Entretien avec Josué Feingold (1933-2015)

    (Suzy Mouchet, Jean-François Picard, 20 octobre 2010 au Kremlin-Bicêtre. Script K. Gay)

    Josué Feingold
    DR

    Dans quelles circonstances vous êtes vous intéressé à la génétique, monsieur Feingold ?
    Quand j’ai commencé mon internat en pédiatrie, on savait que la génétique allait jouer un rôle important dans cette spécialité. De plus, du fait de mon intérêt intellectuel pour les mathématiques, je me sentais très à l’aise avec la génétique formelle. J’ai donc décidé de faire un certificat de génétique à la faculté des sciences. Il en existait un à l’époque, même si la génétique n’était pas officiellement enseignée. J’ai reçu un enseignement remarquable dans les caves de la rue de l’Abbé de l’Epée, il n’y avait pas de place à la Sorbonne, et c’est comme cela que j’ai eu la chance de fréquenter la crème des généticiens. Puis, j’ai passé le DEA de génétique quantitative. En fait, bien que médecin, j’ai une formation très axée ‘fac de sciences’.

    Comment qualifiriez- vous le rapport de la génétique et de la biologie ?
    La génétique offrait un modèle mathématique propice à l’avancée des connaissances. Elle m’apparaissait comme une science exacte par rapport à une autre science, la biologie, qui n’est pour sa part pas très exacte.

    A l’époque, ce rapprochement entre la génétique et l’épidémiologie était inédit…
    C’était une idée intéressante, mais dont je ne suis pas l’auteur. J’ai passé un peu de temps aux Etats-Unis avec un généticien remarquable du nom de James Neal. C’est lui qui a marié l’épidémiologie et la génétique. Quand je suis passé chez Daniel Schwartz, j’ai proposé à ce dernier de rapprocher les deux disciplines. Il m’a répondu non, "…la génétique c’est chez Jean Frézal" ! Travailler avec Schwartz m’a intéressé intellectuellement, mais il n’a pas vu la composante génétique des maladies, au contraire de Frézal qui avait d’ailleurs reçu une très bonne formation à Londres chez Lionel Penrose

    Comment tout cela s’est il développé ?
    Je vais vous raconter une anecdote. Quand François Kourilsky a dit qu’il allait s’installer à Marseille, il a voulu emmener Nicole (mme Feingold) qui travaillait chez Jean Dausset avec lui. Nous étions donc partants pour Marseille, nous sommes même allés visiter les lieux. Mais un matin, Pierre Royer m’appelle pour me dire : "Il n’est pas question que vous alliez là bas. Vous allez avoir une unité à Paris" et il en a parlé au directeur de l'Inserm, Constant Burg, qui lui a donné son accord. Burg lui-même a rencontré Robert Debré, le président du Centre international de l’enfance (CIE), pour lui dire qu’il me fallait des locaux. J’ai été reçu par Robert Debré : "vous faites de la génétique ? C’est merveilleux…" et c’est ainsi que notre unité (U155 : recherches de génétique épidémiologique) a finalement été créée en 1976. Nous étions quatre au début, installés au CIE à côté du laboratoire d’André Boué (unité Inserm 78 "Biologie prénatale"), l’homme qui a introduit la pratique du diagnostic prénatal en France au tout début des années 1970. L’objectif était d’analyser la composante génétique des maladies en suivant deux voies d’approche, les familles et des groupes de population. La première approche fait appel aux concepts de la génétique formelle (mendélisme), la seconde à ceux de la génétique des populations. Dans le premier cas, il s’agit de l’analyse de ségrégation à partir des répartitions familiales de la maladie, qui permet d’en préciser la composante génétique (notamment les malformations congénitales d’origines mono-génétiques), mais aussi d’obtenir des informations sur la transmission de certains cancers. Cependant, l’étude de la ségrégation ne permet pas de caractériser les gènes responsables d’une pathologie, alors que la recherche d’une association avec un marqueur génétique, avec le système HLA par exemple, est l’un des moyens possibles d’y parvenir. Ainsi, cela a été le cas avec l’association entre certains antigènes HLA et les gènes susceptibles du diabète insulinodépendant. 

    Quelles furent les réactions du corps médical face à ces nouvelles perspectives ?
    Nous étions en retard par rapport à l’Angleterre. Moi même, j’ai surtout rencontré des généticiens au DEA de génétique quantitative et je suis allé plusieurs fois en Angleterre avec Etienne Bois voir un généticien, le dr. Ralph E. Tarter, qui étudiait les malformations du point de vue génétique. Il avait mis au point une méthodologie que nous avons introduite en France. Certes, on ne peut pas parler de réticences médicales, mais il faut tout de même reconnaître que la faculté n’avait pas créé un seul poste dans ce domaine. Tout a reposé sur l’Inserm et un peu sur le CNRS, ce dont on paye aujourd’hui les conséquences. Notre unité a vu sa succession assurée avec Françoise Clerget, mais aujourd’hui elle ferme ses portes. Il n’en reste plus qu’une seule dans notre pays, celle du Centre d’étude du polymorphisme humain (CEPH), dirigée par Florence Demenais (U Inserm 946), alors qu’il y a vingt cinq ans on en comptait deux ou trois.

    A propos du CEPH, vous avez travaillé avec Jean-Marc Lalouel qui avait participé à sa création 
    Avec Jean-Marc Lalouel, nous avons eu une carrière parallèle. C’est quelqu’un de très intelligent, mais de très marginal du fait même de son originalité. Il a fait le même DEA que ma femme et moi (thèse sur les maladies héréditaires à l’Ined avec Albert Jacquard - NDLR). Puis il est parti quelques années à Hawaï chez Newton Morton, un grand généticien américain. Il est revenu en France sur un poste de professeur à Paris VII, à la faculté des sciences. Il a mis en route un enseignement avec Mark Lathrop. La création du DEA de génétique humaine a été faite avec peu de moyens, peu d’argent et l’impossibilité de recruter… Puis Jean-Marc Lalouel et Mark Lathrop sont partis chacun de leur côté et se sont retrouvés à Salt-Lake-City. Jean-Marc Lalouel y est resté et Mark Lathrop a eu des propositions en Angleterre au laboratoire de génétique moléculaire des marqueurs, mais comme il adore la France, il est revenu (pour diriger le Centre national de génotypage - NDLR). Quand Jean-Marc Lalouel est parti, on nous a demandé à ma femme et à moi de reprendre le DEA de génétique humaine avec Marc Fellous *Jean Frézal et Jean Rosa. C’était le début des années 1980. Jean-Marc Lalouel nous a aidés, c’est même lui qui a fait les programmes et c’est vraiment à partir de cette date que la génétique a redémarré. Philippe Lazar a joué un rôle important quand il a été nommé directeur général de l’Inserm (1982) en lançant avec Marc Fellous et Michel Cohen-Solal une série de colloques d’animation de la recherche sur la génétique moléculaire. 

    A propos du CEPH, Daniel Cohen dit que c’est lui qui a amené Jean Dausset à passer de l’hématologie à la génétique…
    En réalité, ce lien est bien plus ancien. Dans les années 1950, on avait déjà trouvé une association entre le groupe sanguin A et le cancer de l’estomac. En ce qui concerne les choix opérés au CEPH, que dire sinon que je ne suis pas dans le secret…

    Vous même, quels ont été vos contacts avec le CEPH ? 
    Ils remontent au deuxième Téléthon. La somme récoltée avait été colossale et Bernard Barataud était affolé. Un jour, Daniel Cohen m’a appelé pour me demander de venir expliquer à Barataud tout ce que l’on pouvait envisager de faire en matière de génétique médicale. Cohen lui expliquait que toutes les sommes récoltées par l’AFM n’y suffiraient pas. C’est ce qui lui avait permis, avec Jean Weissenbach, de mettre en route toute la machinerie des marqueurs génétiques. Donc Barataud me dit que ça y est : "il a plein de marqueurs !". Je lui ai alors proposé d’étudier la myopathie des ceintures de l’île de La Réunion, une maladie rare redécouverte par Michel Fardeau, chez qui une technicienne Inserm, Dominique Iller, avait récolté l’ADN des familles. Barataud a donc téléphoné à Cohen en ma présence pour lui demander si on pouvait localiser le gène responsable et celui-ci lui a répondu qu’il n’y avait pas de problème. C’était une affaire de trois ou quatre mois qu’il a confiée à Jacques Beckmann. Cette myopathie de La Réunion a d’ailleurs montré que ce qu’avaient fait Daniel Cohen et Jean Weissenbach n’était pas parfaitement rationnel, mais elle a fait l’objet d’une note à l’Académie des sciences dont Nicole était co-signataire (voir la bibliographie sur ce sujet). J’ai alors été nommé au conseil scientifique de l’AFM, mais j’ai eu un conflit avec Barataud à propos de ses déclarations sur l'ADN médicament. 

    L’AFM caressait l’espoir des thérapies géniques 
    Je pense que certaines personnes ont mal influencé Bernard Barataud. Il faut dire qu’à l’époque l’ADN médicament était dans toutes les bouches et puis il y avait la pression des malades : c’est bien beau de cartographier le génome, mais ça nous sert à quoi ? Reste que c’était un slogan extraordinaire qui permettait de drainer des fonds. Bref, Barataud s’était convaincu qu’on pourrait tout guérir par thérapies géniques, moyennant quoi, pendant un certain temps, je n’ai plus eu aucun contact avec lui. Mais au moment où il a pris sa retraite, on s’est rabiboché. Il y a donc eu quelques discussions assez vives entre Bernard Barataud et Daniel Cohen, mais aussi un désaccord entre Dausset et Cohen. Dausset avait certes ses défauts, mais c’était un honnête homme et il reconnaissait que cette histoire de thérapies géniques n’étaient pas de sa compétence, comme son confrère Howard Cann qui a réalisé une excellente banque d’ADN des familles de référence, encore utilisée aujourd’hui. C’est quelqu’un qui a de belles publications sur le diabète et qui connaît très bien la génétique.

    On a l’impression que la génétique moléculaire et la génomique médicale s’engagent alors chacune dans des voies distinctes, d’un côté la recherche fondamentale, de l’autre les recherches ‘translationnelles’…
    Il faudrait nuancer ce point de vue. Je rappelle que l’un de nos très grands généticiens a été Pierre Maroteaux à l’hôpital des Enfants malades, un spécialiste de réputation mondiale des maladies osseuses de l’enfant, dont l’une porte d’ailleurs son nom. Maroteaux était un extraordinaire chercheur, mais ce n’était pas un meneur d’hommes, au contraire d’Arnold Munnich qui lui a succédé et qui est lui beaucoup plus volontariste. Donc le milieu est resté très ouvert. Si vous prenez l’ exemple de mes dernières publications (je suis à la retraite !), il y a un article qui vient d’être accepté sur le rôle des gènes mitochondriaux au cours du développement fœtal, un autre article sur l’œil et un autre sur la maladie de Parkinson en Afrique du nord… En fait, nous ne sommes spécialistes de rien, mais nous sommes partout.