Entretiens avec Pierre Tambourin

    N. Givernaud et J.-F. Picard, juin 2000 - nov. 2001

     Pierre Tambourin
    DR
     

    Un polytechnicien attiré par les sciences de la vie

    Au départ, je n'étais pas biologiste puisque mon cursus me destinait aux sciences dites ‘dures’. A l’Ecole Polytechnique, j'ai profité de ce que l'on appelait la botte recherche pour commencer une carrière à l'Inserm. Là, je me suis intéressé plutôt à la cellule qu'à la molécule, et plutôt à la cellule anormale cancéreuse qu'à la cellule normale. C’est le premier grand domaine sur lequel j'ai travaillé presque 20 ans, i.e. de 1966 à 1980... En 1967, j’avais 24 ans. A l'époque, il n'y avait pas de concours et je suis arrivé chez un monsieur qui s'appelait Marcel Bessis. L'Inserm, venait tout juste d'être créé par transformation de l'Institut National d'Hygiène (1964), on était en pleine période gaullienne, on cherchait des gens partout. Il suffisait d'arriver avec un titre de polytechnicien ou de normalien pour être engagé dans un laboratoire. Pratiquement, il suffisait de frapper à la porte. J'ai donc fait mon année de service militaire chez Marcel Bessis qui était un cytologiste, un spécialiste des globules rouges mondialement connu. A la fin de mon année de service militaire, Bessis m’a demandé : “Que voulez-vous devenir ? Est-ce que vous voulez devenir AR ou CR à l’Inserm. - Pourriez vous me dire ce qui est le mieux ? - Chargé de recherche me semble t’il ”. Résultat, huit jours plus tard, Marcel Bessis venait m’annoncer que j’étais CR Inserm.
    En fait avant ma rencontre avec lui, j'étais allé voir au CEA un homme qui s'appelait Louis Bugnard, le directeur de l'INH, un polytechnicien de la promotion 1920 qui avait fait sa médecine. Je lui avais demandé conseil et il m'avait dit : “ surtout ne faites pas médecine, cela ne sert à rien, faites de la recherche médicale ”. C’est Bugnard qui m’avait introduit auprès de Bessis. En fait, j’aurais voulu faire médecine, mais mon père m’avait poussé vers polytechnique (il craignait que je passe plus de temps dans les bistros du quartier latin que dans les amphis de la fac. En me mettant en ‘taupe, il savait que je continuerai d’avoir un encadrement très scolaire !). L’intérêt de l’X, c’était la ‘botte recherche’ qui. permettait de ne pas faire son service militaire (il faut savoir qu’environ 95% des élèves de l'Ecole Polytechnique sont anti-militaristes). Bref, on s’engageait dans l'armée surtout parce que les études étaient gratuites, qu’on était blanchi, logé et nourri. En fait, Polytechnique (je suis de la promo X 64) est l’une des rares école très démocratiques en France.
    Je n’étais pas le premier polytechnicien biologiste, pour ne pas parler des polytechniciens matheux comme Bugnard ou Lazar. L'un de mes prédécesseurs s'appelait Philippe Kourilsky (promo 1954). Je l'avais rencontré et il m'avait dit : “ne va pas chez les médecins, va plutôt chez mon frère” (François Kourilsky qui était médecin). Et puis ce fut le hasard des rencontres, mon futur beau père connaissait bien Marcel Bessis qu’il avait rencontré au Comité des sages (CCRST). En définitive, Marcel Bessis était très bien, sauf que ce n'était pas un chercheur, c'était un homme du monde. Mais à l’époque, il n'était pas question qu'un directeur d’UR Inserm ne soit pas un médecin hospitalo-universitaire (PH-PU). J'avais donc la chance d’avoir un peu appris ce qu'était la recherche biologique. Je n'avais que 23 ans et il faut imaginer ce que c'est qu’un jeune qui entre dans un labo en ne sachant même pas ce qu'est un microscope, une pipette… Bessis m'avait dit “ vous venez chez moi, je vous donne un bureau, et dans une semaine lorsque vous serez un peu habitué, je viendrai vous voir pour discuter un peu de science avec vous”. Je l'attends toujours…

    Un microscope, vous aviez tout de même dû en frôler au cours de vos études…

    Non, les ‘taupes’ ne préparent pas à manipuler des microscopes et quand j'étais à l'X, j'ai surtout passé mon temps à m'occuper de choses diverses, mais pas beaucoup de recherche scientifique… En revanche, j’ai passé 3 ou 4 certificats à la fac de Sciences, c’est à dire l'équivalent d'une licence passée quasiment en 6 mois pour essayer d'apprendre un minimum de choses. J’ai d’ailleurs eu la chance d’y avoir Jacques MonodFrançois JacobPiotr Slonimski ou Madeleine Gans comme professeurs. … C’était fabuleux. Mais évidemment, l’ambiance des travaux pratiques n’était pas exactement ce qu’on pourrait qualifier de sérieuse. Nos TP préparaient le certificat de génétique. L'un d’eux consistait à essayer de caractériser les deux gènes mutés dans une souche de drosophiles par rapport à la souche sauvage. J'étais avec deux condisciples auxquels j’avais dit “vous faites les manips et moi je ferai les calculs” (évidemment, je n’étais pas mauvais en math). Mais mes deux types n'ont pas fait les manips et on s'est retrouvé trois semaines avant la fin de l'exercice sans aucun résultat. J'ai donc ramené les drosophiles dans le labo de Bessis, des dizaines et des dizaines de pots et j'ai les ai croisées pour trouver les deux gènes. Evidemment comme les drosophiles se reproduisent à des moments précis et que le cycle arrive à un moment donné, c’est comme cela que n’ai passé une nuit de Noël à croiser des mouches…
    En réalité, je suis vraiment entré dans la recherche lorsque j’ai rencontré François Zajdela, un homme qui a eu un grand rôle dans ma carrière de chercheur. Zajdela était le directeur d’une UR Inserm voisine de celle de Bessis. Mais quoique médecin, lui était un vrai scientifique. Le jour où il était venu faire un exposé scientifique chez Bessis, c’était la première fois que j'entendais quelqu'un qui avait l'air de savoir de quoi il parlait. Bref, j’ai préparé tout seul mon plan expérimental après avoir rencontré Zajdela, Puis, au bout de trois mois, je me suis fâché avec Bessis. Je lui avais dit que son institut marchait en dépit du bon sens. Vous imaginez, un jeune type de 24 ans disant cela à son mandarin. Il ne l’a pas supporté et je me suis fait virer, mais je dois le dire dans de bonnes conditions. J’étais soutenu par une jeune chercheuse qui travaillait avec moi, Françoise Wendling qui s’est retrouvée elle aussi priée de partir. Mais comme Marcel Bessis était un homme bien élevé, il nous a laissé emmener une technicienne et nous sommes allés chez Zajdela (U22, physiologie et radiobiologie cellulaires) qui était ravi de récupérer deux chercheurs et une technicienne. Nous nous sommes installés dans un bâtiment de l'Institut Curie de Paris localisé sur le campus d'Orsay. C’est là que j'ai développé des études sur un modèle de leucémie chez la souris. Il s’agissait de comprendre comment un virus pouvait provoquer en quelques heures, voire en quelques jours, le développement d’un cancer. Le but était de comprendre dans quelles cellules le virus entrait, comment il agissait, pourquoi ces cellules se développaient si rapidement, pourquoi l'organisme de la souris ne réagissait pas, etc. C’était de la physiopathologie expérimentale.

    La majorité des patrons d’UR Inserm n’étaient donc pas de vrais scientifiques

    C’était un problème de génération. Dans la génération de Bessis, vous aviez des gens comme Jean Bernard qui n'était pas chercheur (contrairement à ce que l'on dit), mais médecin et même un grand clinicien. De même, Jean Hamburger était un excellent clinicien, mais pas un chercheur… Georges Mathé n'était pas un chercheur (d’abord il truquait ses résultats !). En fait, les choses ont commencé à changer avec la génération suivante. Prenons le cas de Jean-Paul Lévy avec lequel j’ai travaillé. Il détestait la médecine comme les malades et il ne faisait plus d'enseignement depuis longtemps quand je l'ai connu. De même il ne faisait pratiquement pas de clinique, tout au plus deux heures par semaine… Mais c’était un amoureux de la recherche, un vrai chercheur (même s’il a réalisé l’exploit de ne jamais réellement ‘maniper’ lui même). En revanche, il était capable de suivre, d'analyser les protocoles et de décortiquer des résultats, de les critiquer avec un sens aigu de la critique constructive. De même il faudrait citer Jean-Francois BachMaxime Seligmann qui est resté un grand médecin en même temps qu’un excellent chercheur, c’est à dire quelqu’un qui proposait des solutions thérapeutiques tout en étant capable de construire un protocole expérimental, de poser de bonnes questions, de s'interroger sur les méthodes à utiliser pour expliquer un phénomène. Reste qu’aujourd’hui, les médecins qui s'intitulent ‘cliniciens-chercheurs’ restent peu rigoureux sur le plan scientifique. Prenez l’exemple des essais cliniques ou thérapeutiques menés par l’ANRS dans les années 1980. A part Maxime Seligmann ou Jean Dormont (qui n'est pas vraiment un chercheur, mais un excellent clinicien qui arrivait à bien cerner les choses) les médecins qui s’occupaient des essais thérapeutiques sur le sida étaient d’un manque de rigueur extraordinaire.
    Il est vrai que faire à la fois de la clinique et de la recherche est réservé à quelques individus exceptionnels. Il y en a très peu et souvent ils y arrivent difficilement, il ne faut pas oublier qu’il s’agit de deux métiers différents. J'ai beaucoup d'amis cliniciens de très haut niveau, mais quand je vois le boulot de chien qu'ils font tous les jours, je considère qu’il est illusoire de vouloir faire de la recherche à côté. Je me souviens d'un copain que j'avais essayé d'aider à passer sa thèse… On l'avait fait ‘maniper’, il était responsable du service hémato de Cochin. Mais il ne pouvait pas faire une manip plus de vingt minutes d’affilée sans être appelé pour une urgence… Et il n’avait pas le choix, s’il n’y allait pas le type mourrait. Résultat, les 3/4 de ses manips étaient foutues. Le système américain est profondément différent. J’ai travaillé quatre ans au NIH chez un chercheur, dermatologue de formation. Moyennant quoi il travaillait sur les oncogènes, les gènes du cancer. Il ne voyait que trois ou quatre malades par semaine et il les choisissait en fonction de ses recherches. La grosse différence avec le système français, c’est que le médecin de haut niveau aux Etats-Unis, du fait de l'organisation de leur système médical, n’a que très peu d'activité clinique. En France, si on n’a pas la personnalité d’un Jean-Paul Lévy pour exiger de consacrer l’essentiel de son temps au labo, un PH-PU ne peut se consacrer réellement à la recherche. Aux Etats-Unis, les études médicales sont ramassées sur trois ans (M.D.), le reste des études est constitué d’un bagage purement scientifique (Ph.D.). A l’inverse, en France, on attache une valeur extrême à la ‘Clinique’, plus un art qu'une science, dit-on souvent.

    Des souris et des cancérologues

    En 1971 Constant Burg fut nommé directeur de l’Inserm. C’était un professeur de Nancy, un radiobiologiste, qui avait été choisi par les grands patrons parisiens parce que, pensaient ces derniers, il ne leur porterait pas ombrage (on le considérait comme un provincial). Mais, contrairement à leur souhait, Burg s'est révélé un vrai directeur général et il a changé beaucoup de choses à l'Inserm, provoquant en 1974 une sorte de révolution contre laquelle le syndicat (le SNCS auquel j’appartenais) s’est farouchement opposé. Mais nous avions tort. A ses débuts, il faut se souvenir que l'Inserm avait été créé pour contre battre le CNRS, par les médecins qui voulaient avoir leur organisme à eux. Voir un type qui commençait à changer cet Inserm quasiment féodal, ou oligarchique, pour en faire une espèce de démocratie scientifique a dérangé plus d’un mandarin, mais il l’a fait car il avait compris qu'il fallait absolument couper l’organisme de ces racines purement médicales.
    Constant Burg est l’homme qui a eu le courage de dire que les chercheurs temps plein pouvaient devenir directeurs d'unité. Il pensait même qu’il serait bon qu'il y en ait au moins la moitié, la règle devant devenir la parité entre médecins et chercheurs. Inutile de dire que cela a provoqué quelques remous dans les Commissions scientifiques spécialisées (CSS) de l'Inserm. Il a également affronté les grands mandarins sur la question des ‘attachés’ (AR) et des ‘chargés de recherche’ (CR). A l'époque, les mandarins mettaient un point d'honneur à ce que leurs poulains passent AR, CR puis DR, quelle que soit la qualité de leurs recherches et cela parce qu’il s’agissait de leurs élèves. Résultat, on avait des gens qui passaient CR sans aucune publication. Burg a donc décidé : “ne passeront CR que les AR qui auront deux ou trois publications dans une revue internationale”. Bien entendu, comme mes camarades syndicalistes, on a voulu rentrer dans le chou de notre directeur... Mais, un jour, il me prend dans son bureau :
    "Monsieur Tambourin, il faut que je vous explique une chose. Cette règle je ne compte pas l’appliquer, je vous le promets, mais je voudrais que cela reste entre nous. Il faut que vous compreniez que cette réforme est faite pour que certaines gens se rendent compte qu'il n'est pas normal que l'on passe CR simplement parce qu'on est le fils spirituel de monsieur Untel ou du professeur Tartempion...
    - Monsieur le directeur général si vous en prenez l'engagement moral, je vous promets que l'on va mettre le bémol sur nos revendications". Evidemment, il avait raison sur le fond et la seule astuce qu’il avait trouvé pour faire passer la réforme avait été de l’ériger en règle administrative. C’était un finaud, il sentait parfaitement les rapports de forces. Il avait un côté très séducteur. J'étais un leader du Syndicat national des chercheurs scientifiques (SNCS) et il voulait absolument me démontrer que ce qu'il faisait était bien. Mais il faut se souvenir que ce syndicat a été fondé par des gens comme François Gros, des personnes qui avaient une vision intermédiaire entre le syndicalisme révolutionnaire, parfois très contestataire c’est vrai, mais aussi celle d’un syndicalisme ‘participationiste’, soucieux d’une réflexion sur la politique scientifique.
    Si l’Inserm doit incontestablement à Constant Burg le renforcement de son niveau scientifique, Philippe Lazar a poursuivi cet effort. Lazar était un polytechnicien ‘matheux’ et pas ‘biologiste’ comme Philippe Kourilsky ou moi même. Il avait suivi la filière 'Schwartz', c'est-à-dire la filière des X-mathématiciens mettant leur compétence au service de la médecine. Burg aimait beaucoup Lazar, il l’a aidé à moderniser l’épidémiologie à l’Inserm, notamment en supprimant la partie ‘santé publique’ de l'Inserm installée au Vésinet dont il estimait qu’ils étaient des comptables et non des épidémiologistes. Burg a donc joué à fond la carte Lazar, Lellouch, toute cette armée de polytechniciens qui travaillaient avec Daniel Schwartz (le frère de Laurent le professeur de l’Ecole Polytechnique), le premier non-médecin a avoir été nommé professeur à la faculté de médecine, l'homme qui avait introduit à l'Inserm des méthodes d'analyse rigoureuses en épidémiologie.

    L’oncovirologie murine

    La première fois que j'ai rencontré Jean-Paul Lévy était pendant ma première année à l'’Inserm chez Bessis. Jean-Paul était venu faire un exposé avec Jean-Claude Leclerc et François Kourilsky, sur les virus leucogènes chez la souris que Marcel Bessis n’avait eu de cesse de démolir,  simplement parce qu’il ignorait que des virus puissent provoquer des cancers… Mais trois mois plus tard, on travaillait tous dessus (à l’époque cela faisait déjà dix ans que l'on avait découvert les oncovirus murins aux Etats-Unis !). Jean-Paul avait moins de 35 ans à l’époque, il était plein de force, d'un tonus magnifique, et nous avons décidé de garder le contact avec son équipe. Dans les années 1980-81, juste avant que je ne parte aux Etats-Unis, il m’a fait une proposition : “quand tu reviendras, cela m'intéresserait que l'on coupe mon unité (de Cochin) en deux et que tu prennes la direction d’une des moitiés”. Nous avions donc convenu qu'à mon retour, je viendrai m'installer chez lui avec mon équipe pour former un couple d’UR Inserm. 
    Il était généreux, mais en même temps pas trop non plus ! Lui, il voulait garder la moitié qui resterait Inserm (U 152) et me laisser celle qui serait CNRS (UA 628). Je lui ai répondu qu'il était bien gentil, mais que les budgets Inserm et CNRS n'étant pas du même niveau, je préférerais un partage plus équitable. “Bon, on restera tous les deux unités mixtes Inserm-CNRS” et on est parti là-dessus. Puis, je passe quatre ans aux Etats-Unis (1982-1985), essentiellement pour faire de la génétique moléculaire, en fait pour acquérir les nouveaux outils nécessaires pour ce faire. En revenant, j'ai commencé à travailler chez Jean-Paul, qui était d'ailleurs venu entre temps, s'installer chez nous. J'ai commencé à diriger la moitié de l'unité de Jean-Paul et on partait tranquillement vers une scissiparité en bonne intelligence. C’est alors que Constant Burg, le patron de l’Institut Curie qui m'avait bien connu lorsqu'il était directeur général de l'Inserm, est venu me débaucher. Je suis donc parti m’installer à Curie pour prendre la direction de la section de biologie (1989-1993).

    De l’oncovirologie murine aux leucémies humaines

    Jean-Paul Lévy était un virologue-cancérologue, mais c'était aussi un excellent immunologiste. Il a beaucoup travaillé sur l'immunogénétique de la souris ce qui revient, en gros, à essayer de comprendre quels sont les gènes à l'origine de la réponse immune chez la souris. Dans les années 1980, un certain nombre de nouvelles technologies sont apparues et un certain nombre de manip que l'on ne pouvait faire que chez la souris sont devenues possibles chez l'homme. Il a alors décrété urbi et orbi qu'il n'y avait plus besoin d'animalerie dans les laboratoires, que lui même allait fermer la sienne, et qu'il fallait désormais faire de l’immuno fondamentale directement sur l'homme. Il considérait la partie de l'unité que j'allais reprendre en virologie, comme appelée à une évolution rapide. De mon côté, lors de mon séjour aux Etats-Unis, j’avais entrepris un virage vers la cancérologie moléculaire, les oncogènes, les gènes du cancer. Les virus paraissaient donc moins intéressants que les gènes et il était ravi. Mais lorsque j’étais aux NIH, j’avais travaillé à côté de Robert Gallo qui persistait, lui, à s’intéresser à la rétrovirologie humaine… Il faut se rappeler que le programme Nixon des années 1970 avait été bâti sur l'idée que les cancers venaient tous des virus… Bon, pendant dix ans de très grosses équipes ont cherché des virus associés au cancer chez l'homme, sans en trouver un seul. Robert Gallo était le dernier. Tous les ans, il arrivait avec un nouveau virus, mais manque de pot, à chaque fois cela se révélait le résultat d’une contamination. Je me souviens de séminaires où lorsque Gallo commençait à parler, la moitié de la salle se levait et sortait, par principe : ‘on ne va pas écouter un type qui raconte autant de fadaises’. Et puis dans les années 1979-80, en collaboration avec les Japonais, Bob Gallo met enfin le doigt sur ce qui a l’air d'être un vrai coup, comme disaient les Américains. Il découvre le virus HTLV-1 associé à une leucémie rare des Japonais. On avait enfin mis enfin le doigt sur un premier virus oncogène chez l'homme. Et puis cela a été l'affaire du sida.

     

    L'affaire du sida

    Le rétrovirus du sida a été isolé dans le laboratoire de Luc Montagnier que je connaissais bien (ma belle mère était chez lui à Pasteur). Montagnier s’était fait une réputation assez jeune pour avoir découvert un test (Mac Ferson – Montagnier) consistant à sélectionner des cellules par inhibition de contact. Il s'intéressait un peu à la virologie, mais surtout au cancer. Il s'était aussi intéressé au 'cell coat', aux protéines de membranes. Mais ce n'était pas un bon chercheur. Il passait son temps à courir les colloques pour chercher des idées nouvelles, résultat, il en changeait tout le temps. Sur ce, Jacques Leibowitch de retour de chez Bob Gallo va voir Montagnier pour lui présenter un prélèvement de malade de Willy Rozenbaum et il lui dit : "il doit y avoir un virus là derrière…" On n’imaginait pas alors qu’il puisse s’agir d’un rétrovirus, i.e. un virus à ARN.../

    Hélène Pollard : Le plus curieux dans l’histoire est que le prélèvement ganglionnaire (la fameuse souche BRU qui a permis d'isoloer le virus) ait d’abord été présenté à Jean-Paul Lévy. Willy Rozenbaum est d’abord venu à Cochin pour lui dire : "voilà, j'ai prélevé cela sur un de mes patients, Peut-être pourriez vous le mettre en culture ?" Jean-Paul a alors fait le tour du labo pour demander si ça intéressait quelqu’un, mais il n’a trouvé personne et il n’a pas insisté. Plus tard (j’ai travaillé à l’ANRS avec J.-P. Lévy), il disait : "peut être ai je eu tort de n’avoir pas été assez dirigiste à l’époque…". C’est donc après que Willy Rozenbaum est allé chez Montagnier à Pasteur. Il l'a trouvé dans le couloir en train de se baguenauder (ça, c'est l'histoire telle que la raconte Jean-Paul). Bref, Montagnier a pris le tube, il l'a regardé et il l’a donné à la première personne qu’il a trouvé en train de travailler sous hotte qui était Françoise Barré-Sinoussi et il lui a demandé de mettre ça en culture. C’est donc ainsi qu'elle qui a isolé le HIV.

    P. T. : J’ignorais cet aspect de l’histoire, mais je connais la suite. Françoise Barré met le prélèvement en culture dans le labo Montagnier et isole ce qu’on appellera le HIV. Assez vite on a découvert que c'était un rétrovirus. Mais, au début, la perception de l'importance de la pathologie n'est pas apparue complètement. Enfin, il y a eu le problème Montagnier-Gallo. Quand j’étais aux NIH (Bethesda), Bob Gallo était au sixième étage du bâtiment dans lequel je travaillais. Donc, on se voyait en permanence. C'est Montagnier qui lui apportait ses souches et il passait la nuit chez moi parce qu'on se connaissait bien… A cette époque-là, en 84-85, l'idée était premièrement que seuls ne souffriraient les gens qui avaient un comportement disons anormal, dissolu, et deuxièmement que tous les modèles animaux que l'on connaissait à l'époque (je l'ai entendu de la bouche de Jean-Paul Lévy) montraient que le nombre de sujets qui risquaient d’être contaminés serait très faible, de l'ordre de 1 à 2 %. Comme 1 ou 2 % d'une sous-population, cela ne faisait pas beaucoup, Jean-Paul disait : "c'est de la foutaise, c'est une opération de pub d'un certain nombre de médecins et de gens aux Etats-Unis… Montagnier est un nul, donc son truc est nul…", ce dont il a convaincu Philippe Lazar le directeur de l’Inserm.
    Jean-Paul Lévy avait un point de vue radical : la recherche médicale c'est d'abord de la recherche fondamentale qui a ensuite comme objectif l'homme. Et c'est vrai. Mais l'Inserm doit aller de la recherche fondamentale jusqu'au lit du malade. Or l'organisme a oublié de formuler, en tout cas d'appliquer cette formule jusqu’au bout. L’épidémie est apparue à l’époque ou je revenais des Etats-Unis. Je lui ai dit "…sur le sida, il est possible que tu aies raison, mais il se pourrait aussi que tu te goures…". Dans son entourage, une autre personne lui tenait le même discours, Sylvie Gisselbrecht qui était une excellente rétrovirologue (elle avait aussi fait le virage vers la cancérologie moléculaire en prenant ma succession lorsque je suis parti à Curie) et qui lui avait suggéré que son labo puisse travailler sur le sida. Certes, Jean-Paul Lévy se distinguait de la masse des hospitalo-universitaires, mais il faisait quand même parti de leur monde. Il se posait en contestataire, il aimait affirmer son originalité, mais il restait dans le clan, quand il rencontrait Jean Bernard, il lui donnait du "mon cher maître". Bref, pour cette raison ou pour une autre l’Inserm a manqué le virage. Notez que la même histoire s'est passée à l'INRA dans le cas du prion. Je trouve que les organismes publics de recherche manquent cruellement de méthodes de veille scientifique réellement professionnalisées. C'est-à-dire de gens qui à partir d'une découverte de type sida par le centre épidémiologique d'Atlanta aux Etats-Unis (CDC), se seraient réunis autour d'une table pour réaliser une expertise collective. Sur le prion, il ne fallait pas être grand clerc pour déduire deux ou trois points essentiels à partir de ce qu’on avait vu en Angleterre depuis dix ans dans l'affaire de la vache folle, or l'INRA est resté passif.

    L’Inserm de Philippe Lazar, la politique de l’excellence

    Philippe Lazar partait du principe que le seul rôle politique que devait avoir un établissement publique scientifique et technique - un 'EPST' comme l’Inserm - était de recruter les meilleurs chercheurs et de leur garantir des moyens de travailler. Une fois qu'on avait recruté les plus belles cervelles, elles s'organisaient en unité et le rôle de l'Inserm consistait à s’assurer de la qualité de leur travail. Si l’U.R. flanche, on la restructure. “ Pour évaluer la recherche : qui sait mieux le faire que les chercheurs ? demandait-il, eux évidemment et pas nous”. Donc, essayer de promouvoir une politique avec des financements à la clé était contraire à ce que devait faire un organisme public. Il était - je dirais culturellement - opposé aux grands projets, aux grands programmes. Il répétait : "je ne sais pas ce que cela veut dire que piloter la science parce que l'on se trompe tout le temps, parce que le temps de réfléchir à ce qu'il faudrait faire, il faut déjà passer à autre chose…" Enfin, il avait toute une argumentation, assez lumineuse comme toujours avec Philippe (je me méfiais beaucoup de ses raisonnements parce qu'ils étaient tellement lumineux que l'on en perdait son esprit critique) aboutissant à la conclusion que la seule façon de piloter la science de manière intelligente était de partir de l'idée que ceux qui savent ce qu'il faut faire à chaque instant sont des gens qui ont le cerveau le mieux préparé pour cela. “Donc, disait-il,recrutons nos chercheurs de manière très rigoureuse, évaluons avec beaucoup de soins nos unités, définissons régulièrement le champ d'intervention de l'Inserm grâce à nos CSS, ce sont elles qui afficheront les priorités. Cela suffit, pas besoin de programme." Et quand il voyait poindre aux Etats-Unis des masses d'argent considérable dans tel ou tel domaine, culturellement il y avait tendance à freiner car il y voyait a priori un effet de mode. 
    A propos du sida, le résultat est que les pouvoirs publics ont obligé l’Inserm à créer une agence pour répondre à l'absence de liens entre la recherche de paillasse et le milieu médical, mais là aussi, il a fallu pousser Lazar. Je me souviens de l’avoir coinçé un jour au moment du lancement du programme sida : “dis moi Philippe, si tes unités sont aussi bonnes que tu le dis, si tes chercheurs sont aussi bons que ça, une opinion que je suis d'ailleurs prêt à partager, pourquoi donc l'Inserm n'est-il pas dans la recherche sur le sida ? Et pourquoi es-tu obligé d’écrire une lettre à tes responsables d’U.R. en leur disant que leur engagement est de leur responsabilité individuelle ?”. Bref, en 1986, l’Inserm a lançé un programme qui est devenu l'ANRS l’année suivante, mais au fond il ne voyait dans l'émergence de ce type de structure qu'une volonté de remise en cause de ses prérogatives, autrement dit de la capacité de l’Inserm à bien faire les choses. Le gros défaut de l'Inserm sous Lazar, c’est qu’il s’était en quelque sorte “ cnrisé ” en s'intéressant de plus en plus à l'étude des mécanismes fondamentaux des maladies et finalement assez peu aux aspects médicaux de ces questions. L’Agence nationale de la recherche sur le Sida (ANRS) a donc été lancée en 1987 par Jean-Paul Lévy en vue d'organiser une vraie recherche clinique, i.e. au sens nord-américain du terme avec une vraie approche scientifique de la maladie. Finalement, on peut dire que si l’agence n'avait pas été piloté par quelqu’un d'une grande culture, d'un remarquable dynamisme et d'une capacité manageriale exceptionnelle, il n'y aurait pas eu de recherche sur le sida en France. L’ANRS m’a d'ailleurs servi de modèle par la suite dans les affaires de génome. J'avais vu Jean-Paul donner à l’agence un tel niveau de performance que cela m’a convaincu que chaque fois qu'il y aurait besoin de débloquer rapidement des moyens financiers pour un grand programme, il fallait s'inspirer de l'ANRS. Ma conclusion est qu’on ne saurait lancer un grand programme de recherche si on n’a pas un bon leader pour le faire. Sinon, on perd son temps et son argent. Le programme de génomique français est né à l’AFM. Pourquoi ? Parce qu’un certain nombre de types comme Bernard Barataud, Daniel Cohen ou Jean Weissenbach y ont cru.

    Les sciences de la vie au CNRS

    En 1993, je me suis vu confier la direction du département Sciences de la vie du CNRS. Lorsqu'on est mis à la tête d'un département scientifique dans un grand EPST, on a évidemment quelques ambitions. La première est de faire que le système marche, c'est-à-dire trouver un ensemble d'astuces permettant au système de ne pas rester immobile, c'est le management de la science. J'ai d'abord repris tout un ensemble de recettes que mon prédecesseur, Claude Paoletti, avait introduit. Par exemple, j'ai renforcé la politique des ATIP qui permettait l'émergence de jeunes. Un des problèmes que nous avions au CNRS était que l’organisme n'étant plus en phase d’expansion, les jeunes avaient du mal à trouver de l'espace pour s'épanouir. La politique initiée par Paoletti consistait à donner des moyens importants à quelques jeunes au profit de thématiques choisies, avec l’idée de leur permettre de créer à terme de nouvelles unités de recherche. J'ai mis également en place une nouvelle politique pour essayer de régler le problème de l'immobilisme des structures existantes. Ceci était destiné à favoriser la mobilité des ingénieurs, des techniciens, des administratifs (ITA). On peut dire qu'au début, ça n’a pas été très bien accepté. Mon idée était que les ITA n'étaient pas un sous-produit de la science, mais un élément déterminant du fonctionnement de la recherche. En effet, il faut que les unités de bonne qualités puissent disposer de tous les moyens en chercheurs, mais aussi en ingénieurs, en techniciens, en administratifs, au moins quand elles démarrent.

    Comment un directeur des SDV peut il orienter la recherche ?

    Le deuxième grand problème pour un directeur de département, c'est de définir quels sont les orientations scientifiques qu'il faut favoriser en partant du principe que cet organisme ne peut pas être une version homothétique de la science mondiale. Il faut bien qu'il y ait des endroits où l'on consent des efforts particuliers et d'autres où, par définition, on en fera moins. Il y a donc nécessairement des choix à opérer. Quand j’ai pris la direction des SDV, j’ai donc défini quatre orientations principales. Je précise d’abord que je considérais le fait que la période de la génétique moléculaire pure et dure – telle qu’on l’avait vécue dans les années 1980 - était derrière nous, même si il y avait encore des choses à faire dans ce domaine. Mais au début des années 1990, j’estimais qu’il fallait désormais favoriser les conséquences du développement de la biologie moléculaire. Il fallait donc irriguer deux domaines.
    - Le premier était celui de la biologie structurale, c'est-à-dire la compréhension de la structure des molécules (continuation du programme ‘Imabio’).
    - Le deuxième s'intéressait aux études au sein de la cellule, à la biologie cellulaire et à la physiologie. Pour la biologie cellulaire, j'ai réussi à obtenir la mise en place de différents programmes. En revanche, ça a moins bien marché du côté de la physiologie...
    - Le troisième axe de recherche tendait à favoriser la liaison entre les neurosciences et les sciences dites cognitives autour des travaux comme ceux de Jean Paillousse ou de Jean-Pierre Changeux. Il s'agissait de faire en sorte que la biologie du cerveau ne reste pas confinée aux événements moléculaires. Bref, réfléchir à ce que signifiait les grandes fonctions supérieures du cerveau. L'objectif était de réconcilier deux mondes qui avaient tendance à s'ignorer (jusqu'à la psychologie par exemple, qui relevait des sciences de l'homme et de la société). J’ai essayé de favoriser le mouvement à travers la création de programmes ou d'inter-commissions.
    - Enfin le quatrième et dernier axe concernait la biologie des écosystèmes complexes. Il visait à réconcilier les écologues, c'est-à-dire les gens qui s'intéressent à la biologie des écosystèmes avec les gens des sciences de l'univers qui regardaient la planète avec leurs satellites mais qui ne parlaient jamais avec les biologistes. En fait, il s'agissait de trouver comment donner à l'écologie des bases scientifiques et une reconnaissance CNRS dignes de ce nom.
    A côté de ces quatre grandes orientations, il y a eu quelques axes complémentaires, mais ils étaient plutôt anecdotiques. En fait, j'ai essayé de cultiver le mot interdisciplinarité. Par exemple, la chimie et la biologie structurale évidemment. Quelle chimie fallait-il mettre en place pour la biologie structurale ? Du côté des sciences de l'homme et de la société, c'était toute la réflexion sur l'éthique, sur l'aspect sociétal des recherches, la réflexion sur les grandes questions du rapport sciences-société. Si la biologie devient une science dominante comme c’était prévisible, qu'est-ce que cela veut dire et comment cela va se poser le problème dans dix ans? Ceci a donné lieu à quelques réunions de travail avec les gens de la commission 35. On a travaillé aussi avec des juristes. En fait cela ne s’est pas révélé très fructueux, mais le problème posé était loin d’être simple.

    Les limites de la programmation scientifique

    Evidemment, les chercheurs préféreraient qu'il y ait une concentration des moyens, mais à condition que ce soit pour leur recherche. Mais comme tout chercheur normalement constitué estime que son agenda scientifique est le plus intéressant, on en arrive de fait à cette situation de saupoudrage qui est l’une des plaies de notre système de recherche. Surtout si on considère que les budgets des EPST ne sont pas extensibles à l’infini et que la recherche d’aujourd’hui requiert de plus en plus de moyens. Pour prendre un exemple des difficultés que j’ai pu rencontrer en matière de recherche programmée, je prendrais celui d’un programme de recherche que j’avais voulu lancer sur le goût. On sait que le goût est à la fois un problème moléculaire, d’ailleurs passionnant, en ce qu’il s’intéresse à la vitesse à laquelle se diffusent à travers les muqueuses ce que l'on appelle les molécules qui permettent d'avoir la sensation de goût (80 % via le nez et 20 % via la bouche) puis sa transmission dans le cerveau. Ce phénomène relève du système nerveux central et implique une neurobiologie fascinante parce qu’adaptative. Mais le gout c'est aussi un problème de science de l'homme et de la société, d'apprentissage, de culture et de confrontation… Donc, un jour, une femme directeur de la recherche chez Danone, vient me dire : "…avec le CNRS on ne peut pas travailler. Cela fait trois ans que l'on parle d'un institut du goût et on n'arrive pas à le faire." Bref, l’idée m’a intéressé. On a bâti un superbe projet en commun, puis, patatras, on ne trouve pas de leader pour notre institut du goût (l’équivalent d’un J-P. Lévy pour le sida en quelque sorte). Malgré cela, j'ai voulu persévérer. On a trouvé un type qui était au Collège de France, mais qui était à un an et demi de la retraite. Malheureusement il a eu un grave accident et le projet est mort parce que l'on n’a trouvé personne pour lui succéder. Moralité ce n’était pas le tout d’avoir un programme de recherche dans un nouveau domaine, si on n’a pas une locomotive pour diriger l’affaire, on ne pourra rien faire. Je crois que c’est là l’un des principaux problèmes du CNRS d’aujourd’hui. L’organisme ne peut plus prendre d’initiatives en matière de politique scientifique parce qu’il n’est plus capable de susciter des vocations de leaders scientifiques.

    Cette incapacité n'est-elle pas une conséquence de la fonctionnarisation des chercheurs ?

    Mon opinion est que pour des gens motivés, être fonctionnaire ou ne pas l’être ne change pas grand chose. Le fonctionnariat permet aux chercheurs de travailler dans une certaine tranquillité, sans être liés à des pressions extérieures. Je crois qu’il est important de reconnaître que des gens qui sont enseignents ou chercheurs puissent être assurés de leurs lendemains, la précarité n’est pas forcément un bon stimulant pour des fonctions qui requièrent une certaine liberté intellectuelle. En tout cas, je n’ai pas vu beaucoup de chercheurs en chaises longues au cours de ma carrière à l’Inserm ou au CNRS. Le vrai problème du statut de fonctionnaire de la recherche, c'est de ne pas avoir prévu au départ, - et cela les syndicats y auraient été opposé, mais je considère que c’est une erreur majeure de leur part -, comment sortir de la fonction de chercheur de manière honorable. L’erreur des syndicats est donc d'avoir postulé que tout le monde resterait chercheur motivé pendant trente sept ans et demi. C'était idiot. Certes, certains chercheurs resteront motivés pendant cinquante ans, mais d’autres ne le seront plus au bout de dix ans ! En fait, la position syndicale était de demander un statut de fonctionnaire dérogatoire, et dans le dérogatoire, il y avait beaucoup de chose, sauf évidemment du point de vue des syndicats. On aurait pu avoir des discussions intelligentes avec la tutelle, mais elle ne voulait aucune dérogation. La peur de la fonction publique est de dire si il y a des dérogations pour les uns, les autres vont demander la même chose. 
    La raison pour laquelle les chercheurs demandaient à être fonctionnaire était liée au principe d'une fonction protégée de toute influence extérieure. Un professeur d'université est un fonctionnaire inamovible parce que l'on veut qu'il puisse décerner un diplôme sans pression extérieure. Mais dès l'instant où les professeurs d'université étaient fonctionnaires, les chercheurs disaient pourquoi eux et pas nous ? De plus, il y avait de menus problèmes de type alignement des retraites, etc. De toute façon je n'ai jamais vu un chercheur, même du temps où il n'était pas fonctionnaire, être licencié. Je me souviens d'un pharmacien qui exerçait en officine, mais qui était payé par l'Inserm et pour lequel les élus syndicaux ont refusé de demander le licenciement. Moi, j'avais voté ‘pour’, mais contrairement au mandat que j'avais signé car dans la charte des élus syndiqués, il était précisé que l'on voterait contre n'importe quel forme de licenciement, ce qui est évidemment absurde.
    Mais il ne faut pas confondre le statut du personnel et le fait d'avoir inscrit les Etablissements publics scientifiques et techniques (EPST) dans le cadre de la fonction publique. Je n’en veux pour preuve que la pesanteur des contrôles financiers qui paralysent complètement la recherche. En réalité, un Directeur général d’un EPST n'est rien d’autre qu’un haut fonctionnaire et certainement pas un patron au sens classique du terme. Cela me rappelle une expérience personnelle au CNRS lorsque j’étais DSDV. Un jour, le contrôleur financier me demande un justificatif parce que j'avais acheté une machine à café. J’avais besoin de me faire du café tôt le matin parce que j'arrivais à 7 heures rue Michel Ange… Il a fallu que je lui remplisse un formulaire d’une page. Si j'achète une machine à café ce n'est quand même pas pour l'emmener chez moi, je n’en étais pas encore là! On manipule 300 ou 400 MF par an et on vous demande des trucs comme ça ! Autre exemple, chaque année le département SDV recevait en dons environ 2 MF, ce n’était pas énorme, mais j’avais eu l’idée de créer une caisse pour permettre à des chercheurs étrangers de venir en France. Il m'a fallu un an pour faire comprendre au contrôleur financier de l'Etat que je n'étais pas en train de recruter un hors statut de plus pour le laboratoire de Jacques Samarut à Lyon! Il reste que les grands organismes représentent une force fabuleuse. Ce qui est choquant c'est la différence entre la qualité des labos du CNRS pris individuellement, la qualité des hommes, des femmes, des équipes qui les animent et de ce qu'elles réussissent à faire avec des bouts de ficelle, et la médiocrité de la superstructure qui les chapeaute.

    N’y a t-il pas une contradiction entre le souhait de laisser la recherche libre et la volonté de la programmer ?

    Il y a le parcours individuel du chercheur que je respecte dès lors que sa production scientifique est bonne et il y a l'évolution macroscopique d'un organisme. Par exemple, dire que le CNRS ou l’Inserm doivent évoluer vers la génomique, c'est afficher un objectif à caractère stratégique. Mais ça ne revient pas dire à chaque chercheur : "désormais, tu vas faire de la génomique". En revanche, c’est à travers tout un ensemble de mécanismes d'encouragements, d'incitations fournies au chercheur, que l'on doit essayer d'atteindre cet objectif.. L'un des drames du CNRS est que son budget de fonctionnement est devenu ridicule par rapport au poids de sa masse salariale. En conséquence, sa direction n'a plus d’outil de pilotage. Mais les chercheurs eux mêmes sont d'accord avec l'idée que le CNRS ne peut pas reproduire une version homothétique de la science mondiale, donc que sa direction doit faire des choix. Il faut donc piloter la science, mais en étant très prudent. En matière de grandes orientations, on risque de se tromper pratiquement neuf fois sur dix. Ensuite, il y a la manière de faire en sorte que ces choix soit opérationnels. C’est-à-dire qu’il ne faut pas aller dire - à la mode du CEA ou de certains autres organismes - , "…à partir de demain, vous arrêtez votre recherche et vous faites autre chose." Il y a un équilibre extrêmement subtil à trouver entre la nécessaire liberté à partir de laquelle émergeront des idées originales - celles auxquelles n’ont pas pensé les technocrates - et cette politique d’incitation. Mais c’est de cette manière que la France a pris un remarquable virage en génétique moléculaire. En fait, je suis un partisan de l’évaluation par les pairs. Seuls les chercheurs eux-mêmes sont capables de trier entre le chercheur qui commence à divaguer de celui qui reste opérationnel.

    La nécessité d'un leadership pour manager la recherche

    Dans mon esprit, un directeur de labo n'est pas forcément un chercheur ‘nobélisable’. Bien sur cela ne peut être un scientifique nul, le contraire serait absurde. Mais c'est un type charismatique, quelqu’un qui en impose naturellement, c'est un meneur d'hommes. Comment cela se passe t-il en pratique ? Des jeunes sont recrutés par le laboratoire. Très vite on voit se dégager parmi eux ce que l'on appelle des responsables d'équipes. Ceux ci agglomèrent autour d'eux d'autres gens. Prenez l'exemple de Bernard Malissen à Marseille. Ce n'est pas phénotypiquement parlant un manager agressif, il a refusé pendant très longtemps de vouloir prendre des responsabilités de directeur parce qu'il trouvait que c'était incompatible avec un bon travail scientifique. Vous avez d'ailleurs là un vrai facteur qui limite les possibilités de renouvellement d’une direction. Malissen était vraiment le type même du gars gentil, agréable, pas autoritaire, etc., un excellent chercheur qui travaillait avec sa femme. Bon très bien, sauf qu’en cinq ans, il avait aggloméré autour de lui, par ses seules qualités humaines - manageriales sans vouloir le reconnaitre - pratiquement la moitié du Centre d'immunologie de Marseille. Au moment où les anciens partaient, il a fallu que la direction intervienne. "Bon, Bernard maintenant c'est à toi de t'y coller", mais il freiné des quatre fers avant d’accepter. De plus, dans ce cas il y avait un problème d’animation de la recherche en province. En effet, la géographie scientifique de la France reste une vraie préoccupation. Il y a eu une bonne politique menée de 1988 à 1995 qui a visé à déplacer des équipes avec des moyens financiers - on donnait des primes à des chercheurs ou des techniciens, on les aidait à se reloger, cela ne coûtait pas très cher au total et cela a permis quand même quelques belles opérations scientifiques, des gens de grande qualité sont allés en région et n’en sont pas revenus contrairement à ce que l'on pensait. Quand j’étais au département SDV, j’ai du veiller à ce que tous les moyens de la recherche n'aillent pas de manière permanente dans la région parisienne. Au départ, quand je suis arrivé au département, nous étions à 55 % des effectifs en région parisienne, nous sommes passé à 45 %. Les objectifs du CNRS, c'était d'atteindre 35 à 40 % des effectifs dans la région parisienne pour renforcer le potentiel scientifique des autres régions.

    Les relations de l'Inserm et du CNRS ne patissaient-elles pas d'une certaine concurrence ?

    Il y a deux raisons pour lesquelles la présence du CNRS est souhaitable en matière de recherche médicale. D'abord parce qu'il faut des unités du CNRS à l'hôpital, c'est clair. Pourquoi ? Parce que si l'Inserm se concentre sur l'homme malade, même sur un plan très fondamental, cela ne suffit pas pour aborder les problèmes généraux qui concernent les pathologies humaines. Il faut des unités de recherche fondamentale, mais déconnectées de l'homme malade, ceci pour féconder la recherche médicale. Cette situation est liée à la réalité du CNRS, le seul organisme où il y a d'abord de très bons chercheurs - on y retrouve les Chambon, les Changeux, etc., même si ils sont aussi à l'Inserm - dont le but est d'abord de faire progresser la connaissance pour la connaissance. Prenons un exemple, quelqu'un travaille sur un cancer du foie, sur les mécanismes fondamentaux qui vont générer un cancer, avoir quelqu'un qui à côté de lui pour travailler sur la physiologie de la cellule hépatique comme on peut le faire au CNRS sur les grandes fonctions physiologiques, je crois que ce n’est pas idiot… A l’inverse, une unité du CNRS à l’hôpital qui n'aurait aucun médecin à l'effectif, cela serait aussi pénalisant. Il y a aussi le problème de la double appartenance. Par exemple, Jean-Paul Lévy tout en étant directeur d’une U.R. Inserm avait aussi un label CNRS. Dans cette situation, on pouvait avoir un double budget et deux fois plus de possibilités de recrutement, mais cela a fait grincer quelques dents. Il y avait de la part des biologistes du CNRS une espèce d’ostracisme vis-à-vis des médecins chercheurs, le syndrome de la forteresse assiégée. Les biologistes percevaient les demandes des médecins comme une volonté de récupérer une part de leur gâteau qui n'est déjà pas gros, mais cette réaction était idiote.
    Une question plus pertinente est de s’interroger sur l’utilité d’une commission du CNRS qui doublonne les missions de l'Inserm. Or, ça existe, c'est la fameuse commission 22 du Comité national, une commission pourrie, entièrement entre les mains du syndicat autonome, mais qu’on n'a jamais réussi à éliminer. C'est le genre de commission qui faisait le classement des chercheurs en dépit du moindre bon sens, avant toute discussion scientifique : "tu as eu mon élève l'année dernière donc ce sera le mien cette année !" Avec courage, Claude Paoletti avait déjà fait disparaître la moitié des unités du secteur, ce qui avait d’ailleurs donné lieu à des débats homériques. Quand j’ai pris la direction des SDV, je voulais supprimer cette commission 22 (elle était présidée par Geneviève Berger devenue depuis DG du CNRS), mais François Kourilsky le DG de l’époque m'a dit : "Pierre ne m’embêtes pas avec ça. On a déjà assez de problèmes ailleurs, ce n'est pas la peine d'en rajouter." En principe, la coordination entre les EPST est le rôle du ministère de la Recherche. En fait le ministère fonctionne souvent comme les EPST eux-mêmes, il saupoudre. Par exemple, quand on demande son programme au Comité consultatif de coordination des sciences du vivant, on obtient un catalogue à la Prévert. A l’instigation de Claude Griscelli, Claude Allègre avait mis en place ce comité, mais il n'a jamais tenu compte de ses avis.

    Biologie et génétique moléculaires

    Au cours des trente dernières années, la biologie a connu trois révolutions successives. Pour résumer de manière très schématique, les années 1970 voient l'apparition de la caisse à outils de la génétique moléculaire, c'est une première révolution. Les biologistes deviennent capables de couper l'ADN, de le réinsérer, de jouer avec le mécano de la vie. Ce mécano conduit à ce que l'on appelle la génétique moléculaire. Les sciences biologiques deviennent plus explicatives qu'auparavant où elles étaient surtout descriptives. C'est un changement épistémologique capital.
    La biologie acquiert ainsi ses lettres de noblesse au regard d'autres sciences considérées comme plus dures, elle devient plus opératoire, c'est la deuxième révolution. La recherche biologique commence à avoir des répercussions industrielles, elle suscite l'apparition d'entreprises qui n'existaient pas jusque-là. Bien sûr, auparavant, il y avait eu la vaccination, la pasteurisation, un certain nombre de réalisations dans l'industrie agroalimentaire, souvent dans des industries à faible plus value, alors que les médicaments qui représentent cinq fois moins en chiffre d'affaires, génèrent des bénéfices considérables dans un domaine où jusque-là les chimistes étaient rois. Or la biologie commence à pénétrer, d'abord de manière discrète puis de manière de plus en plus affirmée, dans l'industrie pharmaceutique, mais aussi toutes sortes d'autres industries : le recyclage des déchets, la papeterie, les textiles, tandis que certains commencent à penser à des développements liés à l'informatique. Cette seconde révolution a donné lieu à quelques conflits idéologiques, en Europe, en France en particulier, on n'a rien compris à ce qui se passait.
    Avec la troisième révolution, on arrive aux programmes de séquençage du génome humain. Dans les années 1990, l'Association Française contre les Myopathies (AFM) organise le `Téléthon' et récolte entre 300 à 400 MF chaque année. Presque un demi milliard de francs, ce n'est pas négligeable ! C'est plus que le budget annuel de fonctionnement du département des sciences de la vie au CNRS. On imagine donc la force d'impact de l'AFM. Elle réussit à mobiliser quelques scientifiques éminents, des chercheurs du CNRS en particulier, et elle lance une nouvelle approche de la recherche en biologie en essayant de s'approprier la compréhension de l'organisation du génome. Bien entendu, l'AFM a pour objectif de trouver des médicaments contre les maladies génétiques, mais pour cela il faut isoler les gènes responsables de ces pathologies, il faut savoir où ils sont situés dans la double hélice de l'ADN. Et l'Association aide la communauté scientifique à dresser une carte du génome. Cette nouvelle approche de la génétique requiert de nouvelles technologies. C'est ce que l'on appelle la `biologie à grande échelle' avec l'utilisation de robots, d'automates, de moyens informatiques lourds et de tout un ensemble de méthodes qui jusque-là étaient cantonnées au seul milieu industriel. Ces nouvelles technologies débouchent dix ans plus tard sur l'apparition de nouvelles méthodes complètement différentes : l'utilisation des bio-puces, les puces à ADN, capables d'inventorier le vivant sous 1000 paramètres différents.

    L'intérêt d'une histoire comparative

    Si l'on s'intéresse à l'histoire de la génomique, on voit tout l'intérêt d'une histoire comparative. A coté des Etats-Unis, il y a l'Europe. C'est à dire les Anglais et enfin les Français. Les Anglais parce qu'ils ont bénéficié, par exemple, de l'action de la Welcome Foundation, une institution qui a fait fortune grâce au sida. Une partie du capital de la Welcome reposait sur des actions de la maison Glaxo-Welcome qui a fait fortune au moment où l'AZT est devenu un élément indispensable de la thérapie anti-sida. La force de frappe des Anglais en biologie et en médecine s'est donc accrue de manière considérable. De plus il ne faut pas oublier qu'ils avaient une bonne et ancienne tradition de recherche biologique. Ils ont eu deux prix Nobel pour récompenser le même chercheur, Fred Sanger, qui a mis au point les méthodes de séquençage. Aujourd'hui, le Sanger Center (Cambridge) est l'équivalent de 4 fois notre centre national de séquençage.
    La principale différence entre les Etats-Unis et l'Europe, c'est une inversion des priorités dans les choix d'une politique de recherche. Aux Etats-Unis, le gouvernement fédéral a choisi de soutenir la biologie et la médecine dans les années 1970. Or la France n'a pas opéré ce type de choix. Claude Allègre, disait : "si on compare les budgets de la recherche aux Etats-Unis et en France, une bonne manière de procéder consiste à prendre les chiffres en dollars pour là-bas et en francs pour ici. On respecte ainsi approximativement le rapport démographique qui est de 5 pour 1 pour les Etats-Unis par rapport à la France... Si on considère le budget du CNES, 13 MdF et celui de la NASA, 13 Md$, on voit que la France fait correctement son métier dans le domaine de l'espace. Si on prend les chapitres les uns après les autres, on peut dire que, dans la plupart des autres chapitres, et toutes proportions gardées, la France et les Etats-Unis sont équivalents. Cette proportion est à peu près la même dans les autres branches de la recherche. La seule où il y ait une différence, c'est la biologie et la médecine, où le rapport est de 1 en France pour 3 aux Etats-Unis ". La seule année 2000 a vu le budget des Etats-Unis dans le domaine de la biologie et de la médecine croître de 2,2 Md$. Ramené en francs, c'est comme si la France s'était dotée en une seule année d'un petit Inserm ou d'un petit INRA. Cette différence de la part de financement de la biologie entre les Etats-Unis et la France a commencé à apparaître dans les années 1970, lorsque l'administration Nixon a lancé son fameux programme national cancer qui a permis à la biologie américaine de prendre son envol et à la recherche fondamentale d'avancer. A la même époque en France, c'étaient les années Pompidou qui n'ont guère été propices au développement du budget de la recherche. Quand De Gaulle a quitté le pouvoir, le poids du budget de la recherche dans le PIB était de l'ordre de 2,3% en France. Cinq ans plus tard, à la mort de Pompidou, il était tombé à 1,7%. 

    Le programme génome humain

    La génétique, c'est la science de l'hérédité, la transmission des caractères héréditaires, c'est devenu aujourd'hui la science du gène : qu'est-ce qu'un gène? Comment fonctionne-t-il ? Comment se régule-t-il ? Comment a-t-il évolué ? Quelle est son histoire ? La génomique, elle, c'est la science qui se propose de comprendre la structure globale des génomes, c'est-à-dire de l'ensemble de l'information génétique d'une espèce, de son fonctionnement et aussi de son histoire. La génomique n'a de sens que quand on s'adresse à une information génétique globale, c'est-à-dire quand on veut embrasser le génome d'une espèce dans sa globalité, ou bien les génomes présents dans une population complexe. La génomique implique le séquençage global, pas le séquençage d'un gène. Elle comprend le génotypage qui consiste à repérer entre les génomes d'une même espèce ou d'espèce différentes les différences ou les rapprochements qui permettent d'expliquer les différences de phénotype, mais aussi l'histoire comparative des génomes, de leur évolution. La génomique aborde donc une forme de génétique classique, mais à travers l'intéraction entre un enemble complèt de gènes. En fait, la génétique est devenue une sous fraction de la génomique, mais il existe toujours de la génétique qui n'est pas de la génomique, par exemple l'étude de l'hérédité des caractères, une génétique formelle,  mathématique, qui essaie de comprendre la transmission de l'ensemble de caractère associé à telle ou telle fraction du génome.

    La recherche publique et la génomique

    Dans les années 1986-87, j'arrive à Curie tout en prenant la présidence de la commission n°1 de l'Inserm (génétique moléculaire, cancer, etc.), la plus scientifique et la moins médicale de toutes. C'est l'époque où l'on commence à entendre parler de séquençage du génome de l'homme. Je pose la question  : 'Faut-il y aller ? Et si oui comment y aller ?'. Devant le scepticisme des membres de la commission comme des membres du CODIS, j'ajoute "je ne sais pas si cela sera utile, mais je sais que si on n'y va pas, on risque d'être pénalisé ultérieurement"...
    Il faut d'abord rappeler que la France avait pris le train de la génétique avec retard. On fait remonter cela à l'opposition Lamarck-Darwin. Au lendemain de la guerre, on sait dans quelles conditions des gens comme Piotr Slonimski ou Boris Ephrussi ont pu installer la discipline au CNRS ou à la Sorbonne. Evidemment, à partir des années 1960-70, le CNRS disposait d'excellents généticiens. Mais leur approche relevait des sciences fondamentales, de la biologie cellulaire à partir de la génétique formelle et de la biologie moléculaire. La thématique en vogue était la biologie cellulaire intégrative (les premières fois où l'on a utilisé cette expression, ce devait être dans les documents du département des sciences de la vie en 1993-1994). En conséquence, l'idée de génétique humaine appliquée avait du mal à passer. L'idée, telle qu'elle est encore aujourd'hui présente chez pas mal de chercheurs  - c'est qu'une demande par l'aval comme le séquençage du génome de l'homme pour faire avancer la médecine, donc une demande formulée par le malade ou par l'industriel - ne pouvait pas être bonne pour la recherche fondamentale. L'idée type du chercheur CNRS est que la recherche fondamentale obéit à sa propre dynamique et que tout élément extérieur la perturbe. Alors, la génomique comme moyen d'inventorier les maladies humaines ? Vous pensez... 
    C'était d'ailleurs plus le rôle de l'Inserm que du CNRS d'intervenir dans ce domaine. Or, à l'Inserm, je n'avais jamais entendu parler d'une approche génétique qui aurait permis d'aller au delà des maladies rares comme la trisomie... Bien sur, quelques médecins s'intéressaient aux maladies génétiques, les maladies neuromusculaires (myopathies), mais il ne devait guère y avoir qu'une seule unité axée sur ce sujet. En fait à l'Inserm, au tournant des années 1980-90 les projets de séquençage du génome paraissaient une sorte de gaspillage de moyens. D'ailleurs il faut bien voir qu'un certains nombre de responsables redoutaient que l'on rogne leurs moyens budgétaires pour lancer un tel programme. Un comportement égoïste, quoique humain, mais tout de même le signe d'un certain corporatisme... 
    Mais les réticences provenaient aussi du milieu scientifique. Mon ami Philippe Kourilsky est quelqu'un pour lequel j'ai une grande estime intellectuelle, mais dont je dois dire qu'il a raisonné faux en matière de génomique. Il y avait alors l'idée dans la communauté scientifique que les grands programmes de séquençage risquaient de monopoliser d'énormes moyens pour des résultats peu intéressants en termes scientifiques. C'était au fond l'idée redoutée au CNRS et à l'Inserm et que je reconnais avoir partagée un temps, à savoir que le développement des techniques de séquençage risquait de perturber la recherche de base. Philippe Kourilsky disait qu' "on allait gaspiller beaucoup d'argent pour faire ce que pourrait faire une armée de primates évolués". En réalité, il n'était pas contre le séquençage en soi, il était contre le séquençage tous azimuts. Il adhérait plutôt à l'idée du créneau :  la France n'est pas assez grande pour tout faire, donc il faut séquençer des régions du génome pertinentes en termes génétiques et il proposait le HLA ou l'ADN complémentaire (cDNA). Mais en gros, cela revenait à dire qu'il ne fallait pas faire de séquençage massif (intégral). Quant aux cDNA, encore fallait il être capable d'en faire, or à l'époque, ça me paraissait illusoire. Voilà la raison pour laquelle j'estimais que Philippe Lazar bottait en touche. Ce qu'il n'avait pas perçu, me semble-t-il, était que la puissance des méthodes de séquençage seraient porteuses de développements technologiques et scientifiques.
    Certains généticiens n'avaient donc pas perçus que derrière l'automatisation, il y avait ce qu'on appelerait la biologie à grande échelle. Moi, mon pari consistait à dire même si le projet de séquençage n'était pas à priori fascinant, il y aurait derrière des développements technologiques considérables. A l'époque, personne ne voyait qu'à partir d'une méthode qui avait pour ambition de trouver les gènes des maladies génétiques classiques (rares), on pourrait élaborer une méthodologie plus générale applicable à l'ensemble des pathologies, c'est à dire, pas seulement aux maladies rares, mais aussi aux maladies communes. C'est toute la génétique médicale d'aujourd'hui qui permet d'identifier des gènes de susceptibilité à ceci ou à cela et qui permet pour des pathologies pour lesquelles on n'avait aucune autre approche possible de mettre le doigt sur un mécanisme. Je cite souvent le cas de l'épilepsie, c'est l'exemple le plus typique. L'épilepsie c'est 400 000, 500 000 personnes en France, une maladie fréquente qui touche le système nerveux central. Mais avant elle n'intéressait qu'une médecine de routine, on ne pouvait pas réellement l'étudier, d'ailleurs on n'avait pas de modèle animal pertinent... A partir de maladies graves, sérieuses, on aboutit d'une part à l'intérêt pour d'autres maladies sérieuses, mais aussi à l'élargissement de tout un ensemble de manifestations pathologiques relativement bénignes, mais qui peuvent bénéficier de la génomique médicale. D'où l'espoir d'ailleurs des industries pharmaceutiques, qui se disent qu'il va y avoir de médicaments à découvrir, mais ceci est une autre histoire.

    L'AFM, le CEPH et le Généthon

    L'initiative dans le programme français vient de la rencontre de Daniel Cohen au CEPH et de Bernard Barataud à l'AFM. Au CEPH, Daniel Cohen avait compris que l'approche du système HLA par Jean Dausset était dépassée par les progrès de la génétique moléculaire. Dausset avait étudié les groupes tissulaires  qui conditionnent le rejet des greffes, mais c'est Cohen qui a poussé le CEPH à s'intéresser à l'ADN. En fait Daniel est le symbole de l'histoire du CEPH, donc du polymorphisme de l'homme abordé essentiellement par des approches cellulaire et protéique. Au début, à chaque fois qu'on voulait faire une étude, il fallait convoquer les gens pour leur prendre un peu de sang (on ne savait pas garder les cellules) etc. Ensuite, c'étaient des études assez complexes pour étudier les réactions liées à la compatibilité ou à l'histo-incompatibilité. C'était très complexe. Daniel a dû très vite percevoir après son stage aux Etats-Unis (?), qu'on pouvait substituer à tout cela une approche par le DNA. Il a pensé que ce polymorphisme devait être inscrit quelque part dans l'ADN. Or pour faire cela, il fallait des moyens que la Fondation Jean Dausset n'avait pas. Et c'est précisément à ce moment là qu'il a rencontré Bernard Barataud, précisément au moment où celui-ci était en train de prendre le pouvoir à l'AFM. Celui-ci a tout de suite vu l'intérêt de se rapprocher du CEPH, il ramait à l'AFM depuis quelque temps et sa rencontre avec Cohen qui s'était affiché dès le départ comme extérieur au système - Daniel aimait répéter que "de toute façon, avec eux (les mandarins), il ne pourrait rien faire" - a dû lui apparaître comme la vision de la lumière au bout du tunnel. La suite de l'histoire est fabuleuse... Daniel supputant "ce serait bien si demain matin on pouvait avoir quinze personnes pour faire cela " et Bernard répondant " non, là tu charries...", mais le lendemain matin, les quinze techniciens étaient recrutés !
    On était dans les années 1985-86, c'est-à-dire en pleine explosion de la génétique moléculaire. Moi, j'étais aux Etats-Unis. C'était fabuleux, il y avait des oncogènes partout, des gènes partout, c'était l'explosion...  Derrière, il y avait les premières biotech qui arrivaient... Bernard Barataud a pigé tout cela très vite, il n'est pas scientifique, mais il avait une intuition extraordinaire. C'est impressionnant d'ailleurs de voir que sur des dossiers sur lesquels moi je réagis de manière intellectuelle, comment lui réagit en visionnaire et il a souvent raison. Il a compris dès cette époque-là que la démarche pour arriver un jour à une thérapeutique génique était d'abord d'identifier les gènes. 
    Lorsque j'étais directeur de la biologie à Curie, probablement en 1990, Barataud m'avait dit que le Généthon pourrait accueillir une équipe qui s'interesserait au cancer (il m'avait contacté parce qu'il savait que j'avais été un défenseur de l'approche génétique des cancers et en même temps il cherchait des soutiens institutionnels). Je dois reconnaître que je n'avais pas perçu à l'époque toutes les implications d'une approche génétique dans les pathologies humaines. Aujourd'hui cela paraît clair, mais le monde scientifique se divisait encore entre des maladies génétiques (par ex la myopathie) et les autres dans lesquelles la génétique avait une part, mais dans lesquelles la génétique n'apparaissait pas comme un élément d'élucidation déterminant. Mais, après réflexion, j'ai donné mon accord à Barataud. L'affaire ne s'est pas faite parce que les gens de Curie, Gilles Thomas en particulier, se sont opposés au rapprochement : "pas question d'aller à Evry disaient ils. Qu'est-ce que ce Généthon va donner sur le plan scientifique ? On n'en sait rien...". En fait les organismes publics ont toujours vu dans l'AFM, dans l'ARC, ou la Ligue contre le cancer, des aides pour conforter les budgets de leurs laboratoires, mais certainement pas des partenaires pour piloter la recherche. Les arguments des EPST se tenaient d'ailleurs : " Nous, nous représentons la Science..., notre politique scientifique émane de nos commissions, etc. " . Barataud aimait dire: "chaque fois que je m'adressais aux organismes publics, je me heurtais aux caciques, aux grands mandarins qui me renvoyaient dans les buts. Ils ne comprenaient rien... Pour eux j'étais un épiphénomène..." En fait, Barataud et l'AFM étaient perçus par le CNRS ou par l'Inserm comme des éléments perturbateurs, voire dangereux.
    Il faut bien voir d'où venait le poids de l'Association. Par exemple, sait-on que le budget annuel de l'AFM est supérieur au budget annuel du DSDV CNRS, hors salaires évidemment. Quand j'étais en charge du département, je recevais ma dotation annuelle pour les labos, mais mon problème était de répartir la pénurie. La partie du budget réservée à la programmation représentait peut-être 10 MF - quand l'AFM en dispose de plus 150 - pour essayer de monter une opération scientifique à caractère structurant. Moi quand je répartissais mes 10 MF dans mes 300 labos, les gens se marraient. De même on imagine, la réaction de  Lazar à l'Inserm quand Barataud venait lui proposer de financer ses équipes !

     Le Groupement de recherches et d'études sur les génomes  (GREG)

    Si l'on parle du GREG, le moins qu'on puisse dire est que l'accouchement a été laborieux. La raison en était probablement des conflits basés sur la conception même de ce que devait être un programme de séquençages et probablement aussi à des querelles de pouvoir. En fait, lors de la création du GREG en 1992, personne ne ramait dans le même sens. Pour diriger le GREG, on d'abord eu comme candidat quelqu'un qui n'était pas génomicien, Jacques Hanoune. Auparavant on avait pressenti Philippe Kourilsky qui nous avait envoyé balader, cela ne pouvait intéresser la recherche fondamentale. Il se trompait, mais l'élite des généticiens moléculaires français partageaient ce point de vue. D'où le recours à Piotr Slonimski grâce à des accointances académiques avec le ministre Hubert Curien qui n'était pas encore entré à l'Institut. Le problème c'est que lorsque Slonimski est arrivé dans l'affaire début 1993, il n'est pas apparu comme un Jean-Paul Lévy patron d'une ANRS (lorsque Jean-Paul avait créé l'ANRS, il s'était arrêté trois semaines pour lire toute la littérature disponible sur le sida. Inimaginable ! Trois semaines plus tard, il était le plus compétent en France, et l'un des plus compétents dans le monde, sur ce sujet). Piotr, lui, s'est emparé du GREG pour en faire un objet au service de ce qu'il estimait être la vraie science, c'est à dire l'étude de 'Saccharomyces cerevisiae'. Malgré un budget intitial conséquent de 80 MF, il n'a pas voulu lancer de programme structuré. Par exemple, quand je suis allé le voir pour lui parler de bio-informatique, il m'a répondu : "la bureautique ? Oui, c'est un truc important. Je vais mettre un type ici qui va aider les unités à se servir de leur micro-ordinateurs
    - Mais Piotr, ce n'est pas de cela dont je vous parle, mais de banques de données".
    Le deuxième point, c'est que Slonimski a délibérément refusé de prendre en compte la demande médicale. Lorsque je suis allé voir Jacques Demaille qui était le président du conseil scientifique du GREG pour lui dire qu'il me semblait absurde de limiter les ambitions du GREG à une configuration aussi étroite que celle que voulait Slonimski, il m'a répondu "Pierre, tu as raison, mais tant que Piotr sera en place, je ne ferai jamais rien qui puisse lui nuire. C'est lui le directeur. Il a fait ses choix, qu'ils soient bons ou non, je m'inscrirai dedans". Piotr Slonimski comme Pierre Chambon sont l'exemple même des mandarins inamovibles. Prenons le cas de Chambon, tout le monde estime qu'il nuit maintenant à la bonne marche de son Institut, mais personne n'a envie de l'affronter de face. Pourquoi ? Parce qu'il est professeur au Collège de France. Il dirige un labo où il attire chaque année de l'ordre de 50 MF de contrats, il est vrai sur sa réputation scientifique, mais il est à la tête d'un institut où on ne peut le remplacer à moins de se retrouver en bisbille avec l'ensemble du Collège de France. Il faut voir comment réagit le milieu mandarinal. Si le directeur des SDV souhaite remplacer un directeur d'unité de Clermont-Ferrand qui n'est plus bon, le lendemain l'Elysée l'appelle : "monsieur le directeur vous avez sûrement raison, mais est-ce qu'il n'y aurait pas un autre moyen de résoudre ce problème ?" A un certain niveau, les pressions dans les milieux académiques sont inimaginables... 
    Au moment des élections de 1993 et du changement de majorité, sont arrivés à la direction de la Recherche au ministère des gens comme Gérard Tobelem ou Pierre Potier. On a eu quelques réunions dans lesquelles on a évalué les trois thèmes du programme du GREG tels que voulu initialement par Piotr. En fait, les gens du ministère avaient l'impression d'avoir été floués et ils ont cherché à récupérer leur mise. En tant que DSDV-CNRS, je reconnais que je ne suis pas intervenu pour défendre le GREG. Mais il faut savoir qu'on voyait se pointer un problème majeur, le souci de l'AFM de prendre le relais dans les activités lancées à l'occasion des Généthons 1 et 2 pour lequel l'Association demandait le soutien du ministère. En fait, le débat portait déjà sur l'opportunité de créer un centre de séquençage et un autre de génotypage. Le CNRS en tant que tel s'avérait incapable de piloter une opération pareille, surtout limitée à ses moyens propres. Moi, je ne suis entré dans ces discussions en tant que DSDV qu'en cours de route et, bien entendu, en concertation avec l'Inserm, Philippe Lazar puis Claude Griscelli, avec le CEA, André Syrota, et l'INRA (Bernard Chevassus puis Paul Vial), ce dernier organisme s'étant révélé le plus ouvert aux questions de génomique. Bref, j'ai lancé en 1993, conjointement avec le ministère, une mission d'étude confiée à Francis Galibert dont l'objet  était de se prononcer sur l'opportunité ou nom de placer la recherche française dans les grands programmes de séquençage. A la manoeuvre au ministère de la Recherche, les deux acteurs principaux étaient Gérard Tobelem et mme Elizabeth Dufourcq. En 1994, après consultation de Daniel Barataud et de Jean Weissenbach, le ministère a donc pris la décision de remplacer le GREG par un centre national de séquençage. Mais il y avait un problème de financement. L'AFM qui avait contribué massivement à l'élaboration des cartes du génome, expliquait qu'elle n'était pas là pour continuer à soutenir la recherche fondamentale française 'ad aeternam'. Piotr ne voulait rien entendre. Il est vrai que le budget du GREG sans être négligeable n'était pas non plus à la mesure de ce qu'avait fait l'AFM jusque-là (la preuve, c'est que les 80 MF du GREG allaient devenir en quelques mois les 180 MF du projet de centre de séquençage).

    Le Centre national de séquençage, CNS-Génoscope

    La première étude menée par Francis Galibert avec l'aide de Jacques Demaille arrivait à la conclusion qu'il fallait un certain nombre de moyens pour mettre en place un grand programme de séquençage. Il apparaissait qu'aucun organisme public ne pouvait le faire à lui tout seul, même en s'associant avec un autre. Pourquoi ? En fait, les évaluations montraient que pour faire un centre de séquençage, il fallait recruter rapidement de l'ordre de 80 à 100 personnes ce qui semblait parfaitement irréaliste si on faisait appel au CNRS. Il faut se rappeler que le DSDV perdait à l'époque de 100 à 150 ITA par an du fait des départs en retraite (départs remplacés à raison de un pour deux sur décision du gouvernement Balladur). Ce qu'il nous fallait, c'était des postes d'ingénieurs, de techniciens, d'administratifs... Il fallait donc faire passer la pilule à Bercy :
    "OK, on est prêt à vous donner de l'argent pour faire des postes, mais pas des postes de fonctionnaires.
    - Soit, marchons comme ça".
    Mais on constate aujourd'hui, ce que l'on n'avait pas prévu au départ, que ces techniciens s'en vont au bout de trois ans parce qu'ils en ont marre de travailler au CNS et que grâce à leur qualification, ils n'ont aucune peine à trouver un nouveau job ailleurs. Si on avait créé des postes de fonctionnaire, ils ne seraient pas partis, mais aujourd'hui ils commenceraient à trouver les moyens possibles pour ne plus travailler avec autant d'efficacité qu'au début (cette histoire m'a servi de leçon, elle m'a montré que le fait de ne pas être fonctionnaire est un bien pour la recherche). 
    Pour en revenir à Francis Galibert, il préconisait donc un programme de séquençage massif qui aurait du être réparti entre trois unités : l'une à Paris, l'autre à Rennes (où il travaillait) la troisième à Montpellier. J'étais d'accord avec cette vision des choses, mais au ministère, Gérard Tobelem et Pascale Briand s'y sont opposés. Le ministère craignait l'éparpillement des moyens. De plus, Bercy (les Finances) nous disait qu'il ne voyait pas pourquoi il fallait encore rallonger la sauce : " vous avez déjà une action génome qui s'appelle GREG, pourquoi n'y mettez-vous pas votre centre de séquençage? ". Or, compte tenu des critiques de fond adressées à la politique de Piotr Slonimski, il ne pouvait en être question. Le ministère a alors nommé un deuxième rapporteur, Jean-Marc Egly, auquel on a demandé de reprendre le dossier et qui a finalement conclu en 1995 en faveur de l'installation d'un Centre National de Séquençage (CNS). A l'époque, j'ai eu l'impression que Tobelem avait décidé de cibler sa demande sur un centre unique afin de tourner les contraintes imposées par Bercy. Ce dernier a évidemment vu venir la manoeuvre, mais fair play il a joué le jeu. 
    Quant au choix du site, ce fut aussi une histoire rocambolesque. La direction du CNS devait revenir à Jean Weissenbach un chercheur CNRS originaire de Strasbourg, mais aussi le directeur de l'un des laboratoires du Généthon à Evry. On a éliminé Strasbourg parce que l'on s'est dit que personne ne suivrait. On a alors envisagé Paris. Le directeur de la recherche au ministère, Bernard Bigot qui venait de succéder à Pierre Potier, a essayé d'oeuvrer en ce sens. Il a prospecté la rue des Saint-Pères, on a aussi envisagé d'utiliser des locaux du dept. SHS... Mais tout était à refaire. Jean Weissenbach préférait Paris, tandis qu'il y avait aussi différentes manipulations du côté des gens du CHU Necker qui ne voulaient pas aller trop loin. En fait, on voyait surtout poindre des querelles de clocher. In fine, j'envoie une notre confidentielle au ministre Alain Devaquet : "Cher Alain, je pense qu'à un certain moment, il faut arrêter de s'interroger sur tout. Il me semble que, compte tenu de tout ce qui a été envisagé, le site d'Evry serait probablement l'un des meilleurs endroits pour ce que l'on veut faire". J'avais visité Evry un peu auparavant. Certes, c'était un désert, mais au moins on pouvait bâtir.

    Le Génopole d'Evry

    L'une des raison pour laquelle j'ai décidé de reprendre le métier ici au Génopole, c'est de prouver que ce que je n'avais pu réaliser au CNRS quand je dirigeais les SDV - en fait ce que l'on m'avait empêché de faire sous le prétexte que les biotechs n'étaient pas l'affaire d'un établissement public - je pourrais le réaliser dans un contexte semi-public, pour peu que l'on me laisse le faire. J'avais malheureusement acquis la conviction que les organismes publics de recherche et les universités françaises n'ont jamais rien compris à ce que sera l'essentiel du développement industriel de demain. C'est-à-dire d'une part les technologies de l'information et de la communication, de l'autre l'émergence de nouvelles techniques via les entreprises de biotechnologie.
    En gros, si on résume d'une manière caricaturale ce que font les établissements publics de recherche depuis vingt ans, c'est de prendre des brevets, en général pour se protéger (voyez l'exemple du sida, de l'hépatite, etc.) au lieu de prendre l'initiative de créer des entreprises de biotechnologie. En la matière, les EPST ont tout au plus essayé de trouver un interlocuteur industriel déjà existant. Or le principe fondateur d'une entreprise de biotechnologie, une start up, c'est précisément de s'installer dans une niche que les entreprises déjà installées ne peuvent pas, ou ne veulent pas investir. Quand j'étais le responsable des SDV au CNRS, la situation se résumait ainsi : un labo cherchait un interlocuteur extérieur, mais si il n'en trouvait pas, tant pis. Le chercheur disait : "j'ai voulu prendre un brevet, mais quand j'ai vu le boulot que ça m'imposait, je suis revenu au labo et je me suis dit je vais écrire un papier pour Nature ou Cell, c'est plus facile... ". Autre paradoxe, alors que le CNRS dispose d'une pléthore de remarquables spécialistes dans le secteur des sciences sociales, il n'a jamais su mettre en place des structures de valorisation et de création d'entreprise. Quand je vois cet organisme fort de ses 25 000 et de 15 MdF de budget se vanter d'avoir réussi à créer cinquante entreprises, je me demande dans quel pays nous sommes ! Ici au Génopole nous avions pour ambition de créer 50 à 60 entreprises en trois ans, c'est à dire 20 entreprises par an. Alors qu'en France, il y a une ignorance stupéfiante des potentialités des grands organismes publics, aux Etats-Unis, à l'inverse, chaque grande université dispose d'une `task force'  dont le rôle essentiel est de suivre ce que font les chercheurs dans leurs laboratoires pour le transformer en richesse le plus rapidement possible...

    Le lancement du Génopole

    En fait l'élément déclencheur c'est un appel téléphonique de Bernard Barataud début 1998, peu de temps après que j'ai quitté le DSDV CNRS. Il me proposait de venir à Evry pour y installer un Génopole. J'ai réfléchi rapidement à la proposition, je savais que Bernard n'est pas un type facile  et j'avais donc quelques craintes. Mais j'ai accepté et je dois dire que les choses se sont remarquablement bien passées. Je n'ai jamais eu de gros accrocs avec lui, même si nous ne sommes pas toujours d'accord. Toutes nos discussions se passaient dans une ambiance de franchise avec toujours l'idée de travailler pour l'intérêt commun. En fait, le concept de Génopole avait été élaboré dès 1988 par lui et par Daniel Cohen (E. Molinié a gardé un enregistrement de cette conversation), mais c'est moi qui ai empéché l'AFM d'abandonner le projet. Je tenais impérativement à bénéficier du poids d'une association qui commençait à avoir des résultats scientifiques dont on parlait dans le monde entier et qui avait la prétention de guérir des maladies. Je sais bien que l'AFM a pu être critiquée par la recherche publique, mais ma conviction était que l'organisation de notre société requiert aujourd'hui la prise en compte du fait associatif, que ce soit pour faire remonter aux instances de décision les positions de certaines minorités (ou de majorités) formulées de manière différente que par le biais du processus électoral classique ou pour servir de relais dans des grands débats de caractère politique, sur la biologie de demain, sur les problèmes d'éthique, etc. En fait, je suis convaincu que les associations sont devenues un élément majeur de notre paysage politique, en tout cas garant du bon fonctionnement de nos sociétés développées.
    Enfin, il y a une autre raison pour laquelle j'ai accepté la proposition de Bernard Barataud, il s'agit des conditions de financement prévus pour lancer le Génopôle. Au CNRS j'avais rencontré les difficultés que l'on sait. Là, le chèque prévu par le Conseil général de l'Essone (le député maire d'Evry état Jacques Guyart) pour le chargé de mission du ministre de la recherche (I.e. moi) s'élevait à 15 MF. De janvier à juillet 1998, j'ai donc passé plusieurs mois à consulter, à rencontrer des gens pour leur demander comment ils voyaient les choses. Un jour le préfêt Paul Muntz me téléphone : "Bonjour, on ne se connait pas, mais j'aimerais vous rencontrer. Est-ce que vous pourriez venir me voir ?
    - Bien sur monsieur le préfet, mais je dois vous dire que je n'ai même pas encore reçu ma lettre de mission du ministère
    - Je m'en fous, vous allez la recevoir. Venez me voir".
    A partir de là, le préfèt Muntz a mis la puissance de l'Etat à notre service. Ainsi, il a organisé une réunion déterminante, juste après les élections du Conseil Général. Ces élections furent d'ailleurs une vraie surprise. Au printemps 1998, le Conseil général de l'Essonne qui avait toujours été de droite basculait à gauche, ce que personne n'avait prévu, même pas les socialistes... C'est l'époque où j'ai rencontré Thierry Mandon qui est devenu depuis premier vice président du Génopole, chargé des affaires économiques. Puis Luc D'Auriol l'un des fondateurs de 'Genset' qui travaillait au CNS est venu me rejoindre. J'ai pu aussi avoir une secrétaire et j'ai échaffaudé un plan de développement, un document que j'ai remis à Claude Allègre en juillet 1998. Peu après celui-ci me reçoit rue de Grenelle, on parle de la pluie et du beau temps, à la fin de l'entrevue je lui demande :  "Monsieur le ministre qu'est-ce que je fais pour Evry ?
    - Faites-y ce que vous avez à faire!
    - Mais mon document, vous l'avez lu ?
     - Oui, il est très bien, allez y... "
    Allègre me donnait carte blanche. Il a un côté extraordinaire, il avait la charge d'un énorme ministère, mais il était capable de vous appeler trois fois par jour pour vous dire qu'il avait réglé votre problème. Par exemple à propos des postes prévus pour le couplage du Génopole avec l'université. Mais il pouvait aussi vous engueuler. Un jour dans une réunion, je dis qu'il faudrait installer l'accélérateur 'Soleil' sur le plateau de Saclay dans la grande vallée scientifique de l'Ile de France. Le lendemain Allègre m'appelle, il fulminait : "Soleil ne se fera pas. D'autre part, je vous interdis d'en parler, ce n'est pas votre job!". En revanche, il faut dire que si des labos sont venus ici à Evry, c'est parce que Claude Allègre les a poussés aux fesses. Par exemple il a déclaré au CEA : "si vous ne mettez pas un labo à Evry, vous allez entendre parler de moi...". Quand il est parti, on a un peu ramé... D'autant qu'il a été obligé de créer d'autres génopoles en région. Ca, ce sont les pesanteurs socio-culturelles de notre vieux pays. S'il ne l'avait pas fait, on aurait probablement eu le reste de la France contre nous dont certains poids lourds, des mandarins qui peuvent devenir extrêmement méchants. "Qu'est-ce que c'est que ce truc à Evry, où va cet argent que l'on confie à Tambourin, un chercheur qui n'a pas fait de paillasse depuis cinq ans ?" Cela dit, la multiplication des génopoles est évidemment une absurdité. 
    Donc l'Etat a payé de sa personne pour lancer le Génopole d'Evry et on a eu le présence de Claude Allègre et de Dominique Strauss-Kahn pour l'inauguration. Pour nous c'est très important. Il fallait que l'Etat montre par la présence de ses autorités les plus élevées (on avait même invité le président de la République) puisque ce qui se fait ici n'est pas simplement une opération parmi d'autres.

    L'industrie pharmaceutique n'a pas pris le virage de la biologie

    Lorsque j'ai fait le tour des industriels pour lancer mon affaire, j'ai entendu des choses incroyables.  L'industrie pharmaceutique ne comprenait rien de ce qui se passait ici, il est vrai qu'elle pensait surtout aux restructurations en cours dans le monde. En réalité, les patrons de l'industrie pharmaceutique française ne s'intéressaient pas à la biologie. Outre qu'ils n'avaient pas la culture scientifique de leurs homologues allemands ou anglo-saxons, ils n'ont pas compris la révolution culturelle en train de s'opérer autour de la biologie. Au milieu des années 1980, quand j'ai quitté les Etats-Unis où j'avais assisté à l'explosion des biotechs, de la génétique moléculaire, le type que j'avais comme patron là-bas venait d'être recruté par Merck où il est maintenant le numéro deux. Rien de tel ici. En France, l'un des rares biologistes à avoir fait quelque chose est Claude Hélène chez Rhône-Poulenc lorsqu'il a participé au programme `Bioavenir'. Evidemment cela a couté un max aux contribuables pour des résultats assez minces, mais il avait eu au moins le mérite de sensibiliser les gens de l'industrie à la biologie... En revanche, du côté de Sanofi, j'ai fait un vrai bide le jour où j'ai rencontré leur directeur scientifique. Je lui demande : "J'aimerais que tu m'aides à développer le Génopole. Pourquoi n'installerais- tu pas un labo ici ? 
    - Ecoutes Pierre, je t'aime bien et je vais te parler franchement, ce n'est pas possible.
    - Mais pourquoi ?
    - Je vais te le dire. Il y a vingt ans, j'ai isolé un gène qui code pour un récepteur dans le cerveau, j'étais convaincu qu'il serait intéressant pour la thérapeutique, mais depuis je cherche le médicament adéquat et je n'en ai pas trouvé. Et toi tu es en train de me proposer 10 000 gènes !"
    En fait mon type était complètement largué, il n'avait pas compris que les biotechnologies permettaient de nouvelles approches et que la méthode qu'il avait utilisée il y a vingt ans était obsolète (il paraît que depuis il a changé d'avis, tant mieux).

    L'agenda du Génopole

    Donc, on s'est installé à Evry le 11 septembre 1998, grâce aux moyens du conseil général, à celui un peu tardif de la Région Ile de France (mais qui nous octroie depuis une subvention de 50 MF/an) et évidemment de l'AFM ainsi que du maire d'Evry... J'avais dit d'entrée de jeu que l'on ne serait pas un établissement public. Au début on a mis en place la structure sous forme d'association (loi de 1901), comme l'AFM. Bien sur, je savais que cela devrait évoluer, mais je ne voulais pas non plus faire un groupement d'intérêt public, je sortais d'en prendre avec le GREG (cf. supra). Pendant deux ans, on a recherché d'autres formules. On a même pensé à un EPIC (Etablissement public à caractère industriel et commercial). En effet, nous voulions faire participer les collectivités territoriales, comme l'AFM (même si nous n'étions pas financés par elle). Dans mon projet, j'avais formulé quatre axes de développement : Renforcer le potentiel de la génomique, puisqu'il n'y avait que les deux labos de Généthon (CNS et CNG). Donc en faire venir d'autres.
    Développer les sciences pour l'ingénieur, c'est-à-dire la robotisation, l'automatisation etc. Donc essayer de faire travailler ensemble des mathématiciens et des biologistes, mais aussi essayer de développer une instrumentation scientifique française. (là je m'inspirais à la fois de ce qu'avait fait l'AFM, mais aussi du CNRS avec son programme `Biotech'). Développer la bio-informatique. Enfin envisager le développement de la post-génomique avec l'idée de se rapprocher de l'AFM à propos des maladies génétiques. Voilà les quatre axes de développement principaux fixés au départ. Il y en a un autre que l'on n'a pas formulé, mais que j'avais en tête depuis mon passage au CNRS concernant l'approche éthique, des rapports science-société et pour cela essayer de mobiliser des labos du secteur des sciences humaines et sociales.
    En matière d'éthique je me suis rendu compte qu'il restait des contradictions à lever entre le politique et le scientifique. Mais heureusement, les mentalités évoluent. On connaît les positions de Jean François Mattéï comme député de l'opposition de droite, notamment sur la question de l'utilisation des embryons humains. Mais il déclarait récemment à propos des banques de cellules surnuméraires qu'il faudrait arrêter de parler d'embryon (le public imaginant un petit homonculus prêt à se développer dans un tube à essai). C'est une évolution intéressante. Cela veut dire qu'il s'est rendu compte de la contradiction qui existait entre ses prises de positions politiques et sa qualité de médecin. En d'autre termes, il aborde désormais la question du clonage en reconnaissant que si on sacralise l'embryon en refusant d'y toucher, on lui refuse par la même voie le bénéfice du geste thérapeutique. Le Génopôle doit avoir aussi une vocation pédagogique. Il faut d'abord se sortir du piège qui consiste à ne parler qu'aux gens qui s'intéressent au problème car il faut aussi intéresser les désintéressés. Nous avons l'ambition de faire en sorte que tout élève du secondaire ait à un moment ou à un autre la possiblité de toucher de près à un labo de biologie. Et puis, il faut s'intéresser aux enfants sur une base ludique. En créant un parc d'attraction centré sur la génétique, une sorte de `Génofuturoscope' par exemple, un projet dont nous avons parlé avec les gens de Disneyland.

    Post-génomique et thérapies géniques

    La post-génomique est la conséquence de l'étude du génome et de son fonctionnement. C'est par exemple étudier la globalité des ARN messagers présents dans une cellule (transcriptomique) ou tenter le bilan complet d'un ensemble de protéines (protéomique). C'est donc de la biologie à grande échelle. Quand on dit cela il faut bien comprendre qu'il ne s'agit pas seulement d'apprécier une évolution quantitative, mais aussi le fait qu'on aborde une révolution conceptuelle. Ce n'est pas parce qu'on brasse 10 000 gènes qu'on fait des choses différentes que celles que l'on faisait précédemment. Ce qui est nouveau c'est de comprendre le vivant à un niveau supérieur d'organisation, d'intégration. Prenons l'exemple du cancer. Il est vraisemblable que la compréhension du développement de cette maladie va profiter de ces nouvelles approches globales, intégratives, de la biologie. De même on peut imaginer que grâce à l'étude globale de la transcription dans une maladie génétique, on puisse envisager de mettre en place des circuits métaboliques qui compensent le déficit génétique. On a déjà vu d'une manière inattendue apparaître une protéine de remplacement d'une protéine déficiente (cf. Yvan Lallemant du CNRS avec la mucoviscidose). Un enfant leucémique et atteint par la mucoviscidosique est traité par un anticancérigène et en même temps qu'on voit sa leucémie régresser, sa mucoviscidose est améliorée. pourquoi ? Parce que la protéine anormale, cause de la mucoviscidose, appartient à une famille de protéines que le traitement anticancéreux a induit. Tant que l'on n'a pas de traitement anticancéreux, la protéine manque ; on met un traitement anticancéreux, d'autres protéines qui fonctionnent de la même manière sont induites et à ce moment-là la mucoviscidose s'améliore. Voilà de la recherche en protéomique, c'est à dire qui s'adresse aux événements biologiques qui suivent la génomique. La génomique structurale a l'ambition d'appréhender les relations structure-fonction d'un millier de protéines plutôt que d'une protéine par-ci et d'une autre par-là. Evidemment demain, ce seront les édifices macromoléculaires qu'une autre forme de biologie devra appréhender.

    Un incubateur d'entreprises 

    Quand j'étais au CNRS, j'avais rédigé un rapport pour le directeur général, Guy Aubert, dans lequel je voulais montrer à quel point les biotechnologies devenaient un problème essentiel. Mon texte se terminait de la façon suivante, je me cite : "je ne sais pas si c'est le métier du CNRS de faire des biotechnologies, mais plus tard je sais à qui on reprochera de ne pas en avoir fait". Commentaire d'Aubert : "ce n'est pas le métier du CNRS. En plus, il n'y a pas d'argent chez les banquiers pour le capital risque  (ce qui était vrai dans les années 1995), enfin il n'y a pas d'industriel capable d'aider un tel dispositif...". Conclusion : on ne bouge pas". 
    Evidemment quand j'ai commencé au Génopole, la situation avait évolué favorablement. Un certain nombre de feux étaient passés au vert, il y avait de nouveau de l'argent pour le capital risque, les mentalités avaient évolué. Donc si le Génopole marche bien, ce n'est pas uniquement parce que l'on a pris des initiatives, c'est aussi parce que le contexte était devenu plus favorable. Mais je voulais dire que ce qui m'a aussi motivé pour venir au Génopole, c'est aussi d'essayer d'éliminer les points de blocages qui font qu'un chercheur hésite à créer son entreprise. Moyennant quoi nous avous décidé de créer un fond de préamorçage susceptible de fournir les quelques moyens financiers nécessaires à un chercheur pour amorcer un projet, de réunir une équipe de professionnels qui le prenne en main enfin de créer des structures d'accueil, des laboratoires, de façon à ce qu'il n'ait pas à supporter un énorme budget d'équipement au moment où il s'installe.  Hélène Pollard s'est chargée de faire venir des chercheurs de Pasteur, du CNRS et de l'Inserm. Ce que nous voulions c'était aider des chercheurs qui voudraient bien se lancer, mais qui étaient rebutés par la machinerie de la recherche publique. Nous disons aux gens, venez nous voir en toute confiance, nous sommes un organisme parapublic. N'ayez pas peur, on n'est pas là pour vous exploiter, mais pour vous aider. A partir du moment où ils viennent, on les pilote pas à pas, pratiquement jour et nuit (si vous n'êtes pas totalement disponible ils renoncent très vite !). Un chercheur-créateur d'entreprise est quelqu'un de très anxieux, il vit une aventure à laquelle il n'est pas habitué. Bien sûr, de bons amis me prédisaient qu'aucun chercheur ne viendrait à Evry, que j'allais me casser la gueule en beauté. Un grand spécialiste du capital risque m'a même déclaré : "si tu crées trois entreprises à Evry, bravo tu auras été très bon".
    Mais cinq ans après l'inauguration du Génopole d'Evry, 37 chercheurs étaient venus nous voir pour nous demander de les aider à créer une entreprise. Sur ces 37, on en a validé 19 demandes, et 15 projets . Nous avons continué de croître, mais on est entré dans une crise mondiale. Le mouvement auquel nous avons donné l'impulsion ici à Evry se traduit par des créations d'entreprises très innovantes, mais très petites par la taille. Or, la viabilité de  toutes petites entreprises est difficile à assurer, le risque étant de se faire racheter par l'extérieur, c'est-à-dire de voir les efforts que nous avons consenti profiter à d'autres plus riches que nous (cf. le cas `Genset').  Bref, la crise tombe mal et j'espère que les pouvoirs publics pourront intervenir, mais d'un autre côté cela pose aussi la question des responsabilités de l'Etat en matière de recherche-développement. Or, là aussi, les choses sont en train d'évoluer, il y a la prise de conscience dans ce pays que le dispositif de la recherche public a besoin d'être revu en profondeur.