Entretien avec Frédéric Révah

    31 mars 2011, L. Esterle, J.-F. Picard, script A. Lévy-Viet


    DR AFM

    J'ai obtenu mon diplôme de l'Ecole polytechnique en 1985, à une époque où on ne connaissait pas le génome humain. A l'X, à l’époque la biologie faisait partie des matières enseignées au titre de la culture générale (comme pouvait l’être par exemple que l’histoire du cinéma…). J'ai ainsi suivi les enseignements optionnels de biologie. A la sortie de l’Ecole après avoir hésité avec un métier d’ingénieur classique orienté autour de projets technologiques dans le domaine de l’aérospatiale ou des télécommunications, j’ai finalement opté pour une carrière dans les sciences de la vie en m’engageant dans une thèse dans le domaine de la neurobiologie moléculaire à l’Institut Pasteur sous la direction de Jean Pierre Changeux.

    Des débuts à Pasteur

    Ma rencontre avec Jean-Pierre Changeux a été déterminante. J’avais lu son livre "L’homme neuronal" et j’avais été passionné par les tentatives des neurobiologistes pour faire le lien entre les comportements complexes et des évènements moléculaires et chimiques élémentaires. Avec ma formation mathématique, cette tentative de mettre les comportements en "équation" d’une certaine manière me semblait un défi extraordinaire. J’ai donc rejoint l’équipe de Jean-Pierre Changeux pour contribuer aux travaux sur la compréhension de la structure et de la fonction du premier récepteur de neurotransmetteur à avoir été isolé, le récepteur nicotinique de l’acétylcholine. Le laboratoire de J.-P. Changeux était un laboratoire petit par la taille, d'une quinzaine de personnes, mais ou l’émulation intellectuelle était permanente, et la qualité des travaux qui y étaient menés en faisaient un des pionniers dans la compréhension des bases moléculaires du fonctionnement du système nerveux.
    Si on évoque notre intérêt pour la génétique moléculaire à l’époque il faut en réalité le rapporter à notre vision du rôle de la technologie dans l’avancée des découvertes en biologie ; je dirais que nous disposions des meilleures technologies disponibles, mais les technologies en tant que telles ne constituaient pas le centre de nos préoccupations. C’est bien plus la réalité biologique qu’elle nous dévoilait qui nous intéressait. Il en était ainsi pour la génétique moléculaire : le clonage et le séquençage de nouveaux gènes étaient des opérations longues, fastidieuses et l'on ne s’y livrait que parce que nous étions bien conscients de l’importance de la connaissance de la séquence nucléotidique pour mieux comprendre le fonctionnement du récepteur de l’acetylcholine, et du fonctionnement de la synapse dans lequel il était impliqué.
    J’ai soutenu ma thèse en 1991, et pour mettre cette période de ma carrière en perspective de mes fonctions actuelles à Généthon, je dirais qu’à l’époque la génétique vue sous l’angle du déchiffrage du génome humain n'avait pas d’intérêt direct pour mes travaux. Je n’étais pas généticien, et au laboratoire de Jean-Pierre Changeux nous ne nous intéressions pas aux maladies génétiques ; de manière générale nous ne travaillions pas sur les pathologies, nous considérions que la compréhension détaillée du fonctionnement des neurorécepteurs permettrait à d’autre d’en étudier les dysfonctionnements.. Lorsqu'a débuté le séquençage à grande échelle du génome humain et le clonage à grande échelle, nous ne considérions pas comme directement concernés. Nous considérions ce projet comme essentiellement technologique et, loin de nos préoccupations de physiologistes moléculaires. Je suis resté à Pasteur chez J.-P. Changeux pendant sept ans, jusqu'en 1991. C’est après avoir connu d'autres labos, que j’ai pleinement réalisé à quel point celui-ci était unique en termes de qualité de la recherche qui s’y déroulait et d’environnement humain.

    Les années 1990 : les espoirs déçus des premières thérapies géniques

    Fin 1991, j’ai démissionné de mon poste de chercheur statutaire à l’Institut Pasteur, et je suis entré dans l'industrie pharmaceutique chez Rhône-Poulenc, pour y poursuivre mon activité de recherche, mais sous une autre forme. C'est à cette occasion que j'ai eu mon premier contact avec la thérapie génique. Rhône-Poulenc a probablement été le premier industriel pharmaceutique à se lancer sur cette voie. En 1992-93, la division de thérapie génique, 'Gencell', y avait été créée et on m'a demandé de prendre en charge le département chargé du système nerveux. J'étais entouré de jeunes gens très enthousiastes, mais si nous comprenions bien la nature moléculaire des produits sur lesquels nous travaillions, nous sous estimions largement les difficultés liées au développement de médicaments. Notre conviction était que nous contribuions à faire évoluer la médecine en apportant, pour la première fois, une approche rationnelle de la thérapeutique basée sur une analyse moléculaire des mécanismes. Vision rationnelle, approche « mécanistique », mais à l’époque nous n’avons pas réussi, et cela pour plusieurs raisons. D’abord, nous comprenions en réalité mal les mécanismes des pathologies sur lesquelles nous travaillions parce que, j’insiste sur ce point, ce n’étaient pas des maladies génétiques ; de plus nous avons négligé la complexité de l'influence d'un gène introduit dans une cellule malade, et enfin nous comprenions mal le vecteur viral que nous utilisions.

    Les choses auraient été bien différentes si nous avions travaillé sur des maladies monogéniques, j’en parlerai plus tard, mais ces maladies trop peu fréquentes ne nous intéressaient pas

    Nous voulions appliquer au médicament les connaissances acquises en recherche fondamentale, mais nous n'avions pas forcément intégré à leur juste place les exigences en matière réglementaire. Nous faisions aussi face à des obstacles méthodologiques en matière de production à grande échelle ou de contrôle de qualité. Notre vision du vecteur viral était relativement simplificatrice, et nous avons réalisé qu'un virus n'était pas seulement une enveloppe dans laquelle on glisse un gène, mais que son interaction avec l’organisme hote était complexe, même si il avait été débarrassé de la plupart de son génome. Nous utilisions un adénovirus dont la production était assez facile à réaliser à la paillasse, mais qui posait un certain nombre de problèmes de fabrication à grande échelle ; il provoquait également une série de réactions inflammatoires qui pouvaient brouiller la compréhension des résultats que nous obtenions chez les animaux traités et constituaient évidemment une limite à leur utilisation chez l’homme.
    Je suis resté huit ans à Gencell, une période pendant laquelle nous avons en réalité confronté la théorie attractive de la thérapie génique aux limites technologiques et scientifiques du moment. Nous avons pu avancer sur un produit pour le traitement du cancer en collaboration avec une entreprise américaine, pour un produit qui in fine est aujourd’hui enregistré en Chine, ('Gendicine'), mais pas dans les pays occidentaux. Un autre produit, non viral, développé par Gencell a été mené jusqu’en phase 3 chez Sanofi, mais est aujourd’hui arrêté. 
    Certes, l’ambiance "biotech" qui régnait à Gencell m'a au fond bien plu, mais j'ai décidé de partir et j'ai quitté Gencell début 1999. En fait, ce qui a mis un terme à l’enthousiasme des industriels pour la thérapie génique, c'est le décès d'un jeune homme aux Etats-Unis, dans un essai clinique essentiellement "académique". Les promoteurs de cet essai ont fait preuve de légèreté dans la conception, la préparation et la mise en œuvre de cette étude. Et c’est l’ensemble du domaine qui a marqué un coup d’arrêt et a accusé un retard préjudiciable.
    Les années 90 nous ont appris qu’il était indispensable de mieux choisir nos vecteurs, mieux caractériser l'interaction virus hôte, qu’il fallait développer les technologies pour produire les vecteurs à l'échelle adéquate et dans les bonnes conditions de robustesse et de traçabilité « pharmaceutique ».Elles nous ont également appris qu’il fallait bien choisir les pathologies auxquelles la thérapie génique pouvait s’appliquer.

    De l’importance de comprendre les mécanismes physiopathologiques: le cas des maladies monogéniques

    Dès l’identification de l’ADN comme support de l’hérédité l’idée d’utiliser des fragments d’ADN de manière thérapeutique a rapidement progressé et les exemples de tentative d’application en sont nombreux.Dans les années 1950, Jacques Benoit, un jésuite chercheur au Collège de France, faisait des expériences en transférant l'ADN d'une souche de canard à une autre. Dans les années 70 une équipe américaine tentait de corriger un défaut du cycle de l’urée chez un patient. Axel Kahn utilisera plus tard le terme de "gène médicament".
    Les progrès de la biologie moléculaire ont permis de mettre à la disposition des chercheurs les outils indispensables au développement de la thérapie génique : enzymes de restrictions, PCR, clonage, virus recombinants. Mais la biologie moléculaire fournit les outils rien de plus. Elle permet certes de construire de nouveaux outils thérapeutiques ; mais pour les utiliser à bon escient il est indispensable de bien comprendre la pathologie ciblée, et sa complexité.
    Le cas des maladies monogéniques est à part, il est très particulier et presque « privilégié », Dans ce cas la pathologie prend sa source dans une mutation génétique bien identifiable. Agir directement sur la mutation permet d’espérer guérir. Si à l’époque chez Gencell nous nous étions intéressés à ces maladies je pense que nous aurions eu plus de succès. Mais à nouveau il s’agissait de maladies rares, peu intéressantes pour les industriels pharmaceutiques.
    La position défendue dès cette époque par Bernard Barataud et l’AFM était donc visionnaire, puisque l’AFM s’interessait aux maladies rares donc essentiellement d’origine génétiques: pour les maladies rares, le décryptage du génome fournissait tout à la fois la compréhension du mécanisme de la maladie et en même temps la solution thérapeutique.


    Le génome humain n’est pas un produit financier

    Dans les années 90, certains, en France et à l’étranger, ont cru que le décryptage du génome allait devenir un enjeu commercial. A l’époque le brevet protégeant le gène de la leptine avait été vendu par l’Université où il avait été découvert pour plusieurs dizaines de millions de dollars à la société Amgen, dans l’espoir d’en faire un médicament anti-obésité, espoir qui ne s’est jamais concrétisé.
    C'était l'époque où en France la société Genset flambait en bourse. Genset était dirigée par Pascal Brandys, Marc Vasseur et Daniel Cohen, sa stratégie était de découvrir, d’identifier des gènes « impliqués » dans des pathologies diverses. Les pathologies auxquelles Genset s’intéressait n’étaient pas "génétiques", mais selon ses dirigeants l’étude de la génétique devait permettre de déchiffrer les mécanismes responsables de toute pathologie et fournir clé en main les solutions thérapeutiques. Pour les analystes financiers il s’agissait de la médecine du XXIème siècle, et la société était devenue une de leurs coqueluches.
    Pour ma part j’étais persuadé de l’intérêt fondamental des travaux sur le génome et que ceux-ci auraient un impact rapide pour une application thérapeutique pour les maladies génétiques. Mais j’étais également convaincu que pour les maladies non génétiques (et c’est le cas de la plupart d’entre elles), la connaissance du génome si importante fut elle, ne pouvait pas conduire à la découverte "instantanée" d’une thérapie. Il fallait y ajouter une compréhension de la physiopathologie et des systèmes, que la génétique seule ne fournissait pas d’emblée.
    Ceux, dont j’étais, qui tenaient ces discours étaient tenus pour des "ringards". Genset a fait rêver beaucoup de monde et a permis à un certain nombre d’investisseurs de s’enrichir substantiellement. La valeur boursière de Genset a atteint des sommets que la réalité de ses travaux ne justifiait pas puis a plongé de manière vertigineuse. D’autres investisseurs ont ainsi beaucoup perdu. Aucun médicament n’est en réalité sorti du pipeline de Genset qui a été racheté pour une bouchée de pain par une société suisse avant de fermer définitivement. Cela a été un contre-exemple assez fâcheux pour les entreprises françaises de biotech et pour leur réputation, contre-exemple qui a rendu les investisseurs bien frileux pour d’autres projets qui eux étaient pourtant solides et attractifs.

    Cerep

    En 1999, lorsque j'ai quitté Gencell, j'ai pris le poste de directeur scientifique chez Cerep une société, fondée et dirigée par Thierry Jean, centrée sur le développement de molécules classiques issues de la chimie, que l’on appelle aussi les "petites molécules", loin de la thérapie génique. Une société qui combine une activité d’innovation technologique et méthodologique avec une activité de service assurant son financement; une société en développement rapide, puisque créée en 1989, elle comptait environ 80 salariés en 1998, et en compterait jusqu’à près de 500 quelques années plus tard. J’ai pu participer à une aventure passionnante de développement, ancrée dans la réalité économique, et non pas dans le mirage des bulles financières. J’ai quitté la société après y avoir passé huit ans. J’y suis toujours actif, mais sous une autre forme, puisque j’en suis aujourd’hui membre du conseil d’administration.
    En 2008, j’ai rejoint une start-up, Sepal-Pharma,comme directeur général. La société développait une classe d’anticancéreux tout à fait innovants et originaux, basés sur l’observation que les cellules cancéreuses font une consommation anormale d’énérgie; l’équipe et le projet étaient enthousiasmants. Le concept était tout à fait séduisant, mais le moment n'était pas le meilleur puisque le plan d’affaire de la société me contraignait à tenter de lever des fonds en septembre 2008, soit juste après la chute de Lehmann Brothers ! Je n’ai pas pu lever les fonds nécessaires à la poursuite de l’activité de la société, mais une partie des travaux a pu être reprise et poursuivie par d’autres.

    Généthon

    Je connaissais Généthon de réputation, laboratoire crée en 1990 par l’AFM et son président de l’époque Bernard Barataud. En 2009 c’est ma rencontre avec la présidente en exercice de l’AFM et de Généthon, Laurence Tiennot Herment, qui m’a donné envie de le rejoindre. J’ai été convaincu par la vision qu’elle décrivait, celle de Généthon, laboratoire associatif, pionnier du décryptage du génome humain évoluant de la recherche vers le développement de produits de thérapie génique, et par la stratégie clairement déclinée de poursuivre sur le chemin du médicament. La volonté et la détermination de l’AFM ne peut se comprendre pleinement que si l’on garde à l’esprit qu’il s’agit d’une association de malades et de familles de malades, avec ce sentiment d’urgence permanent et cette exigence de résultats plus que de moyens. Grâce au Téléthon la structure disposait des moyens de son ambition. J’étais également convaincu que le domaine de la thérapie génique avait fait son aggiornamento depuis mon passage chez Gencell, et que pour les maladies génétiques la thérapie génique était aujourd’hui une approche de choix.

    Faire de Généthon un acteur du médicament, à but non lucratif

    On connait tous au moins une partie de l’histoire de Généthon, c’est celle de son engagement pionnier dans le déchiffrage du génome humain, de ses résultats spectaculaires par l’établissement des cartes du génome humain qui en ont fait un acteur clé de cette période charnière de l’histoire de la biologie.
    Pour faire Généthon un acteur non plus de la génétique, mais du médicament (dans ce domaine particulièrement ardu de la thérapie génique) il fallait faire évoluer la culture de l’organisation. Clairement, ce tournant avait été engagé par l’association avant mon arrivée ; mais il était fondamental de changer de braquet et pour cela d’enrichir la culture de Généthon d’une composante de développement, tout en préservant la culture associative, pour créer un véritable acteur du monde pharmaceutique, à but non lucratif. Des professionnels du monde pharmaceutique ont rejoint Généthon, créant à mon sens un cocktail unique de compétences au contact des expertises déjà présentes. Il y a en effet ici des scientifiques qui étaient déjà là à lors de la création en 1990 et il est important fédérer l’ensemble de ces talents autour d’une vision commune.
    Ce qui nous intéresse aujourd'hui, ce n'est pas de guérir des souris par thérapie génique – cela, on sait le faire – mais de guérir des êtres humains et de faire en sorte que les produits de thérapie génique soient mis à la disposition des malades. Or, le passage de la souris à l'homme est une opération extrêmement compliquée, surtout si l’on se fixe comme objectif d’amener les produits jusqu’à l’AMM. Aujourd'hui, on compte déjà quelques belles réussites chez l'homme. Une cinquantaine d’enfants atteints d’immunodéficiences ont été traités à travers le monde, grâce au protocole initialement mis en place par l’équipe de l’Hopital Necker, Alain Fischer et Marina Cavazzana pour les bébés bulles; il y a deux cas d'adrenoleucodystrophie traités par Patrick Aubourg et Nathalie Cartier, et un cas de β thalassémie, à chaque fois l’AFM a été impliquée dans ces projets. Ces études thérapeutiques ont été menées par des cliniciens pionniers. Ce qui les intéresse, ce n’est pas d’obtenir une AMM, qui pourtant est la seule manière de mettre le produit à la disposition du plus grand nombre, mais plutôt de montrer les potentialités de l’approche. En réalité pour amener un traitement jusqu’au stade de l’AMM il faut intégrer d’emblée les contraintes réglementaires, dès les stades les plus précoces de la recherche. Il faut également disposer dès le départ d’un processus de production robuste, industrialisable qui permettra une production à grande échelle. Faute de cela les travaux menés avec un processus de production imparfait devront toutes être reproduites avec un produit manufacturé avec le processus de production finale, entrainant des retours en arrière et des retards de plusieurs années. Ainsi le développement de thérapies géniques passe par une forte compétence dans le domaine des bioprocédés, de la bioproduction, ainsi qu’une véritable expertise dans le domaine réglementaire. Le tout s’adossant à une compréhension intime des pathologies ciblées.


    GénéthonBioprod

    Nous avons chez Généthon la volonté de manier l'ensemble de ces outils de façon cohérente. Aujourd'hui, nous construisons ce qui devrait être le plus grand centre de production de vecteurs de thérapie génique, Généthon Bioprod. Sa construction est rendue possible grâce à l’aide des collectivités locales, le Département de l’Essonne, la Région Ile de France, et la Génopole. Nous démarrons en ce moment un essai clinique de phase 1-2 sur le syndrome de Wiskott-Aldrich, une maladie rare du système immunitaire. Il s'agit d'un essai que nous coordonnons sur plusieurs centres cliniques internationaux sur plusieurs centres, une première dans le domaine. La mise en place est compliquée, puisqu’il nous faut dialoguer avec plusieurs agences réglementaires, ainsi qu’avec les principaux investigateurs qui ont toutes des compétences reconnues, mais des points de vue parfois différents. Mais, comme c'est nous qui sommes à l’origine du produit, que nous produisons les lots, et que nous sommes promoteurs de l’essai en Europe nous avons notre mot à dire. L'essai consiste à mettre en œuvre notre protocole dans trois centres: sur 15 patients, 5 sont en France, 5 en Grande-Bretagne et 5 aux Etats-Unis. Notre objectif est bien de d’amener ce produit jusqu’au marché, l’AMM, si les résultats cliniques le permettent et de le mettre à la disposition des patients. A terme l’augmentation du nombre de nos essais clinique nous amènera à poursuivre notre évolution culturelle, et à imaginer également des partenariats créatifs avec à la fois les acteurs publics et les privés à but lucratif. Je suis convaincu que nous allons réussir.

     

    Notes post interview

    En 2012 Généthon a été lauréat du Prix Galien France, prix de référence de l’industrie pharmaceutique. Généthon est le premier laboratoire associatif à recevoir ce prix prestigieux, attribué jusqu’alors exclusivement à des équipes venant de l’industrie pharmaceutique.

    En 2013 Généthon ouvre Généthon BioProd. Ce reçoit de l’Agence du Médicament (ANSM) le statut d’Etablissement Pharmaceutique. Généthon est le premier laboratoire associatif à recevoir ce statut.

    En 2014 Généthon sera associé à cinq essais cliniques comme promoteur ou partenaire.