonimski donne de la génomique, à savoir le séquençage complet d'un génome, c'est-à-dire une démarche par laquelle la description du vivant s'accroît d'un facteur gigantesque. Vous découvrez les dix milles gènes qui constituent l'ensemble d'un génome, c'est de la génomique. Ensuite, il y a l'exploitation de cette information avec le secours de l'informatique, c'est encore de la génomique, comme l'interprétation de la structure de l'ADN qui va, je pense, changer l'étude de l'Evolution. Ensuite, il y a ce que certains appellent la post génomique ou génomique fonctionnelle. Mais je dirais qu'il s'agit simplement de l'étude des gènes les uns après les autres, comme ce que l'on faisait avant le séquençage... Ce terme de post génomique n'est donc pas heureux, moi j'appelle ça de la 'patagénomique', tout ce qu'on est conduit à faire quand il n'y a plus suffisamment d'argent pour les programmes de séquençage.

    Piotr Slonimski rappelle que vous avez été l'artisan du séquençage de la levure
    Si j'ai été le premier à avoir eu l'idée du séquençage de la levure et si j'ai effectivement piloté le programme européen, indiscutablement Piotr Slonimski m'a profondément influencé et il m'a considérablement aidé à lancer une affaire dont il a vu, très tôt, tout l'intérêt. Son soutien a été d'autant plus précieux qu'il n'y avait pas beaucoup de monde à comprendre cet intérêt. Je connaissais Piotr Slonimski depuis les années 1970 alors qu'il m'avait demandé d'organiser à sa place le dixième congrès international des levuristes. C'est une manifestation qui revient régulièrement et dont il avait accepté de se charger, mais comme tous les problèmes d'organisation cela le barbait et il m'avait demandé de le remplacer. J'étais un jeune biochimiste et ce congrès m'a apporté une certaine reconnaissance internationale. En revanche, il a pratiquement arrêté mes activités scientifiques. Je veux dire qu'avant le congrès, je pipetais tous les jours, mais qu'une fois que vous organisez ce genre de grande réunion, vous vous arrêtez six mois et, après, c'est une autre carrière qui commence. Quoiqu'il en soit, Piotr est un grand chercheur, quelqu'un qui s'intéresse aux expériences et à leur interprétation - c'est même l'une de ses obsessions -, et qui mérite que l'on soit indulgent vis-à-vis de ses déficiences administratives...

    Vous-même, comment êtes-vous venu à la génétique ?
    À l'origine, j'étais biochimiste. Je me suis orienté vers la génétique à l'instigation du directeur de la biologie à l'EURATOM, un bon spécialiste de la génétique bactérienne et du bactériophage. Comme je m'intéressais aux mitochondries, j'ai choisi de travailler sur la levure. J'ai travaillé avec le 'découvreur' des mitochondries, mon compatriote Albert Claude, alors que j'étais à Johns Hopkins chez Albert Lehninger. Albert Claude était un homme assez âgé, il avait au moins près de 70 ans, mais il voulait continuer à faire de la paillasse. Je me suis occupé de lui, mais cela n'a pas toujours été facile. On sait qu'il a obtenu le prix Nobel avec C. De Duve pour la préparation des mitochondries, il était le premier à avoir fait de la centrifugation différentielle. C'était un cytologiste qui ne connaissait rien en génétique contrairement aux gens de l'école française, B. Ephrussi ou P. Slonimski qui s'intéressaient comme on sait à la génétique mitochondriale.

    D'où vient l'idée d'un programme européen pour séquencer la levure ?
    A la commission scientifique de la Communauté Européenne à Bruxelles, j'avais un patron, monsieur de Nettancourt, un homme modeste, mais qui a fait énormément pour la biotechnologie. C'est lui qui avait conçu le premier programme de biotechnologie lancé par la DG XII au milieu des années 1970.
    À Bruxelles, mon job consistait à trouver des idées nouvelles pour alimenter le programme biotech de la commission recherche... Un jour de 1986, je discutais avec de Nettancourt, je lui dis : "Écoutes, j'en ai assez de la commission, je voudrais retourner à Louvain.
    - Bon, d'accord, mais avant de partir, tu montes un dernier grand projet". Le matin même, je venais de lire un papier de Renato Dulbecco dans 'Science' (A Turning Point in Cancer Research. Sequencing the Human Genome) et un peu par provocation, je continue :
    "...D'accord, j'ai une idée, lançons un programme pour séquencer le génome de la levure. 
    - Cesse de plaisanter s'il te plait ! Je te parle sérieusement' et je crois me souvenir qu'il est sorti de mon bureau en claquant la porte.
    En fait, cette idée de séquençage me trottait dans la tête depuis quelque temps. Je pensais que ce serait quand même chouette de connaître le génome de la levure et puis cela apparaissait plus simple que le séquençage du génome humain. Bref, de Nettancourt s'est rapidement rallié à cette idée et dans les semaines qui ont suivi, on a discuté sur la meilleure manière de procéder. La première chose que j'ai faite a été de contacter la communauté 'levuristes' européens afin de réunir l'avis des collègues. J'ai eu très peu de réponses et en tout cas aucune de Piotr Slonimski, au moins dans l'immédiat. Mon idée était de faire travailler tous les laboratoires qui accepteraient de participer à ce programme de recherche, une sorte de fédérations de labos mobilisés sur un objectif commun : le séquençage du génome de la levure. Mais nos comités de gestion pas plus que notre comité industriel ne croyaient guère à la faisabilité de l'opération et, au début, on s'est vraiment fait renvoyer dans les cordes, comme des gamins. Mais grâce à de Nettancourt et à Van Hoeck, son patron, qui me faisaient confiance, j'ai pu lancer l'affaire.

    Le rôle de Piotr Slonimski
    Finalement, j'ai joint Piotr Slonimski au téléphone, je lui ai parlé du projet et je dois dire qu'il a démarré au quart de tour. Il lui plaisait, mais Piotr était pratiquement le seul scientifique à penser ainsi et, courant 1987, je suis allé le voir à Gif-sur-yvette. Dès lors, il m'a aidé grâce à sa notoriété dans la communauté scientifique, notamment lors de la fameuse réunion internationale des 'levuristes' à Helsinki. En fait, le lancement de ce programme de séquençage provoquait pas mal de scepticisme dans la communauté des levuristes, pour ne rien dire des autres. Moi-même, je ne voyais pas très bien comment je pourrais débloquer la situation et voilà que nous nous faisons critiquer lors de cette fameuse réunion de l'International Yeast comunity. Il m'a dit : "André, je vais dire quelque chose cet après-midi. Je sais que tu ne seras pas d'accord, mais laisses moi faire..." Et il a sorti son topo sur le séquençage de la levure, un projet inscrit dans la tradition des grands inventaires scientifiques de Kepler, de Linné ou de Mendeleiev. Piotr est proprement génial pour ce type d'intervention. Jamais je n'aurais osé faire un truc pareil. Lui, il avait la prestance et l'autorité qui permettent d'influencer un auditoire. Je dois dire que son intervention m'a requinqué à propos de l'intérêt du programme levure.
    Les Américains semblaient plutot branchés sur le génome humain...
    Avec le lancement du programme européen, ma vie a cessé d'être facile. Pendant cinq, six ans, et j'ai subi toute une série de dénigrements, surtout du côté américain. Jim Watson est venu visiter l'université de Louvain, mais c'était surtout pour exprimer sa condescendance pour les "petits Belges", selon son expression. Plus tard, lors d'un colloque à Paris, alors qu'on essayait de réunir nos petits groupes pour monter le programme, Jim Watson qui venait présenter le Human Genome project (HGP) a qualifié le programme levure européen devant des centaines d'auditeurs de "cottage industry". Cela se voulait de la dérision, mais en fait mon adjoint Fasella a trouvé l'expression très heureuse et on l'a adoptée. Reste que j'étais ulcéré par l'attitude de Watson, mais un jour Piotr m'a dit : « Ne t'en fais pas André. Je suis prêt à te parier qu'il ne fera rien avec son HGP». Effectivement, avec leur projet de génome humain, les Américains n'ont pas tardé à s'embourber dans des problèmes d'éthique. Il fallait convaincre le Congrès. Je me souviens d'une grande conférence aux Etats-Unis avec Watson devant cinq mille personnes. La communauté scientifique était plutôt opposée au séquençage du génome humain. Je me souviens d'un biologiste qui craignait que sa bourse ne lui soit confisquée, tandis qu'un autre intervenait pour demander qu'on maintienne les priorités sur les recherches Sida. De manière cynique, Watson leur a expliqué que pour convaincre le congrès des Etats-Unis, il fallait user d'arguments du genre : "Grâce au HGP, on va trouver le gène de l'alcoolisme, ce qui nous permettra de guérir les épouses de nos honorables Congressmen" ... Malgré cela, les Américains se sont embourbés pendant au moins deux ans dans des débats éthiques, mais, entre temps, nous avions démarré la levure.

    Le lancement du HGP ne risquait il pas de démobiliser les Européens ?
    Effectivement lorsque nous avons rencontré le patron de l'EMBO, le Suédois Lenart Philipson, qui nous a dit que, d'après ses informations, les Américains avaient déjà bien commencé leur programme de séquençage - ce qui était faux - et que le programme européen ne l'intéressait pas. Sydney Brenner, un autre personnage impressionnant, est venu nous voir à Bruxelles. Il était en contact avec un stratège professionnel, Marc Cantley, un mathématicien. Tous deux étaient convaincus de l'intérêt de séquencer le génome humain. Mais, à l'époque, il n'y avait aucune usine de séquençage, il fallait donc en bâtir une. En Europe, cela s'est fait grâce au Welcome Trust. Sans lui, je pense que l'on aurait fait en Europe 5 à 10 % du génome humain au lieu d'en avoir fait presque 40 %. L'intérêt du programme levure, c'est précisément qu'on n'avait pas besoin d'usine à séquencer pour démarrer puisque j'avais eu l'idée de faire fonctionner tous ces petits laboratoires qui accepteraient de travailler sur notre programme.
     
    On a dit que le programme européen avait couté cher...
    En fait, j'avais même prévu que notre programme coûterait deux fois plus cher que ce qu'il n'a effectivement coûté. Je supputais que l'Europe ferait 50 % de la séquence, en fait, elle en a réalisé 70 %. La DG XII a affecté deux millions d'Ecus pour le premier chromosome, puis six millions pour deux chromosomes supplémentaires ainsi que pour un troisième programme. Le séquençage de la levure s'est donc étalé sur trois programmes. Chaque fois, il fallait disposer des fonds de façon à pouvoir lancer le projet avant que le précédent ne soit terminé de façon à ce qu'il n'y ait pas de hiatus. Pour cela, de Nettancourt a utilisé toutes les astuces possibles et imaginables. De même l'Université de Louvain a été très coopérative. Comme ils me faisaient confiance, je pouvais donner les ordres de paiement par téléphone ! Cela serait inimaginable aujourd'hui. Le coordinateur du premier programme, celui du chromorome3,$était Steve Oliver (U. Manchester).
     
    Comment payiez vous vos participants ?
    Les premiers labos qui ont participé au séquençage de la levure étaient très contents, on leur donnait deux Ecus (Euros) par paire de base, ce qui était très bien payé. Cela donnait à un certain nombre de petits labos les moyens de bien vivre. Par exemple, cela a permis à toute une série de labos allemands de s'installer comme des entreprises. Petit à petit, on a vu apparaître ce que j'appelle les mercenaires de la recherche. Certains demandaient qu'on leur confie de gros morceaux de génome, mais ils avaient les yeux plus gros que le ventre et ils n'arrivaient pas au bout de leurs séquences. En fait, on a récupéré toute une série de gens pas très fiables. Mais, nous avions suffisamment d'argent pour qu'on puisse donner le même morceau aux séquenceurs académiques et aux mercenaires. Donc les uns contrôlaient les autres. Bien sûr, on a eu des pertes de séquences. Des gens qui tout à coup ont eu un crash dans leur computer, mais qui voulaient être payés quand même... C'était à chaque fois des petits conflits à régler, mais j'avais suffisamment d'argent pour fermer les yeux sur ce genre de choses. Il y avait aussi des gens qui voulaient tricher, rentrer des séquences qui n'étaient pas sur les deux brins d'ADN par exemple.

    Il fallait aussi vérifier les résultats...
    On avait un système de contrôle, pas sur l'ensemble de la séquence, mais sur ses extrémités. De plus, il y avait une déclaration sur l'honneur que tout avait été fait sur les deux brins de l'ADN. Mais au début on ne pouvait pas vérifier sur les traces, l'informatique ne permettant pas de le faire. Un laboratoire qui avait participé au premier programme n'a pas été repris dans le second, c'était une erreur. En fait, la personne concernée était un bon chercheur, mais lent : "Tu ne nous as jamais dits qu'il y avait un problème de flux" m'a t il dit un jour et j'ai réintégré son équipe. Heureuse décision, parce qu'il a sauvé ensuite des tas de situations. Nous avions quelques experts séquenceurs qui pouvaient résoudre les situations difficiles. Finalement, je crois que 70 % de la séquence a été faite par vingt groupes, alors que nous en avons fait travailler plus de quatre-vingt dix. On ne l'a jamais dit officiellement, mais on aurait pu séquencer la levure avec ces vingt groupes. Mais au départ on ignorait lesquels étaient les bons séquenceurs. À Louvain, j'avais lancé un groupe de séquençage assez artisanal parce que je pensais qu'il n'y aurait pas assez d'argent pour investir en robotique. Mais on a quand même finalement été le troisième groupe le plus productif en termes de paires de bases et cela avec des moyens artisanaux, des plaques de verre...

    Des Américains ont aussi participé au programme levure
    Les NIH avaient lancé un appel d'offre pour le séquençage de la levure. Ils ont eu trois proposition, l'une de Stanford, une autre à San Antonio, et une troisième ailleurs. Finalement, c'est celle de Stanford qui a été choisie. Nous, nous venions d'achever celle du chromosome 3 que je suis allé présenter aux Etats-Unis. David Botstein assistait à la conférence, il persistait à dire que les Européens n'arriveraient jamais à terminer le séquençage de la levure. Finalement, un jeune type est entré dans le jeu, Mark Johnston de Saint Louis où il y avait une usine qui a séquencé C. Elegans, et je l'ai recommandé aux NIH. C'est lui qui a sauvé l'honneur américain.
     
    Des problèmes de gestion humaine
    Le programme levure a aussi posé pas mal de problèmes de relations avec les chercheurs, mais que j'ai toujours essayé de résoudre avec le maximum de compréhension. Il y a eu les chercheurs qui faisaient des dépressions nerveuses. Un jour, un participant danois m'appelle au téléphone pour me dire qu'il ne peut plus séquencer dans son laboratoire parce que des ondes perturbaient son ADN. "Bon, tant pis, renvoie-moi l'argent", ce qu'il a fait à ma grande stupéfaction. Un autre jour, quelqu'un d'autre me téléphone : "il faut que je parle à quelqu'un. Je viens de tuer mon enfant". C'était un chercheur qui avait eu un enfant anormal et qui avait dû déconnecter la machine. C'était émouvant qu'il s'adresse à moi, c'est un des souvenirs forts qui me reste. Bref, ce programme levure a contribué à tisser des liens humains dans cette communauté scientifique. On a eu un participant qui s'est tué dans un accident de ski, un autre Fritz Pohl d'un accident cardiaque que son fils m'a annoncé en pleurant... Un troisième un accident de voiture, un quatrième à Gif victime d'une espèce de leucémie foudroyante... On faisait ainsi partie d'une sorte de communauté dont on partageait les souffrances.
     
    La course à la publication
    L'un de nos grands problèmes a concerné la publication de nos résultats. Si on avait fait comme Graig Venter, ou comme d'autres génomiciens, on aurait publié nos séquences dès que le boulot aurait été terminé à 95 % et on aurait pu revendiquer le premier séquençage intégral d'un génome toutes catégories confondues. Mais je tenais à ce que tout soit parfait jusqu'à la dernière paire de base du télomère et l'on a perdu six mois à pinailler sur des choses que plus personne ne prend en compte aujourd'hui. De plus, on a eu des problèmes avec 'Nature', notamment pour la publication de la séquence du chromosome '11' dont s'était occupé B. Dujon (le deuxième à avoir été séquencé après le '3'). En fait, le comportement des gens de 'Nature' étaient celui de commerçants, celui de l'éditeur Mac Millan était parfaitement détestable. Heureusement, nous avions Steve Oliver avec nous qui les connaissait bien et qui se débrouille évidemment mieux en anglais que moi. Bref, peut-être avais-je eu tort de vouloir privilégier une publication dans 'Nature' plutot que dans la revue américaine 'Science' dont l'éditeur est une association scientifique. Finalement les 6 ou 8 premiers chromosomes ont été publiés dans 'Science', les 7 derniers ayant aussi été faits mais pas publiés. Puis nous sommes passés dans 'Nature', ce qui nous a coûté la modique somme de 250 000 dollars ! Mais j'avais mis mon point d'honneur à ce que chacun des 641 participants ait son nom. J'avais aussi demandé à Slonimski de faire une introduction, mais bien qu'il est prévu un titre Of Yeast and Men (inspiré du roman de Faulkner), il ne l'a jamais écrite.
     
    Les suites ?
    Dès l'une des premières réunions, on a voulu confier l'analyse fonctionnelle à Piotr Slonimski. Quand la séquence a été terminée, il y a eu un vrai projet pour l'étude de la fonction des gènes de la levure avec beaucoup de moyens (Eurofan), mais, à ma grande surprise Piotr ne s'en est pas mêlé et c'est Steve Oliver qui a repris l'affaire. Le programme européen aurait-il pu continuer ? Si j'avais été plus jeune et en bonne santé, peut-être que l'on aurait pu monter de nouveaux programmes. Mais d'une part de Nettancourt et Van Hoeck ayant pris leur retraite, la personne qui aurait pu s'en s'occuper à la commission, mon adjoint Alessio Vasarotti, a décidé de laisser tomber. D'autre part, au début des années 1990, quelqu'un m'a informé que les Français voulaient sortir du programme européen pour faire un chromosome bien français. Je n'ai pas réagi, j'ai pensé : s'ils veulent le faire, cela en fera un de plus. En réalité, avec l'argent européen, ils ont fait plusieurs chromosomes de la levure. Dujon en a fait deux, Galibert en a fait un et demi, Claude Jacq en a fait aussi. Puis, ça a été le GREG qui a distribué beaucoup d'argent pour faire de l'analyse fonctionnelle, mais qui n'a pas poussé ce qui aurait pu donner une avance décisive à la France en matière de `Genoscope'. Certes, cela a permis à la France d'apporter sa contribution au séquençage du génome humain, mais il aurait fallu le faire deux ans plus tôt. Il est vrai qu'il aurait aussi fallu dans le budget du GREG, c'est-à-dire dans celui de Piotr Slonimski qui voulait donner la priorité aux fonctionnalistes. Quoi qu'il en soit, ces réalisations ont permis à la France de faire toute une série de petits génomes tout en restant présente sur le génome humain. Moi, j'aimerais qu'on ait l'équivalent en Belgique, mais c'est un genre de chose inconcevable ici.