Entretiens avec Claude Griscelli 

     

    S. Mouchet, J.-F. Picard, nov-déc. 2001. Script : A. Lévy-Viet                                                                          

    Griscelli4

     Inserm

    Au fil de votre carrière, pourriez-vous évoquer vos années de formation monsieur Griscelli ?

    J’ai passé mon enfance au Maroc où mon père était ingénieur des Travaux publics. Je garde de cette jeunesse, une remarquable impression d’ouverture, de la joie de vivre dans une société multi communautaire, musulmane, catholique et juive. Je vivais et je travaillais avec de jeunes arabes et j’ai gardé de cette période de ma vie la conviction de l'ignominie du racisme. En 1950, à l'âge de quatorze ans, j’ai contracté une tuberculose, une maladie considérée comme très grave à l'époque. Je me souviens encore de l’inquiétude de mon entourage. Il a fallu que je reste couché pendant un an. Voilà mon premier vrai contact direct avec la médecine - plus jeune, je voulais devenir conducteur d'ambulance! – , cela à cause d'une maladie qui a vraisemblablement joué un rôle important dans mes choix d’avenir. C’est peut-être aussi à ce moment là qu’est née ma vocation pour la pédiatrie. J’avais aussi lu avec passion " Les hommes en Blanc " du dr. Soubiran et surtout les livres de Van der Mersch, un médecin phtisiologue qui a abondamment décrit la vie dans les sanatoriums et reçu le prix Goncourt en 1940. J’étais un bon élève et j’ai réussi à passer mes deux bacs grâce aux bonnes connaissances dans les matières scientifiques que mon père m'avait aidé à acquérir. Malheureusement, il venait d'être tué dans un accident de voiture et je me suis retrouvé orphelin. Je me suis alors inscrit au PCB dont je suis sorti major, ce qui fut ma bouée de sauvetage car j'ai pu d’obtenir une bourse pour poursuivre mes études à Paris. Quand j’ai débarqué en 1956, au moment de l’indépendance, on pensait qu’un Français arrivant d’Afrique du Nord ne pouvait être que d’extrême droite, moyennant quoi il y avait de la part des métropolitains vis à vis des maghrébins et des pieds noirs, je ne dirais pas un phénomène de rejet, mais disons certaines préventions. Je vivais à la maison du Maroc de la Cité Universitaire et j’ai pu rester dans cette communauté multi confessionnelle pendant trois ans (j’ai même été le goal de l’équipe de foot marocaine à Paris), cela m’ayant permis de m’introduire progressivement dans la société française tout en gardant mes amis marocains. Aujourd'hui, ceux-ci sont devenus ambassadeurs, ministres etc. et quand je vais dans leur pays, je me sens toujours chez moi.

    Pourquoi vous êtes vous d'abord orienté vers la pédiatrie ?

    Quand j'ai fait mon premier stage d’externat chez Pierre Mozziconacci au Kremlin-Bicêtre, j’ai été immédiatement séduit par l’ambiance et par la vie quotidienne dans un service hospitalier où l'on sentait l’attachement du personnel pour les petits patients. Au moins, comparé à ce que j’avais connu au cours de mes études dans les services hospitaliers où on s’occupait d'adultes. En plus, j’ai été profondément marqué par la qualité et la rigueur pédagogique de Mozziconacci qui avait un don pédagogique remarquable. Je me souviens, notamment, d’un cours sur les anémies de l’enfant que j’avais trouvé lumineux par comparaison avec ce que j’avais entendu auparavant.

    Puis, sans abandonner la pédiatrie, vous vous orientez vers l’hématologie... 

    Effectivement, c'est à partir de la pédiatrie que j’ai commencé à m’intéresser à l’hématologie. Ce qui a orienté mon choix est la rencontre en 1958 d’une petite fille, Isabelle, atteinte d’une polyarthrite très douloureuse. Son sort m’avait d'autant plus ému qu’on ignorait tout de l'étiologie de cette maladie, par exemple si elle était d'origine infectieuse ou génétique, ce que l'on ne sait d'ailleurs toujours pas. On appelait ces types d’affections les maladies systémiques ou les maladies vedettes. L’hématologie et l’inflammation sont deux disciplines très proches qui ne peuvent être abordée sur le plan scientifique que de manière intégrée, ce qui a d'ailleurs contribué à orienter de nombreux jeunes médecins vers les activités scientifiques. Jean Bernard s’était par exemple entouré de Jacques Caen, de Jean Dausset, de Maxime Seligmann, i.e. d'une nouvelle génération de médecins chercheurs qui avaient des contacts à l’Institut Pasteur avec des immunologistes comme Jacques Oudin ou Elie Metchnikoff. Comme interne des hôpitaux en 1962, je suis donc allé à Saint-Louis où je suis resté un an (alors qu’aujourd’hui, pendant l’Internat, on doit changer de service tous les six mois). A l’époque, on choisissait le service où l'on voulait faire son internat comme la discipline dans laquelle on souhaitait s’engager. J’ai donc décidé de faire de l’hématologie pédiatrique et, au deuxième semestre, je me suis retrouvé chez Georges Mathé. Celui-ci m’a beaucoup apporté, mais je le trouvais par trop farfelu, au moins dans sa pratique. En revanche, il faisait preuve d'une remarquable curiosité scientifique, chez lui toute question en amenait toujours une autre. Ensuite, je suis entré chez Jean Bernard où j’ai passé une année très dure, mais qui m’a permis de connaître la réalité du travail de laboratoire. En 1963, j’étais dans l’UR Inserm de Maxime Seligmann (unité 108 d’immunochimie et immunopathologie) et c’est alors que j’ai commencé mes premières manipulations. En tant que pédiatre, j'ai ainsi acquis un bagage en hématologie et en immunologie assez original.

    Pourquoi aller aux Etats-Unis ?

    En 1966, je souhaitais approfondir mes connaissances en immuno-hématologie et c'est ainsi que j'ai décidé d'aller aux Etats-Unis. Il fallait trouver un lieu d’accueil ainsi qu'une bourse et ce n'était pas facile. Je venais d'avoir trente ans, je m’étais marié et j’avais déjà quatre enfants. Je travaillais l’après midi chez Seligmann à Saint-Louis et en pédiatre à Trousseau et à Necker. Seligmann m’encourageait à partir et mon idée était d’aller chez Robert Good, un pédiatre spécialisé dans les déficits immunitaires. Lors d'un staff à Saint Louis, j’avais présenté le cas d’un patient de Jean Frézal (Necker) atteint d’une agammaglobulinémie, une pathologie mise en évidence grâce à la technique nouvelle de l’électrophorèse. Il s’agissait une maladie déjà décrite, mais dont il existait très peu de cas, d'où l’idée de Seligmann de développer à Saint-Louis une service d’immunologie pédiatrique au moment où je serais revenu des Etats-Unis. C'est ainsi qu'en 1967, grâce à une bourse Inserm-NIH, je suis parti, non pas chez Good car, sur les conseils de Mozziconacci, j'ai choisi le laboratoire de Baruj Benacerraf à la New York University. Né en 1920 au Venezuela d’une famille casablancaise, Benacerraf était allé en Amérique pour y faire fortune dans la banque. Il était très riche et avait épousé une descendante du capitaine Dreyfus, mais il avait finalement décidé de se consacrer à la recherche . On sait qu'il a obtenu le Nobel en 1980 en même temps que Jean Dausset, pour la découverte des mécanismes du système immunitaire. Dans son labo, il y avait quelques francophones, comme Pierre Vassalli, d’origine suisse, un ancien interne des hôpitaux de Paris (chez Jean Hamburger), un excellent chercheur avec lequel j’ai fait mes premiers travaux importants. Comme tous ceux qui y sont allés, j’ai gardé un souvenir extraordinaire de mon séjour outre-Atlantique. Il y avait des moyens, de la matière grise, une recherche de très haute qualité. Il y avait deux cent personnes dans ce département de pathologie - ce qui n’avait rien a voir avec une unité de recherche de l’Inserm composée à l’époque, au mieux, de cinq ou six chercheurs - mais je n'y ai jamais vu un seul malade. J’ai donc pu faire de la recherche à plein-temps, mais comme j’étais le seul à connaître l'aspect pathologique de ces questions, j'ai pu leur apporter les connaissances cliniques que j'avais acquises ce qui m'a valu un certain respect de la part des chercheurs.

    Quelles impressions avez vous gardé de la recherche américaine ?

    Chez Benacerraf, j’ai été frappé par le profond clivage entre la recherche et la clinique, une situation étonnante pour quelqu’un qui venait de peaufiner ses études médicales en France. Dans son département, il ne s'agissait même pas de recherche ‘pré clinique’, mais de recherche tout ce qu'il y a de plus fondamentale. On y travaillait sur la souris et le rat, sur les cellules et les tissus d'animaux de laboratoire et personne ne cherchait à savoir si ce que l'on découvrait était applicable chez l’homme.Seules deux personnes menaient des travaux de recherche qui présentaient un intérêt pour la pathologie, Charles Rapoport qui était un chirurgien spécialisé en transplantation rénale et qui travaillait beaucoup sur l’immunosuppression, notamment avec Jean Dausset. J’allais donc de temps en temps à ses staffs. L’autre était Zelten Ovary, un immuno-allergologue qui s’intéressait à l’asthme, mais sur des modèles animaux. Mais ce clivage ne me dérangeait pas. Je n’étais pas venu en Amérique pour faire de la clinique. Mon projet était de réaliser l’intégration de la médecine et de la recherche lorsque je retournerais en France.En fait, grâce à mon passage chez Benacerraf, j’ai acquis bien plus de connaissances et de rigueur scientifiques et en un temps beaucoup plus court que si j’étais allé dans un laboratoire proche de la clinique.

    Cependant, à votre retour vous installez votre propre laboratoire auprès de la clinique...

    A mon retour des Etats-Unis, fin 1968, au lieu de retourner à Saint Louis, j’ai décidé de m’installer à Necker comme assistant des hôpitaux dans le département de pédiatrie. Au début, j’ai occupé un local vétuste et assez sordide où se trouvait un laboratoire avec quelques techniciennes chargées des examens biologiques de routine. Tout était à créer, mais il me fallait trouver des financements. Un beau jour, je suis convié à une réunion organisée par Etienne-Emile Baulieu qui présidait alors le conseil scientifique de l'Inserm, à laquelle assistait aussi François Kourilsky, un ancien élève de Jean Bernard qui avait deux ou trois ans de plus que moi et auquel j’avais succédé chez Benacerraf. Lors de cette réunion Baulieu nous a expliqué qu’aucun moyen n’était disponible pour les gens qui ne travaillaient pas dans un laboratoire de l’Inserm. J’ai souligné que s’il semblait normal que l’Inserm veuille intégrer les jeunes qui étaient partis se former à l’étranger, personnellement je souhaitais poursuive mon travail de recherche, mais sans m'éloigner des activités de la clinique. Baulieu étant inflexible, sur le coup je n’ai rien obtenu de l'Inserm. Heureusement, j’étais en relation avec un groupe de jeunes externes, dont Alain Fischer et le dr. Aigrain (le fils de Pierre Aigrain), avec lesquels nous avions créé le club des jeunes ‘lymphomaniaques’. J'ai alors rencontré Pierre Aigrain le patron de la DGRST qui m’a demandé ce dont nous avions besoin. Comme je comptais utiliser des traceurs radioactifs pour étudier le trafic cellulaire, je lui ai dit que nous ne pourrions rien faire sans un compteur à scintillation et un compteur gamma. Deux mois plus tard, nous avions les deux instruments. Puis, comme mon laboratoire était trop petit pour accueillir ces appareils, on m’a donné une seconde pièce. C'est ainsi qu'est née l'unité d'immunologie et de rhumatologie pédiatriques (Inserm U132).

    Le club des lymphomaniaques

    Il me fallait aussi constituer une équipe. Je connaissais bien la fille du ministre Jean Marcel Jeanneney, Delphine, qui devait épouser par la suite Guy-Grand, quelqu'un que j'avais appréciée comme anatomo-pathologiste et lui ai proposé de venir travailler avec moi. Très douée, Delphine Guy-Grand est rapidement devenue la responsable du travail technique dans notre labo. Nous avons aussi collaboré avec Pierre Vassalli revenu à Genève et c’est ainsi que nous avons publiés plusieurs articles. Aux Etats-Unis, mes travaux avaient porté sur la circulation, le trafic et la migration des lymphocytes présents sur la paroi de l'intestin. A Necker, nous avons montré l’existence d’un cycle hémolymphatique des lymphocytes circulant par voies lymphatique, puis sanguine, et qui finissent par peupler l’ensemble de la muqueuse intestinale. Ces lymphocytes sont issus des plaques de Peyers. Quand il y a une stimulation liée à la présence d’antigènes bactérien, les cellules capables de répondre à ces antigènes quittent la plaque de Peyers, migrent dans le canal lymphatique, puis se déversent dans la circulation sanguine. Cela veut dire qu’il suffit d’un antigène stimulé au niveau d’une des plaques pour que toute la muqueuse intestinale soit peuplée de lymphocytes capables de répondre à un agresseur. Nous avons démontré que cela était vrai pour les lymphocytes B, ces précurseurs des plasmocytes qui synthétisent les anticorps. Par la suite nous avons vu que c'était aussi le cas pour les lymphocytes T qui sont issus du thymus et répondent par d’autres mécanismes de défense. Après cette démonstration, nous nous sommes interrogés sur les raisons de cette migration préférentielle au niveau de la muqueuse intestinale, mais celles-ci ne sont toujours pas encore connues de façon précise.

    Ces travaux vous mènent vers les déficits immunitaires d’origine héréditaire 

    Avant le milieu des années 1970, les déficits immunitaires héréditaires représentaient un sujet peu développé puisqu’il n’y avait que cinq ou six équipes dans le monde à travailler dessus. Seule la maladie de Bruton (agammaglobulinémie congénitale) était bien décrite, on savait que cette pathologie était associée à une absence de lymphocytes B et qu’elle ne touchait que les garçons. Or, aujourd’hui, sur une centaine de déficits immunitaires connus, nous en avons décrit une dizaine de façon exclusive ou simultanément avec d’autres équipes. Toutes sont des maladies rares confirmaient l'existence chez l’homme les données obtenues expérimentalement sur les modèles animaux et c'est ce lien entre la recherche et la clinique qui nous a permis de faire avancer leur étiologie. Jusqu’alors, on constatait que ces maladies étaient de nature infectieuse : nos petits malades étaient constamment atteints d’infections pulmonaires ou intestinales. On ne les classait donc pas selon leurs causes, mais en constatant leurs effets qui pouvaient hélas être la mort du patient. C'est d'ailleurs la raison pour laquelle on parlait de 'maladies', alors qu'aujourd’hui on parle d’immunodéficiences sévères et combinées. C’est donc dans la susceptibilité aux maladies infectieuses sévères ou fréquentes que nous recherchions des anomalies immunitaires. Les malades venaient de la France entière, voire d’Europe. L’association des travaux du laboratoire d’hématologie et d’immunologie pédiatrique (devenu entre temps U.R. Inserm 132) et de l’hôpital était unique en France pour ne pas dire dans le monde. Aux Etats-Unis, il existait des laboratoires de recherche orientés vers les anomalies immunologiques, mais ils n’avaient pas la chance d’être reliés à la clinique. A Necker, c’est l’association de ces deux bras - la recherche et la clinique - qui a signé notre originalité.

    La découverte d'une maladie rare, la maladie de Griscelli

    C’est en 1978 que j’ai décrit la maladie du déficit immunitaire et albinisme partiel qui, sans que je l’ai voulu, a été qualifiée de maladie de Griscelli. En 1971, j’avais reçu en consultation une enfant qui avait des cheveux gris argentés et des signes infectieux sur le visage, des pustules au niveau des yeux, etc. En la voyant, j’ai immédiatement pressenti qu’il s’agissait d’une maladie nouvelle, mais il m’a fallu cinq ans pour le prouver et vingt de plus pour découvrir le gène responsable. Nous avions commencé par rechercher un lien entre son albinisme partiel et le caractère héréditaire de sa pathologie. En effet, fait rarissime, deux de ses frères et sœurs décédés avaient également les cheveux gris argentés. Cela semble simple, mais il fallait ensuite prouver la relation entre ce déficit immunitaire très particulier et l’albinisme. Comme il y avait consanguinité dans cette famille, il était possible d’imaginer que les parents avaient transmis à leur enfant deux anomalies donnant deux maladies (déficit immunitaire et albinisme). Je ne savais pas si cette patiente avait une anomalie unique due à l’héritage d’un gène commun aux deux parents ou si elle avait hérité de deux maladies différentes.. A l’époque, nous n’avons pas osé tenter une greffe de moelle sur cette enfant parce que j'avais estimé que le terrain était peu propice à une réussite.

    Avec l’étude de la déficience des fonctions lymphocytaires, l’immunologie évolue donc vers la génétique moléculaire…

    Quelques années plus tard, j’ai reçu une autre petite fille présentant les mêmes symptômes et j’ai tout de suite pensé à la même maladie. Dans cette famille, il n’y avait pas de consanguinité (mais le contraire ne m’aurait pas gêné parce que les chances pour que deux maladies rares, génétiques, soient transmises en même temps dans deux familles différentes étaient quasiment nulles). Ce déficit immunitaire, outre la particularité d’être associé à un albinisme, présentait des anomalies immunologiques extrêmement spécifiques, jamais décrites. Mais en même temps que la pathologie de notre petite patiente, j’ai pu décrire son modèle murin. Habituellement, l’albinisme (qui n’est pas forcément considéré comme une anomalie) est dû à un défaut de production de mélanine, qui n’a pour seule conséquence que de donner la peau blanche, les cheveux blancs et les yeux un peu rouges. Dans notre cas, les mélanocytes étaient pleins de mélanine. Sa production était donc normale, mais ceux ci ne libéraient pas les mélanosomes renfermant la mélanine. Les cellules NK (natural killer) et les lymphocytes T anti virales étaient bien présentes, mais non fonctionnelles. Or, je me souvenais que cinquante ans plus tôt environ, la maladie de Chediak-Higashi avait été décrite par deux japonais grâce à des souris de couleur beige. Je suis donc allé voir Guénet, qui dirigeait l’animalerie de l’Institut Pasteur et nous avons trouvé chez la souris une maladie équivalente à cette nouvelle maladie (dl/dl). Il a accouplé des souris hétérozygotes et lorsque trois ou quatre souriceaux sont nés avec l’albinisme, il me les a confiés pour que j’étudie leur peau et leurs poils. J’y ai retrouvé les grosses tâches au niveau des mélanocytes et des gros grains dans le poil ce qui nous a permis de décrire le symptôme comme un modèle de l’albinisme en même temps que l'explication de l’anomalie génétique, cause de cette déficience immunitaire. A l'époque, on ne connaissait pas le contenu en enzymes des lysosomes. Ce n’est qu’après la description de cette maladie par des Américains que l’on a pu faire la relation entre l’anomalie NK et la présence d’enzymes dans les lysosomes. J’ai alors suggéré à mes collaborateurs, Alain Fischer et Geneviève de Saint Basile, d’utiliser une sonde génétique afin de vérifier qu’il s’agissait de la même mutation dans le phénotype des enfants et dans celui de la souris dl/dl, ce qui nous a conduit à la famille des gènes candidats à l'origine de notre maladie et c’est cette recherche qui a permis à Alain Fischer d'acquérir son niveau de reconnaissance internationale.

    Il est frappant de constater que c’est en partant de la clinique que vous réalisez une avancée originale sur le déficit fonctionnel des lymphocytes

    Lorsque les lymphocytes T et B sont présents mais ne fonctionnent pas, ils ne produisent pas d’anticorps et les cellules T ne sont donc pas tueuses, mais en 1982-1983, lorsque j’ai vu le premier enfant atteint de cette double déficience lymphocytaire, je n’y comprenais rien. A l’époque, ce petit patient allait si mal que nous avons décidé malgré tout de pratiquer une greffe de moelle. Il y avait des donneurs possibles dans la famille et nous avons donc essayé de déterminer son typage HLA, en vain. On trouvait les HLA des parents, mais pas ceux de l’enfant lui-même, alors que toutes les cellules d’un organisme en ont sur leur surface. J’ai alors pensé à un nouveau syndrome. Cependant, il faut être très prudent avant de décrire une nouvelle maladie et j’ai téléphoné à un confrère (Orst) qui m’a répondu que les antibiotiques administrés à l’enfant avaient pu réduire l’expression des HLA. J’ai cherché dans la littérature mais c’était très nouveau et je n’ai presque rien trouvé. L’enfant est mort, mais je restais convaincu que les antibiotiques n’étaient pas en cause car nombre de mes malades étaient traités avec celui qui lui avait été administré. Il fallait donc comprendre ce qui s’était passé. Baruj Benacerraf avait décrit les HLA de classe 2, or, dans le cas dont je vous parle, nous avons pu démontrer que, dans cette maladie, les HLA 2, de classe 2, étaient totalement absents et les HLA de classe 1 très faiblement représentés.De plus, Benacerraf avait mis en évidence le fait que la coopération entre les lymphocytes T et les lymphocytes B était médiatisée par les HLA de classe 2. Pour que les lymphocytes T agissent, il faut qu’il y ait des HLA de classe 2. Le trio macrophages - lymphocytes T - lymphocytes B est médiatisé par l’expression membranaire des antigènes de classe 2. C’est donc grâce à la maladie de notre petit patient que nous avons pu confirmer que la démonstration de Benacerraf et de Dausset effectuée in silico et in vivo chez la souris, se vérifiait chez l’homme. Il y a 14 molécules pour les HLA de classe 2, donc 14 gènes touchés par ce que nous pensions être une seule maladie, alors qu’à cette époque, on ne décrivait que des maladies mono géniques (un gène -> une molécule -> une maladie). Quand nous avons reconstitué l’arbre généalogique d’une de ces familles avec ses HLA de classe 1 et de classe 2, nous avons compris que sur deux enfants HLA identiques, l’un pouvait tomber malade et l’autre pas. Conclusion, les gènes de structures n’étaient pas anormaux puisque les 14 molécules étaient bien présentes pour les HLA de classe 1 chez le patient qui avait reçu les mêmes chromosomes, donc les mêmes gènes, il s’agissait donc de la mise en évidence de l’un des premiers défauts d’expression des gènes.

    La découverte du système HLA a permis de pratiquer efficacement les greffes d'organes

    En 1975, j'ai réussi une première greffe de moelle osseuse sur une fillette, Sonia, que m’avait adressé Maxime Seligmann. On sait que Georges Mathé est celui qui a créé le concept de greffe de moelle, bien avant les Américains. Il a été le premier à penser que des cellules précurseurs de la moelle osseuse devaient corriger les anomalies cellulaires, notamment dans les aplasies médullaires. Il avait réalisé de nombreuses expériences chez la souris. Mais ce n’est que plus tard, grâce à Jean Dausset avec la découverte du système HLA (Human Leucocyte Antigene), que nous avons compris la complexité du système d’histocompatibilité. Contrairement aux souris de Mathé homozygotes, nous, les hommes, ne sommes pas tous de la même race, sauf entre frères et sœurs pour lesquels il y a 25% de chances pour avoir un HLA totalement identique. Sonia était issue d’une famille qui avait déjà perdu trois enfants. J’avais vu son frère en 1970 et j’avais pratiqué une greffe sur celui-ci, avant même l’on ne connaisse les antigènes d’histocompatibilité. Il s’en était ensuivi une réaction du greffon contre l’hôte qui a entraîné la mort de l’enfant.Aujourd’hui la thérapie génique va devenir possible, mais il faut savoir que la greffe de moelle suffit pour guérir la plupart de ces malades. Quand on a un donneur HLA identique, on réussit dans 95% des cas. Si on est obligé d’avoir recours un donneur HLA identique non apparenté, on n’a plus que 50% de réussite. Quand on n’a pas de donneur HLA identique et que le donneur est le père ou la mère à qui on enlève les lymphocytes T (dangereux parce qu’ils provoquent la réaction du greffon contre l’hôte greffé), on a également 50% de chances. Dans ces deux derniers cas, il faut six à huit mois pour obtenir une reconstitution qui ne sera pas parfaite. En cas de donneur HLA identique, on continue de faire la greffe de moelle osseuse. Le record est de neuf jours et généralement il faut moins d’un mois en bulle pour obtenir la reconstitution du système immunitaire, c’est donc très confortable. En revanche, quand il n’y a pas de donneur HLA identique, il sera préférable de recourir à une thérapie génique, si elle est réalisable.

    Dans quelles circonstances avez-vous mis au point les couveuses pour ‘bébés bulles’ ?

    Après le décès du frère de Sonia, j’avais rendu visite à Jean-Claude Salomon chercheur du CNRS à Villejuif. Dans son laboratoire, j’ai vu qu’il élevait des souris stériles dans des enceintes étanches. J’ai alors pensé qu’il fallait mettre ce système au point pour mes prochains malades atteints d’agammaglobulinémie. Quelques semaines plus tard, le petit Yvan est arrivé dans notre service et j’ai immédiatement voulu le protéger des risques d’infection. J’ai donc fait appel à un petit entrepreneur, Bernard Saint-Martin, qui avait mis au point un système de transfert stérile à partir de doubles portes, un sas. Nous avons monté un prototype en fixant la bulle sur une table de bois, avec des gants pour pouvoir accéder à l’enfant. Nous avons alors pratiqué la greffe dans le service de réanimation à Necker et nous l’avons réussie. L’enfant était guéri au plan immunologique, mais il avait de telles séquelles neurologiques avec des convulsions généralisées et allait si mal que nous avons pris ensemble la décision de le laisser mourir. Nos bulles se sont ensuite progressivement améliorées. Nous y avions placé une souris et prélevions chaque jour ses excréments (au lieu de faire des prélèvements sanguins sur la fillette), pour voir si des bactéries nouvelles apparaissaient, ce qui n’a pas manqué de se produire. Au début, on commettait beaucoup de fautes de manipulation et de ruptures involontaires de stérilité. On adaptait à chaque fois l’antibiothérapie à la bactérie nouvelle qui apparaissait. Par la suite, les manipulations sont devenues de plus en plus précises, les fautes de stérilité ont disparu et les progrès du diagnostic bactériologique n’ont plus requis que l’on soit aussi précautionneux.

    Malgré sa haute technicité, vous ne négligez pas les aspects sociaux et humains de cette médecine de pointe

    C'est vrai. Sonia a donc été greffée grâce au don de son frère, Faouzi, mais il fallait évidemment le consentement de sa famille. Le père des deux enfants était grutier, immigré de Tunisie et leur mère caissière dans une grande surface. C’étaient des personnes assez simples mais intelligentes et très sympathiques avec lesquelles nous avons établi une relation de confiance et d’amitié. Ils étaient musulmans, très religieux et nous ne voulions pas forcer leur décision. Adepte de la précision de l’information, j’ai toujours trouvé naturel d’expliquer, de faire partager à la famille et même au malade mes certitudes et mes doutes afin que nous prenions une décision ensemble. Après sa greffe, Sonia est restée six mois dans sa bulle par mesure de précaution (même si on sait aujourd'hui qu’un mois aurait suffi), mais nous avons réussi. Lorsque Sonia a eu neuf ans et son frère douze, la famille est repartie en Tunisie et j'ai continué à la suivre. Leur père me donnait des nouvelles à chacun de ses passages et je suis allé les voir en Tunisie où j’ai fait des prélèvements d'ADN. Sonia est devenue professeur de biologie, elle s'est mariée et attend un enfant. Faouzi a fait des études de médecine. Après son internat, il est venu faire de la recherche en France, à Necker, grâce à une bourse de l’Inserm. De retour là-bas, il devrait obtenir un poste de professeur de cardiologie à l’université de Tunis. Je raconte cela pour montrer qu'en médecine de pointe, il ne faut jamais dissocier les deux aspects que sont la thérapeutique et la recherche. J'ai donc fait comme Jean Dausset qui avait su entretenir avec les familles de ses donneurs des relations suivies et amicales. Il faut expliquer aux malades et à leurs familles qu'on va se battre ensemble. Comme Dausset, j’ai toujours été adepte d’une vision globale de la médecine. Celle qui consiste à prendre en compte le passé, le futur, la vie scolaire ou professionnelle, l’environnement familial et social des malades. Bref, je considère qu'il n’y a pas de médecine sans action sociale pour l’accompagner.

    On constate que les biologistes fondamentalistes s'intéressent peu aux éventuelles applications médicales de leurs découvertes

    En effet, à l’époque dont je vous parle, Christophe Benoist et Diane Mathis chez Pierre Chambon (unité Inserm 184 ‘Biologie moléculaire et génie génétique’) montraient chez la souris l’existence de gènes régulant l’expression des gènes d’histocompatibilité. Je leur ai proposé de travailler avec moi sur cette maladie, mais s’ils étaient intéressés par nos résultat, ce qui les motivait surtout, c’était l’expression des gènes, pas leurs anomalies. Je me suis donc adressé à Bernard March à Genève, qui commençait à travailler sur le sujet et nous avons découvert que la maladie était due au défaut d’un facteur nucléaire, avec une mutation du gène “ rfx ”. Nous savons aujourd’hui que nous sommes en présence de quatre maladies et non d’une seule. Aujourd’hui, le problème demeure de rencontrer des fondamentalistes qui s’intéressent à la pathologie humaine dans l’application de leurs découvertes. Certains scientifiques n’ont pas à l’esprit le fait que, pour une anomalie de la nature, le modèle humain existe. Il n’est donc pas toujours nécessaire de passer par des souris anormales ou transgéniques pour avoir des modèles dont on peut tirer profit pour la connaissance et, par répercussion avec un bénéfice direct sur le malade. Voilà tout le problème du dialogue interactif recherche fondamentale-recherche clinique qui nous fait si cruellement défaut aujourd'hui. L’esprit de Pasteur et de Curie, des fondamentalistes qui voulaient progresser dans le domaine médical, n’est pas assez répandu dans le domaine de la santé, comme il l'est dans celui de la physique par exemple (cf. Pierre-Gilles De Gennes et la physique des solides). Certes, sans recherche fondamentale il n’y a pas de progrès dans les applications médicales, mais à l’inverse, si un fondamentaliste se désintéresse entièrement de l’application de ses résultats, c’est dommage pour deux raisons, la première est qu’il trahit un manque d’humanisme, la seconde qu’il se prive d’un questionnement susceptible de le faire progresser conceptuellement dans ses propres recherches.

    En 1999, Alain Fischer tente une première thérapie génique à Necker

    En 1978 j’avais donc décrit une maladie lié à un défaut des lymphocytes T. Vingt ans après, Alain Fischer et Marina Cavazzana ont imaginé une thérapie génique susceptible de corriger cette déficience immunitaire. Nous nous étions aperçu que cette maladie présentait un mode de transmission double. L'un transmis par le sexe touchait uniquement les garçons (cas d'Yvan), l’autre touchait les garçons et les filles (cas de Sonia) et les deux gènes en cause étaient désormais connus. Notre laboratoire ayant caractérisé le gène qui concernait le garçon, c’est à son propos que la thérapie génique a pu être réalisée et c’est ainsi que cinq premiers enfants atteints du ‘défaut sélectif des précurseurs de lymphocytes T’ ont été traités en 1999 par Alain Fischer et Marina Cavazzana. C’était une première mondiale. Mais, dans ce cas précis, il y avait un avantage sélectif très intéressant puisqu’il n’y avait pas de lymphocytes T, donc que l'on se trouvait face à un vide de la nature. Ainsi, en introduisant un gène normal dans les cellules précurseurs de la moelle osseuses, tous deux ont pu tenter de corriger la déficience immunitaire inscrite dans le génotype. En revanche, dans le cas où des cellules anormales sont présentes, mais non fonctionnelles et où l'on fait une correction in vitro par thérapie génique, il y a davantage de difficultés à obtenir une reconstitution du système immunitaire. Celle-ci ne pourrait être que partielle, les cellules anormales gardant leur place et continuant à se diviser. Or, on ignore si l'apport de 10, 20 ou 30% de cellules normales suffirait à corriger l'anomalie sur un plan pathologique.

    N’y a t il pas là un remarquable aboutissement de la recherche clinique ?

    C’est clair. Il n’en est que plus surprenant de constater à quel point certains de mes confrères – et non des moindres – continuent de manifester une certaine condescendance vis à vis de l’objet (recherche clinique). Mais cela vient de loin, je vous rappelle que Constant Burg, un ancien directeur de l’Inserm, était médecin hospitalier, mais qu’il ne voyait les malades qu’au travers des instruments de physique qu’il utilisait, en un mot qu’il ne palpait pas. De même, pour quelqu’un comme Jean-Paul Lévy, la recherche médicale se ramène quasi uniquement à de la biologie moléculaire. Lévy est convaincu que ce qui a fondamentalement révolutionné la recherche médicale est la technologie, ce qui est vrai, mais lui-même a vu très peu de malades au cour de sa carrière. J’ai assisté un jour avec lui à une réunion du conseil scientifique de l’AP-HP présidée par Laurent Degos. Il s’agissait de définir le stratégie d’une recherche clinique ‘new look’. Or, pas plus Lévy qu’un autre membre de cet aréopage scientifique n’a prononcé une seule fois le nom de l’Inserm. Qu'est ce que cela veut dire sinon qu'on tient un double discours, selon qu'on intervient comme directeur de laboratoire ou comme responsable d’un service hospitalier ? Quitte à m'opposer à cette forme de schizophrénie, je considère que s'il n'y a pas un clinicien dans le paysage pour prescrire puis pour regarder les effets des médicaments, on se prive des opportunités qu'apportent le progrès thérapeutique.

    Force est de constater qu'en dépit de la réforme Debré (1958), la recherche médicale a eu de la peine à s'installer à l'hôpital. Pour quelles raisons d’après vous ?

    Il y en a plusieurs, mais je pense que la principale est l’absence d’autonomie des hôpitaux français, comme on dira par exemple qu'il existe une autonomie des universités. Ceci entrave les hôpitaux dans un système rigide dont il est très difficile de les faire sortir. Sans remettre en cause le couplage des hôpitaux et de l’enseignement supérieur qui a abouti à l'installation des C.H.U., je pense qu'il conviendrait d'aménager les dispositions de la réforme Debré. Le fait que l’hôpital reste sous la coupe d’une municipalité dans le cas des grandes villes (le maire est président de leurs conseils d’administration) constitue une hérésie. Dans ces conditions, comment imaginer aujourd’hui le développement régional de la recherche? Comment raisonner en termes péri-universitaires ? Un maire n’a ni le pouvoir, ni les moyens budgétaires de gérer un grand ensemble hospitalier, alors qu'un conseil général ou qu'un conseil régional pourraient le faire. De plus, comme le ministère de la Santé n'a jamais mis en oeuvre ses missions de coordination entre C.H.U. et hôpitaux généraux, il prive l'ensemble du système hospitalier de la coordination indispensable pour répartir les malades en fonction des tâches et les faire bénéficier des progrès médicaux. L'un des principaux points de la reforme Debré consistait à renforcer la formation scientifique des jeunes médecins tant la situation d'alors était peu satisfaisante. Mais pourquoi l’étudiant en médecine français s’intéresse-t-il toujours si peu à la recherche ? Je crains, qu’il ne faille là aussi évoquer l’inertie les insuffisances de la réforme hospitalière de 1958. On n’a pas su aménager la fameuse trilogie ‘soins-enseignement-recherche’ chère au pr. Debré. Quand j’ai passé le concours d’agrégation en 1976, j’ai été interrogé par le C.N.U. alors présidé par Pierre Royer. Celui-ci m’a demandé la proportion de temps que j’allais consacrer à l’enseignement, aux soins et à la recherche. J’ai répondu que je donnerai 100% de mon temps à chacun de ces trois domaines. Bien entendu, c'était un peu provocant. Il ne s’agit pas de tout faire à la fois. On peut être enseignant-chercheur, clinicien-chercheur ou clinicien-enseignant, mais il n’est pas nécessaire de partager son calendrier annuel en trois parties égales. Vous pouvez faire chaque chose tout au long de votre carrière en une ou deux dimensions.

    Le problème de la double appartenance (PU-PH)

    Là encore, il apparaît que le double statut (PU-PH) pâtit du système hospitalier français en alourdissant les fonctions de soin, de diagnostic, de traitement et d'accompagnement des patients. Aujourd’hui, le PU-PH, seul habilité à pouvoir prétendre faire de la recherche, est noyé dans les activités de soins. Il faudrait donc se rapprocher du système américain de statut unique. Un médecin américain peut être chercheur puis redevenir médecin ou être les deux à la fois, mais en étant payé sans double rémunération. Si, demain, j’étais ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche, je proposerais le statut unique de chercheur-enseignant avec la possibilité de passer de l’un à l’autre ou de faire les deux en fonction des motivations ou des capacités individuelles, avec des évaluations et des moyens adéquats. Je pense que le statut unique permettrait de résoudre le problème de la relation entre la recherche et l’enseignement donc de donner à la recherche clinique ses lettres de noblesse. Moi, j'ai eu la chance lorsque j’étais chef de service à Necker, d’avoir deux professeurs agrégés et quatre chefs de clinique assistants à mes côtés, encore n'avais-je voulu disposer que d'un petit service. J’ai commencé avec six lits, puis j’en ai eu douze, puis dix-huit et maintenant il y en a vingt. Mais il y avait 80 lits dans le service de Jean Hamburger et 120 dans celui de Jean Bernard. J’ai donc été l’un des premiers à comprendre que la notoriété d’un service hospitalier ne se mesure pas au nombre de malades, ni à celui de lits ou d’infirmières, mais au nombre des publications qui en sortent. C'est cet esprit de recherche clinique qui existe aux Etats-Unis et en Angleterre qu'il faudrait l'introduire en France.

    N'y a t-il pas aussi un problème de rémunération ?

    C'est exact. On connaît l’argument, les carrières de chercheurs sont belles et exaltantes, mais très mal payées et il est vrai que la carrière d'un hospitalo-universitaire, voire d'un simple médecin, est beaucoup plus lucrative que celle d’un chercheur. Une situation d'ailleurs particulièrement marquée en France. De plus, pour limiter les dépenses de santé, on a limité le nombre de médecins formés à 3 400 par an. Or, on s’aperçoit aujourd’hui que le numerus clausus a eu des effets défavorables car on manque de spécialiste dans beaucoup de domaines et on a exagérément réduit le nombre d'hospitaliers. Lorsque j’étais conseiller du ministre de la Santé, j’avais demandé que l’on augmente de 250 le nombre de médecins formés en 1994-1995. Simone Veil s’y est opposée sur l’argument des dépenses de santé et on a transigé à 150 (il faut savoir que chaque médecin installé faisait dépenser 1 MF par an à la Sécurité sociale).

    Au tournant des années 1980-90, vous vous occupez d'organiser la recherche 

    C'est à la fin des années 1980 que Philippe Meyer (CHU Necker) m’a parlé d’un groupe de personnes réfléchissant à la recherche clinique à l’Assistance publique de Paris (AP-HP). Je suis entré dans ce comité qui réunissait notamment François Kourilsky, Philippe Lazar et Philippe Meyer, mais j’ai été frappé par la légèreté avec laquelle notre système hospitalier – le plus important d’Europe ! - considérait la recherche clinique. On avait l’impression que tout ce qui était fait dans ce champ relevait du CNRS ou de l’Inserm. On ignorait les essais thérapeutiques, les progrès dans le domaine du diagnostic, voire la rigueur scientifique qu’exigent les actes quotidiens de la médecine. L’AP-HP consacrait à cette recherche la somme ridicule d'environ 800 KF. Un jour le directeur général de l’AP-HP, Jean Chaussat, m’a demandé ce que je pensais du problème. Je lui ai dit qu'à mon avis le monde médical devrait être impliqué de près ou de loin dans les activités de recherche et pas seulement au sein des EPST. Je lui ai dit que je trouvais les jeunes insuffisamment motivés par la recherche médicale et j'ai suggéré des mesures pour y remédier. C'est ainsi qu'on m’a proposé en 1990 de monter la Délégation à la recherche clinique (D.R.C.) dotée de nouveaux moyens budgétaires (16 MF). Je me suis assuré que Philippe Lazar (Inserm) et François Kourilsky (CNRS) approuvaient la démarche et je me suis entouré de deux chercheurs de l’Inserm (Claude Graillot-Gak et Alain Braillon) et de deux autres du CNRS. Ainsi, nous avons mis en place des groupes d’étude et de recherche sur les médicaments (GERMED) et nous avons établi un système de contrats de recherche pour les très jeunes chercheurs et pour le personnel infirmier. Nous avons aussi monté des réseaux d’études multicentriques des maladies rares et organisé des colloques annuels. Enfin, nous avons invité l’ensemble des responsables des principaux hôpitaux de France à organiser avec nous un partenariat destiné à instaurer une coordination entre les médecins des Centre hospitaliers régionaux (CHR) qui s’intéresseraient à la recherche (à ce sujet, je signale le rôle de François Grateau, directeur général des Hospices civils de Lyon et maintenant membre du Conseil d’administration de l’Inserm, de Coursagent, directeur général de l’Hôpital de Nantes, de Christian Best à Lyon qui est passé depuis à l’AP-HP). En 1992, j’ai invité Bernard Kouchner, le ministre de la Santé, à ouvrir notre deuxième colloque (nouvelles approches physiopathologiques et thérapeutiques innovantes). Il a trouvé ce que nous faisions suffisamment important pour faire passer notre budget de 16 à 100 MF (35 MF pour l’AP-HP, les 65 MF restant pour être distribués à l’ensemble des hôpitaux). Cet effort budgétaire a ainsi abouti à la mise en place du programme hospitalier de recherche clinique (PHRC). Mais, cette fois ci, le directeur de l’Inserm, Philippe Lazar, a manifesté les réserves que l'on sait. A dire vrai, je n’ai toujours pas compris ce qui pouvait l’inquiéter. Après tout, étant moi-même chercheur à l'Inserm, je pensais que nous pourrions travailler ensemble. En fait, Lazar m’a dit qu’à la Santé, Bernard Kouchner et Felix Reyes ne voulaient pas mêler l’Inserm au PHRC, moyennant quoi j’ai du lui proposer la signature d'une convention entre l’Inserm et l’AP-HP. En réalité, je pense que Lazar redoutait qu'une partie du budget public de la recherche ne soit détourné de la dotation Inserm. Le PHRC est donc devenu une entreprise spécifique du ministère de la Santé, mais sans connexion avec l’Inserm.

    Quels étaient les objectifs de Philippe Lazar avec le lancement des instituts fédératifs de recherche (IFR) ?

    Les IFR relèvent d'une politique de sites, une autre dimension de la coordination de la recherche que l'on doit à Philippe Lazar. L’objectif des IFR était de regrouper des unités de recherche Inserm pour qu'elles mettent en commun le maximum possible de moyens autour d’une stratégie de recherche commune. En 1992, lors d’une réunion de coordination entre l’AP-HP et l’Inserm, alors que j’étais du côté de l’AP-HP avec V. Cordier, Lazar nous avait parlé du concept de ‘plateaux techniques’. C'est une disposition qui s’est énormément développée en dix ans, notamment pour l’imagerie cellulaire, la biologie structurale, les animaleries, les biotechnologies. L’idée était excellente, mais il m’apparaissait manquer une dimension importante au projet d'IFR, à savoir la coordination avec les responsabilités pédagogiques et les activités cliniques des CHU. Le problème était qu’au nom de ses principes de liberté de la recherche, Philippe Lazar était opposé à l’idée de rapprocher le corps enseignant de celui des chercheurs. Evidemment, ma position était l’inverse puisque j’estimais, et je continue de penser, qu’il n’y a pas de meilleur professeur qu’un spécialiste qui accepte d’enseigner. En fait, le risque était qu’avec le dispositif des IFR, l’Inserm apparaisse comme une sorte de bastion fermé, posé au milieu d’un centre hospitalier, ce qui n’a malheureusement pas manqué de se produire.

    Lorsque vous devenez conseiller du ministre de la Recherche, vous vous fixez un objectif ambitieux, la coordination des sciences du vivant. Vos mobiles étaient ils d'ordres scientifiques ou politiques ?

    Les deux, bien entendu. Sur le plan scientifique, il est certain que la médecine a fini par prendre une place centrale dans le champ des sciences de la vie et on peut d'ailleurs se demander ce qui est le plus important pour elle aujourd'hui de la biologie ou de la recherche médicale? Mais d'autres mobiles relevaient de l'administration de la recherche et l'on peut, là aussi, s'interroger : les sciences de la vie ont-elles besoin d’être coordonnées ? Si la réponse est positive, comme c'est ma conviction, cette coordination doit-elle s’opérer au sein d’un grand institut national ou doit elle être le fait d’un ministère ? En termes quantitatifs, notre pays qui occupe la 4ème ou la 5ème place mondiale en matière scientifique, il dispose donc de moyens limités du fait de sa taille et de son PNB. Or, tant que l’Europe de la recherche n’existera pas, nous aurons à nous battre dans une situation de concurrence internationale qui se révèle chaque jour plus vive. Il nous faut donc utiliser les moyens dont nous disposons avec la meilleure efficacité possible. Pour cela mes idées étaient, primo de réduire les gaspillages et les doublons, secundo d'installer une complémentarité entre opérateurs et, tertio mon idée d'assurer une continuité entre la recherche fondamentale et la recherche orientée que ce soit d'ailleurs dans le domaine agronomique (qui relève de l’INRA) ou de la santé et de la recherche médicale (à l’Inserm). C’est ainsi qu’en 1993, j'ai proposé à François Fillon d’ouvrir une ligne budgétaire nouvelle dans le Fond national de la recherche et de la technologie (FRT) et de le dédier aux sciences du vivant, à charge pour le ministère de la Recherche d'en assurer la répartition. Mais je ne voulais pas intervenir de manière autocratique et j'ai réuni les responsables des EPST pour discuter de la nécessité d’aborder enfin la question du partage entre la recherche libre et les demandes de la société. Pierre Tambourin, le directeur du département SDV du CNRS, a accepté de jouer le jeu et il m'a répondu positivement. Mais les autres étaient beaucoup plus réticents. Philippe Lazar défendait le maintien d’une liberté totale dans l’orientation de la recherche et donc il était opposé à toute idée de coordination ministérielle ; cela au nom d’un principe très affirmé chez lui puisqu’il est venu faire le siège du ministre, celui de la liberté du chercheur, garante démocratique de l’exercice de la profession. Quant à Louis Chevassus, le directeur général de l’INRA, il n'était pas très favorable non plus à notre projet, mais il est resté neutre, de même qu'André Syrota, le responsable des sciences de la vie au CEA qui restait prudent. Finalement Gérard Tobelem a pris les choses en main et le FRT a tout d’abord été abondé avec un budget de 200 MF (j’avais évalué les besoins à 500) ce qui a permis de lancer une dizaine d'actions coordonnées sur les prions, la biologie structurale, la génomique, la génétique humaine, etc. et il est devenu aujourd'hui le Fond national de la science et le Fond de la technologie, un organisme dont le budget doit avoisiner le milliard de francs toutes sciences confondues (dont 500 MF pour les SDV).

    La mise en place d'un programme génome humain n'a t-elle pas été un peu chaotique ?

    Au début des années 1990, j’étais conscient du retard de la génétique médicale en France. Ayant été professeur de pédiatrie et de génétique médicale, je savais que la formation des médecins était très inférieure à celle que devait avoir un médecin généticien. J’ai donc favorisé la mise en place de l’internat en génétique humaine. En revanche, en matière de recherche, la situation était plus délicate à gérer à cause des divergences de vues entre la recherche fondamentale et la recherche appliquée. On sait qu’en France la cartographie du génome humain a été lancée par des organismes privés (l’AFM et le CEPH) et par d’éminents confrères que sont Jean Dausset et Daniel Cohen. En matière de génomique, lorsque j'étais au ministère de la Recherche, j’avais deux très bons conseillers, Pierre Chambon et Axel Kahn qui m’expliquaient tous deux que le fameux Groupement de recherche et d’étude des génomes (GREG) ne donnait pas satisfaction. Piotr Slonimski, son responsable, un scientifique éminent et un généticien très fondamentaliste ne voulait pas voir que l’impulsion que le ministère de la Recherche souhaitait donner aux recherches sur le génome portait essentiellement sur l’homme et non sur la connaissance pour la connaissance. Mais, entre Pierre Chambon et Axel Kahn, il y avait aussi des divergences. Chambon pensait qu’il était inutile de s’investir dans le séquençage du génome humain puisque les Américains étaient déjà très en avance et il conseillait de s’intéresser à l’expression des gènes. Kahn, lui, avançait que si on ne démarrait pas sur le génome humain, on allait se retrouver totalement dépendant des Américains, donc qu’il fallait commencer par là quitte à s’intéresser plus tard à l’expression des gènes. Du notre point de vue, le problème était donc le suivant, quitte à séquencer un génome, autant séquencer un génome ‘utile’ ou plutot faire du séquençage ‘intelligent’. C’est ce que des chercheurs avaient déjà commencé à faire pour trouver l’origine des maladies génétiques. Ainsi, dès 1987 à Necker nous avions localisé un gène responsable d’une maladie, tandis que dès 1985 Jean Frézal avait fait une première nomenclature des gènes connus pour leurs causes en pathologie... Ainsi, nous avons eu l’idée de créer un Centre national de séquençage (CNS) pour remplacer le GREG selon une proposition de Francis Galibert auquel j’avais demandé un rapport (1993). Dans ce document, Galibert recommandait d’installer un tel organisme en dehors de l’Inserm ou du CNRS et c'est ainsi que j’ai utilisé les 200 MF que j’avais pu obtenir pour les sciences du vivant, plus divers crédits redéployés au sein du ministère. Nous avons confié l'installation du Centre national de séquençage à Jean Weissenbach (un chercheur qui lui aussi avait des idées de séquençage tous azimuts !), quant au Centre national de génotype (CNG), il est venu répondre aux demande de la génétique médicale pour les maladies mono géniques ou multifactorielles. Ces organismes nous permettent aujourd’hui de disposer d’une panoplie complète en matière de médecine génétique.

    Le changement de ministre de la Recherche vous a permis d’installer le comité de coordination des sciences du vivant et les réunions inter organismes (RIO)

    C’est effectivement le successeur de François Fillon à la Recherche, Claude Allègre, qui m'a aidé à installer le Comité de coordination des sciences du vivant. En fait, il s'est trouvé que lui et moi, nous nous ressemblions assez dans notre manière de fonctionner pour pouvoir travailler ensemble. Nous sommes tous les deux des intuitifs, des pragmatiques, des gens plus proches des hommes que des grandes théories. Tous les deux, nous pensons qu’il faut être réactif, discuter avec les gens pour comprendre leurs points de vue. Personnellement, j’ai une manière de raisonner en spirale. Je dirais que 2+2 ne font pas forcément 4, mais que la somme se situe entre 3 et 5; je ne cherche pas à faire de grande réforme pour le plaisir d'imprimer ma marque, j’essaye seulement de ramener progressivement chaque problème à l’axe directeur qui se dégage des discussions. Cette approche pragmatique ne nous empêchait nullement Allègre et moi d’avoir des convictions, même si notre manière de faire pouvait être jugée moins transparente que d'autres. Pour lui, la recherche est aussi la réponse aux besoins de la société, c’est aussi la participation citoyenne à l’ensemble de projets nationaux. C’est l'inverse d'un Philippe Lazar qui n’envisage la recherche que comme la propriété d'une aristocratie intellectuelle et élitiste, coupée du monde. Voici d’ailleurs la raison pour laquelle, Claude Allègre a tenu à me laisser à la direction de l’Inserm en 1996 alors qu'il était ministre dans un gouvernement socialiste et moi, membre du RPR ! Mais j’en reviens au comité de coordination. En fait il s’agissait d’une assemblée chargée de débattre des choix stratégiques intéressant les sciences de la vie. Le comité a d'abord été présidé par madame Nicole Le Douarin, puis par Michel Ladzunski. Certes, il y a eu là beaucoup de discussions stratégiques, mais on restait loin du terrain et de l'aide à la décision. J'ai alors sorti des cartons un autre projet que j'avais imaginé en même temps que le précédent, celui d'une instance plus proche du terrain et dont la vocation serait de réunir autour du directeur de la recherche et de la technologie (DRT) au ministère, les directeurs généraux ou les directeurs de départements des différents établissements publics scientifiques (EPST ). C'est ainsi qu'on a inauguré le dispositif des réunions inter organismes (RIO). Mais, cette fois ci, j’ai failli me faire ‘récupérer’ par Jacqueline Godet (DSDV-CNRS) qui, ayant trouvé l’idée bonne, a voulu la prendre au compte et organiser ces réunions au sein du CNRS. Evidemment cela ne correspondait pas à l'idée générale et j’ai proposé que les ‘RIO’ se tiennent sous une présidence tournante, d'abord CNRS, INRA, Inserm, puis CEA. Aujourd’hui les ‘RIO’ fonctionnent toujours et elles ont permis aux quatre EPST de régler ensemble des problème comme ceux des animaleries, des séquenceurs, des puces à ADN, voire la création de banques de matériel biologique à des fins de recherche (cellules, ADN…), etc.

    Comment expliquer les réticences du département SDV du CNRS à ces projets de coordination ?

    En réalité, les directeurs généraux du CNRS, Guy Aubert puis Catherine Bréchignac, me donnaient raison sur le fond, mais les responsables des départements scientifiques étaient plus réticents. J'avais presque réussi à convaincre Jacques Samarut, le directeur des SDV, de l'intérêt d'une telle coordination quand Jaqueline Godet a pris sa succession. Elle avait un esprit hégémonique peu réceptif à nos projets et cela a du me prendre six mois supplémentaires pour que je lui fasse admettre que je ne souhaitais rien dérober au CNRS, que le but des réunions inter organismes était simplement de réduire les redondances et les doublons entre eux. Je me suis aussi rendu compte à l'occasion que les ‘sous-couches’ des grands EPST cultivaient aussi leur petite guéguerre, les directeurs administratifs du département SDV disant et répétant que l’Inserm voulait les arnaquer. Bien sur que, de par sa taille et de son importance dans la recherche fondamentale, le CNRS avait la légitimité pour assurer la coordination des sciences du vivant. Mais s’il avait effectuée cette coordination pour les sciences physiques et les mathématiques, du côté des biologistes, cela n’avait pas marché. On dit fréquemment que les mathématiciens et les physiciens sont “ 'carrés' et que les biologistes 'ronds'; cela peut signifier que la personnalité des chercheurs est différente selon les secteurs de la recherche... Quant à la question - récurrente! - de l’opportunité de la fusion entre le département des sciences de la vie du CNRS et l’Inserm qui a agité certains esprits, ma réponse est qu'elle n'est pas souhaitable. Si d’un côté, il n’y a aucune raison d’interdire au département SDV du CNRS de s’intéresser aux applications - et je comprends parfaitement que Pierre Tambourin (DSDV) ait incité Michel Kazatchkine ou Patrice Debré à ouvrir l’organisme vers la recherche médicale – il est clair que s’il s'y fait une découverte en recherche fondamentale qui mérite d’être appliquée en médecine, l’Inserm doit pouvoir intervenir pour qu’elle puisse bénéficier aux malades. Symétriquement, on ne peut pas interdire à l’Inserm de monter un modèle expérimental à partir d’une constatation en pathologie humaine qui fera avancer la recherche cognitive, quitte à ce que cela débouche sur une coopération avec le CNRS. Finalement, nous avons réussi à établir des relations avec les différents départements du CNRS, que ce soit celui de SDV, mais aussi ceux de chimie et de physique, des sciences pour l’ingénieur ou des sciences de l’homme et de la société. Ainsi, nous avons lancé en 1999 un programme avec le département de chimie dont l’objectif ambitieux était d’ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques en associant des chimistes et des biologistes du CNRS à leurs homologues de l’Inserm. Pour le financer nous sommes convenus d’apporter chacun 1 MF dans la corbeille, mais Catherine Bréchignac (DG CNRS), après en avoir parlé à son comité de direction, a décidé de nous allouer 3 MF de plus. En outre, le ministère a doublé cette somme ce qui a permis le succès d'un programme commun d’interaction chimie biologie au profit de la thérapeutique.

    En 1986, vous devenez directeur général de l'Inserm

    Au ministère de la Recherche, on se demandait qui nommer pour assurer la succession de Philippe Lazar. Bref, on m’a proposé le poste. J’ai d’abord refusé. Etait il raisonnable de placer un conseiller du ministère au poste de directeur général de l'Inserm? Je sais bien qu’il est courant que les ministres placent leurs collaborateurs dans les grands EPST lorsqu'ils quittent leurs fonctions (j'étais d'ailleurs en concurrence pour l'Inserm avec Alain Barnard et Gérard Tobélem), mais cela me gênait d'y revenir dans ces conditions. De plus, les élections présidentielles approchaient et on ne savait pas très bien qui allait l'emporter de Chirac, de Balladur ou de Jospin. J’ai donc décidé d'attendre. J'ai quitté mes fonctions au ministère en mai 1995 et je ne suis revenu à l’Inserm qu'en juillet 1996. Bien entendu, certains ont alors voulu voir là une nomination politique. Mais quoi, j’avais un peu plus de cinquante ans, j’avais construit une unité de recherche et un service hospitalier à Necker où je savais que ma succession était assurée par Alain Fischer, un homme remarquable. Grâce à lui et à des collaborateurs de très haut niveau, comme Jean-Laurent Casanova et Stéphane Blanche, j’avais pu assurer ma tâche à la délégation de la recherche clinique puis comme conseiller du ministre de la Recherche, je pouvais passer la main à Necker en toute confiance. D'ailleurs, on sait bien qu’un second finit toujours par aspirer à prendre la place du premier et le troisième celle du second! En prenant la direction de l’Inserm, je jouais coup double, ma succession à Necker était assurée dans les meilleurs conditions alors que mon passage à l'AP-HP puis à la recherche m'avait donné le goût de l’organisation et de l'orientation stratégique. Je pouvais donc revenir dans cette maison que j'aime bien et où j’avais fait ma carrière. En fait, sans l'Inserm, serais je devenu autre chose qu’un bon médecin?

    Cette nomination ne marque t-elle pas aussi le retour de la recherche clinique au sein de l'organisme ?

    Dans les années 1970, je reprochais déjà à l’Inserm de ne pas faire assez pour la recherche médicale. Lorsque ses directeurs (C. Burg, P. Laudat) me répondaient en évoquant les actions thématiques programmées (ATP), je leur faisais remarquer qu'il ne s'agissait que de gouttes d’eau dans un océan. Comme je vous l'ai expliqué, le malade a toujours été au cœur de mes réflexions et je déplorais que l’Inserm passe à côté de ce qui constitue une de ces missions fondamentales. Bien entendu, nous devons beaucoup à Philippe Lazar qui a donné à l’Inserm une notoriété qu’il n’avait pas auparavant, notamment en y introduisant une recherche fondamentale de haute qualité. Cependant, pris dans cet engrenage de soutien à l'excellence, Lazar s’est encore plus éloigné de la recherche clinique que ne l'avaient fait ses prédecesseurs. Moi, en tant qu'hospitalo-universitaire, j’estime que je dois animer la recherche au profit du malade et de la santé publique. Ma mission est de répondre aux besoins de la société. Or le problème de Lazar était qu'il était a priori hostile à l’esprit clinicien. Je me souviens d'une rencontre avec lui quelques semaines avant que je ne quitte moi-même l’Inserm. Il me demandait qui allait me succéder et, comme je lui donnais les noms de quelques hospitalo-universitaires, voilà qu'il m'explique que placer des PU-PH à la tête de l’Inserm pourrait rendre la situation intenable! Certes, il avait eu raison de lutter contre l’absentéisme des mandarins médicaux, jamais présents dans leurs labos et considérant leurs chercheurs comme des subalternes, mais ce qu’il n’a pas vu émerger, c’est un mandarinat de directeurs de recherche à l’Inserm, comme aussi au CNRS d'ailleurs (cf. Pierre Potier).

    Vous prôniez donc une re-médicalisation de la recherche médicale

    L'Inserm a recruté beaucoup de jeunes scientifiques qui n’ont jamais reçu aucune formation dans le domaine de la pathologie humaine. Je regrette d'ailleurs qu'il n'y ait aucune option de formation dans ce domaine à la faculté des sciences. Je me souviens d'avoir demandé un jour à un jeune chercheur qui exposait sa recherche sur le myélome murin, son avis sur la possibilité de progresser dans la compréhension du myélome humain à partir des résultats obtenus en laboratoire. Sa réponse m'a confondu, il ne savait pas que cette maladie existait chez l’homme ! Je sais bien que certains chercheurs de l'Inserm ont choisi d'être de purs chercheurs, Marc Peschanski par exemple qui est un médecin et qui aurait pu devenir hospitalo-universitaire ou rejoindre l’industrie. Tel est aussi le cas d’Axel Kahn qui a refusé que je lui trouve un poste d’enseignant au prétexte qu’il voulait garder sa liberté de chercheur, mais il y en a d’autres, Claude MawasFrançois Kourilsky,... Si je respecte leur choix, je trouve dommage qu'ils n'aient pas choisi la même voie qu'Alain Fischer ou qu'Arnold Munnich qui ont accepté, eux, d’être chercheurs en même temps que PU-PH. C'est aussi mon cas, vous le savez. Bref, je suis convaincu qu'il n'y a nul besoin d'avoir un Q.I. exceptionnel pour cela, l'essentiel, c'est la motivation. Je déplore donc le fossé qui persiste entre les fondamentalistes et les médecins, une dichotomie alimentée par un mépris réciproque qui me consterne.

    Vous avez réintroduit des chercheurs cliniciens dans l'état-major de l'Inserm

    Philippe Lazar avait créé un conseil de direction à l’Inserm, le CODIS. Quand j’ai pris la suite, je trouvais l’idée bonne que le DG s'entoure de scientifique ayant un rôle d’évaluation et de proposition. Mais j'ai voulu développer le rôle de ce conseil en matière de décision, ce qui n'était pas le cas du CODIS. J’ai donc nommé douze personnes au sein d’une ‘Mission scientifique’ en faisant revenir quelques membres de l’ancienne instance, la continuité, mais en leur demandant de concevoir leur mission dans le sens d’un rapprochement plus affirmé avec le monde hospitalier. Pierre Corvol était assez favorable à cette proposition, mais pas Jacques Glowinski. Puis, j’ai introduit plusieurs PU-PH au sein de cette mission, comme, par exemple, Jean-Louis Mandel. Pour la première fois donc, il y avait un trio de trois PU-PH à la tête de l’organisme : Pierre Corvol, professeur au Collège de France, membre de l’Académie des Sciences, est devenu président du Conseil scientifique, Dominique Meyer correspondante de l’Académie des Sciences et présidente du conseil de la Fondation pour la recherche médicale à pris la présidence de notre Conseil d'administration et moi-même à la direction générale. Cette trinité clinicienne - maintenue aujourd’hui avec Christian Bréchot comme nouveau DG - est j’en suis convaincu un facteur de stabilité extrêmement profitable à ce bel organisme de recherche qu’est l’Inserm.

    Et vous n'avez pas retiré la parole aux scientifiques pour autant

    Au début, nous avons eu quelques difficultés avec le Conseil scientifique. Rien n’était possible, tout se déroulait sur le registre d’un syndicalisme auant fermé aux idées nouvelles qu'inapte à s’adapter aux évolutions de la recherche. J’ai donc attendu deux ans son renouvellement intervenu en 1998 et j'ai demandé à son nouveau président, Pierre Corvol, de présenter le rapport de conjoncture prospective lors de la réunion de l’ensemble des directeurs d’unités. Ce rapport comprenait douze recommandations commençant par la génétique pour se terminer par l’éthique. Sur la suggestion de Corvol, j’ai alors mis en place des groupes paritaires de réflexion et d’action entre trois ou quatre représentants du 'Conseil scientifique' et autant de la 'Mission scientifique'. Le premier portait sur la génétique humaine, le second sur la recherche thérapeutique et la recherche en santé publique. Ainsi nul ne pouvait me reprocher de ne pas donner la parole aux scientifiques. En définitive, je constate que la direction générale est sortie gagnante de cette affaire car l’air du temps et le choix des hommes ont fait que la pensée de la direction générale et de la mission scientifique de L’Inserm et celle du conseil scientifique sont revenues en phase.

    Comment partager les tâches de l'Inserm entre la recherche programmée et la recherche libre ?

    Comme je me méfie des ‘usines à gaz’, j’estime qu’un taux de 80% du budget d'un EPST comme le notre pour la recherche libre et de 20% pour la programmation (les programmes incitatifs) me semble jouable. A ma prise de fonction, dans le premier éditoriald’Inserm Actualités, j’ai ainsi annoncé la couleur en écrivant que s'il fallait maintenir son espace de liberté à la recherche fondamentale, il devait y avoir aussi de la part des chercheurs le souci de ses applications. Ainsi, de zéro pour cent à mon arrivée, j'ai réussi à faire passer le taux d’investissement de l'Inserm dans des programmes aux alentours de 10 à 12% de notre budget. Cela a représenté quelques sérieuses bagarres et un travail considérable, mais en 1998-99, nous avons pu lancer 'PROGRES' (Programme de recherche en santé) et 'IDS' (Interaction des déterminants de santé) qui ont permis le rapprochement que je souhaitais entre des fondamentalistes et des spécialistes de recherche médicale, de recherche thérapeutique et de recherche en santé publique. J'ai également utilisé les inter commissions du Conseil scientifique pour essayer de créer un style nouveau de recherche appliquée à l’innovation technologique. il m'apparaissait essentiel que l’Inserm soutienne des progrès techniques tels que l'invention du lithotripteur qui détruit les calculs rénaux grâce aux ultrasons. Nous avons ainsi mis en place trois inter commissions qui concernaient la thérapeutique, la chimie du médicament, et les biotechnologies à finalité thérapeutique (thérapie cellulaire, thérapie génique, vaccin, transplantations). Une inter commission concernait les techniques chirurgicales. Il m'apparaissait que les chirurgiens avaient toujours été délaissés par l’Inserm, alors qu’ils représentent la moitié des médecins, pourtant, inventer une nouvelle prothèse vasculaire ou une nouvelle prothèse de hanche semble un objectif important compte tenu du nombre de patients concernés.

    Quid de la mission de l'Inserm en matière de recherche en santé publique ?

    Il faut considérer les trois dimensions des questions de santé publique que je résumerais ainsi : d'abord l'aspect ‘Santé et société’, i.e. les problèmes de l’exclusion, de la précarité, de l’accessibilité aux soins, l’économie de la santé. Ensuite l'aspect ‘Santé et environnement' avec les problèmes de pollutions, de toxiques, les questions de fécondité liés aux facteurs de l’environnement. Enfin l'Epidémiologie statistique’ pour laquelle l'Inserm dispose de remarquables potentialités (D. SchwartzA. Spira ou J. Lellouch). J'ai voulu donner le numéro un à la santé publique dans l’organisation des commissions scientifiques spécialisées (CSS), auparavant elle était la onzième et dernière. La signification du sigle de l'organisme est Institut National de la "Santé" et de la recherche médicale et pour moi c’était le moyen de réaffirmer la vocation de l’organisme. En fait, j’avais proposé deux inter commissions de santé publique, mais le ne m'a pas suivi et il a préférer créer une inter commission en santé mentale et psychiatrie. Il s'agit d'un secteur peu développé en France où nous vivons toujours sur les séquelles d’une psychiatrie d'inspiration freudienne. De même, sur l’axe ‘Epidémiologie clinique’, l’étiologie de maladies comme le cancer par exemple, la recherche française est assez faibles, contrairement à ce que l'on voit chez les Anglais. L’épidémiologie clinique requiert des compétences en mathématiques, en statistiques, c'est entendu, mais aussi des compétences médicales. Or si les chercheurs de l’Inserm sont de grands scientifique, ils ne sont malheureusement pas cliniciens. J'ai donc cherché à mettre en place une complémentarité entre les hommes de l’art (ceux de la statistique) et ceux qui ont la connaissance des maladies. Les Anglais, par exemple, ont réalisé un concordat entre l’Hospital Research Council et le ministère de la Santé qui soutient la recherche en épidémiologie clinique et en santé clinique, mais centrée sur les maladies. A l'Inserm, nous avons donc convenu qu’il serait judicieux d’introduire dans les hôpitaux un système équivalent aux Centres d’investigation clinique chargés des essais thérapeutiques (CIC), d'où l'idée des Centres d’épidémiologie clinique (CEC) que j’ai proposé de mettre en place dans les hôpitaux, mais j’ai quitté l’Inserm à ce moment là.

    Il revient à votre prédécesseur d'avoir introduit les SHS à l'Inserm

    Effectivement, Philippe Lazar a introduit certaines branches des sciences humaines et sociales dans le domaine de la santé. Mais il me semble qu'il n'avait pu le faire de façon suffisamment affirmée, d'une part parce que les acteurs manquaient, de l'autre à cause d’un manque de partenariat intelligent entre l’Inserm et le CNRS. Moyennant quoi certaines branches des sciences humaines n’ont pu être suffisamment développées à cause de la conception erronée que l'on se fait en France de l'objet ‘santé et recherche médicale’. L’éducation à la santé ou la perception des risques sanitaires par la population, l’hygiène, l’environnement, l’automédication, la compréhension des symptômes qui annoncent les maladies graves, tout cela est traité de manière beaucoup trop théorique et insuffisamment pédagogique. Aujourd'hui, dans notre pays, j'estime que les politiques devraient s’intéresser davantage à la prévention et à l’éducation sanitaire, plutôt qu'aux rythmes scolaires ou à l’exclusion sociale. Alors que l’éducation du citoyen aux problèmes de santé est essentielle, elle demeure inexistante. L’école n’apprend rien aux jeunes d'âge scolaire sur ce sujet, en dehors de l’usage des préservatifs, et encore ! Donc, si je considère la place des sciences sociales à l’Inserm, je placerais en tête les problèmes d’économie de la santé. Le but de l'économie de la santé est de rechercher les thérapeutiques les plus efficaces tout en sachant que l’enveloppe de la recherche n’est pas extensible à l’infini. De plus, il ne faut pas perdre de vue que l’accessibilité aux soins ou la précarité sont des problèmes socio-économiques nationaux dont l’un des exemples est la création de la CMU (carte médicale universelle). Dès lors, il convient donc de trouver des solutions pour faire évoluer notre système de santé - unique au monde - et globalement satisfaisant afin d'assurer son fonctionnement. Le contrôle des dépenses est donc nécessaire. Encore convient-il de ne pas confondre les dépenses de santé et les dépenses sociales (comme l'indemnisation du chômage par exemple). Par ailleurs, il faudrait que l'on cesse de rembourser les médicaments de confort auxquels on ne veut pas toucher aujourd'hui pour éviter la disparition de certaines entreprises. En revanche, on sait que le coût du médicament innovant va devenir de plus en plus important et que l’accessibilité aux soins posera des problèmes de financement. Pour cela nous avons eu le projet de créer une formation financée par l’industrie pharmaceutique (Innovations Santé & Société). Ainsi, un nouveau vaccin coûteux contre le pneumocoque résistant de la méningite représente un surcoût pour la Sécurité sociale, il convient donc d'instaurer un partenariat entre les pouvoirs publics, l'Inserm et l'industrie pharmaceutique afin de répartir les coûts. Tout cela pour ne rien dire de la nécessite d'aborder le problème de la formation continue des médecins.

    L’évaluation de la recherche

    C'est le travail des Commissions scientifiques spécialisées de l'Inserm, mais il ne m'apparaissait pas satisfaisant. Je parle en connaissance de causes ayant été moi même président de commission n°3 (immunologie et microbiologie). Dans certaines de ces commissions, il arrivait qu'on se réunisse avant la réunion plénière pour décider de faire passer; ou non, tel ou tel candidat. En tant que président de la CSS 3, à une ou deux exceptions près où nous avons du voter, je m'évertuais à obtenir un consensus afin d’éviter les votes bloqués. L'inconvénient du vote est de permettre la prise en considération de divers arguments malheureusement trop souvent non scientifiques (c'est ainsi que je suis heureux d’avoir sauvé un jour Bernard Malissen, un chercheur remarquable, mais que son look un peu particulier avait desservi auprès de certains membres de la CSS3). Quant à l'usage de la bibliométrie, il reste un élément d'appréciation quantitatif frustre qui n’a pas l’intelligence d'intégrer un résultat dans un ensemble de travaux. Si une personne invente une technique nouvelle, elle peut être citée mille fois par an et elle aura donc un taux de citations énorme, ce qui ne veut pas dire que la méthode mise au point constitue son travail le plus remarquable. De plus, on ne publie pas dans les mêmes revues quand on fait de la génétique, de la gastro-entérologie ou de l’économie de la santé. Cell est une revue qui a unimpact factor aux alentours de 30, mais qui est inaccessible aux économistes qui de leur côté publient dans des revues où le meilleur facteur d’impact sera de 2,5. Donc, tout en recourant à la bibliométrie, nous avons classé les revues par discipline en mettant la meilleure revue du domaine à 10 et la moins bonne à 0. En ce qui concerne l'évaluation des unités, grâce à l'aide de Claude Allègre, nous avons mis en place un système de reconnaissance des responsables d’équipes au sein des unités de recherche. C'est à dire, plutot que de juger un directeur sur l'ensemble de son unité ou de son institut, nous avons voulu évaluer chacune de ses équipes, ce qui allait bien sûr dans le sens de la lutte contre le mandarinat. C'est ainsi que j'avais aidé Alain Fischer, Delphine Guy-Grand, Nadine Cerf-Bensussan, Jean-Laurent Casanova, Geneviève de Saint-Basile à devenir responsables d’équipes ce qui leur a permis d'acquérir leur notoriété en remplissant, chacun d’eux, leur rapport d’activité. Pour introduire plus de science et un peu retirer un peu d’opportunisme dans le jugement des CSS, j'y ai introduit la pratique des rapporteurs extérieurs, c'est-à-dire que nous avons fait appel à des experts étrangers. Aujourd'hui nous avons obtenu que tous les projets de recherche soumis aux différentes CSS soient rédigés non seulement en français, mais aussi en anglais, une condition indispensable pour recueillir l'avis d'experts étrangers