Discours de Piotr Slonimski à l'occasion de la remise de sa médaille d'or par le ministre de la Recherche, Hubert Curien, et Pierre Papon, directeur général du CNRS, en octobre 1985

« Je suis censé répondre aux paroles si aimables de Monsieur le Ministre et de Monsieur le Directeur Général par un discours. Un discours, d'après le Petit Robert peut correspondre aussi bien à un babil qu'à une harangue ou une philippique. Le premier serait parfaitement dans mes cordes, tandis que je ne vois aucune raison d'avoir recours à cette dernière. Si je suivais mon penchant naturel je vous dirais tout simplement combien je suis reconnaissant au C.N.R.S. pour cette médaille, combien je suis sensible à l'honneur qui m'est fait et combien je suis conscient du fait que cet honneur est dû en tout premier lieu à tout le groupe qui a travaillé, au cours de nombreuses années, sur la génétique mitochondriale. Boris Ephrussi, Michel Pradines et Hugues Blanc nous ont quitté mais presque tous les acteurs de cette quête sont là dans cette salle. Je les remercie pour leur enthousiasme, pour leurs belles expériences, pour leurs critiques et leur patience à mon égard. Mais hélas tout ceci ne constitue pas un discours. En me trouvant devant vous, ce soir, je me sens rajeuni de 33 années et 8 mois. J'ai l'impression d'être en train de soutenir une thèse: une thèse de Doctorat d'État ès Sciences Naturelles à l'ancienne mode qui comportait en réalité deux thèses: Dans la première l'impétrant, in statu nascendi, devait exposer ses recherches personnelles tandis qu'au cours de la seconde il était censé élargir son horizon et faire preuve d'une certaine culture générale. Je sais que mon jury actuel est plus que bienveillant, je sais aussi qu'on ne nous reprendra pas notre médaille même si je fais un discours lamentable. Je ne peux pas m'empêcher néanmoins d'éprouver l'angoisse de celui qui, sachant le moment important et se trouvant devant un auditoire, ou peut être un jury, pour qui il éprouve de l'estime, essaie de faire le mieux possible tout en doutant ...
Je commence donc par la première thèse. Parmi les nombreuses définitions de la recherche scientifique, il y en a une qui parait particulièrement bien adaptée à la démarche d'un généticien: la recherche c'est l'exploitation systématique du hasard. Cette définition, est-ce le hasard, décrit assez bien, il me semble, mon parcours personnel. J'ai eu de la chance à plusieurs reprises. J'ai fait mes études de médecine de 1940 à 1944 à l'Université clandestine de Varsovie et après la destruction de celle-ci à l'Université Jagellone de Cracovie. L'enseignement y était d'une intensité et d'une qualité exceptionnelles. Il avait lieu par petits groupes dans des appartements privés, dans des morgues, ou dans des usines désaffectées. Il est vrai que ces études étaient, aussi bien pour les Professeurs que pour les étudiants passibles de la peine de mort. J'ai eu la chance de survivre ce qui n'a pas été le cas des miens et de la plupart de mes amis.

Ma deuxième chance est d'avoir été accepté en 1947 au Laboratoire de Génétique Physiologique du C.N.R.S. par Boris Ephrussi. Le choix du patron est, je cite André Lwoff, le choix le plus important que puisse faire un jeune chercheur. Permettez moi une courte digression car même dans ce choix, il y a une part de hasard. Au cours d'une action de résistance, j'ai trouvé dans les décombres d'un poste allemand un manuel intitulé « Die TheoristischeBiologie ». Il y avait là un long chapitre sur la nature chimique des gènes. Les gènes étaient des crocetines, molécules de la famille des carotenoides. Ce qui m'avait particulièrement frappé, c'était la description d'une expérience selon laquelle l'absorption d'une seule molécule pouvait changer définitivement l'hérédité de l'organisme. A la fin de ce chapitre consacré aux travaux d'un Allemand, F. Moevus, un petit paragraphe mentionnait des travaux sur la Drosophile qui allaient dans le même sens tout en étant moins probants. Il s'agissait des travaux d'un Français, Ephrussi et d'un Américain du Caltech, George Beadle. A l'époque et pour des raisons qui tenaient à l'Histoire je n'avais envie de travailler en Allemagne, je me suis donc mis à la recherche des auteurs de ces travaux moins probants. On sait maintenant que les conclusions de Moevus étaient fondées sur une escroquerie. Pourquoi Ephrussi m'avait accepté dans son Laboratoire et comment s'était-il débrouillé pour m'obtenir une bourse du C.N.R.S.? Je ne sais pas. Il disait en riant que c'était à cause de mon insistance intempestive et aussi à cause de mes souliers qui avaient une forme inhabituelle dans le Paris de 1947. Je crois plutôt que c'était à cause de sa passion pour la recherche, trait dominant de sa personnalité hors du commun, passion qu'il voulait partager avec ceux chez qui il en décelait les symptômes.

Ma troisième chance se résume toute entière dans la phrase : « Le mutant petite colonie diffère de la forme normale par la perte des particules cytoplasmiques autoreproductibles essentielles à la synthèse d'un groupe d'enzymes respiratoires ». Cette phrase clôt une série de 6 articles parue dans les Annales de l'Institut Pasteur en 1949 sous la signature, en combinaisons variées, de B. Ephrussi, Ph. L'Héritier, J. Tavlitzki, H. Hottinguer, A.M. Chimenès et P. Slonimski. Ma contribution était limitée au dernier tronçon de la phrase c'est-à-dire à la synthèse d'enzymes respiratoires. Elle permettait aussi de poser la question de savoir si les particules auto-reproductibles découvertes par Boris Ephrussi étaient identiques ou non aux gros granules définis par Albert Claude auxquels les enzymes respiratoires manquants étaient normalement liées. On sait maintenant que les particules définies par d'Ephrussi n'étaient autres que l'ADN mitochondrial et que les gros granules étaient les mitochondries. La « mutation cytoplasmique petite colonie » a posé, au moment de sa découverte plus de problèmes qu'elle n'en a résolus. Pour résoudre ces problèmes, une autre génétique a dû se développer avec ses formalismes propres et ses mécanismes moléculaires originaux. Cette génétique porte des noms variés: génétique non-mendélienne, cytoplasmique, extra-chromosomique, extra-nucléaire ou moléculaire des organites cellulaires.

J'arrive à ma quatrième chance et elle dure encore. C'est d'avoir pu me consacrer entièrement à un seul sujet, pratiquement à la même question: comment les deux informations génétiques qui coexistent dans une cellule eucaryote sont structurées, comment elles fonctionnent et communiquent entre elles, comment elles évoluent, comment la synthèse des enzymes de la production d'énergie est régulée et enfin pourquoi y a-t-il des gènes dans la mitochondrie. Nous nous sommes posés inlassablement ces mêmes questions en variant les techniques et en essayant d'imaginer des nouvelles expériences avec la participation bienveillante d'un seul organisme, toujours le même, la levure de boulangerie. Nous avons beaucoup travaillé en collaboration aussi bien au sein du laboratoire qu'avec des laboratoires étrangers. Ces collaborations se sont accompagnées souvent de compétition. Il nous est arrivé que la réponse apportée par nos compétiteurs était plus élégante ou plus rapide que la notre. L'inverse s'est produit également. L'appui du C.N.R.S. ne nous a jamais manqué. or ceci a été d'une importance capitale car la génétique mitochondriale s'est développée quelque peu en marge des courants principaux de la biologie moderne fondée essentiellement, et à juste titre, sur l'étude des virus, des bactéries et des noyaux des eucaryotes supérieurs. Si on jugeait par des critères purement administratifs vous avez récompensé par cette médaille, M. le Ministre, une immobilité thématique exemplaire et une recherche totalement gratuite sur un sujet d'importance mineure.

Cette immobilité thématique apparente recouvre en fait l'activité et les efforts de beaucoup de personnes pendant de longues années. Je voudrai les citer toutes mais le temps me manque. Avec J.-C. Mounolou et Edwige Jakob nous avons montré que l'ADN mitochondrial est profondément modifié chez les mutants « petite colonie ». La nature de ces modifications a été expliquée par une étude menée par H. Fukuhara, G. Faye, J. Lazowska et F. Michel qui faisait appel à toutes les techniques physico-chimiques disponibles à l'époque: l'analyse de la densité de flottaison, de la cinétique et de l'hybridation moléculaires ainsi que de la microscopie électronique. Il s'est avéré que les petites correspondaient à de longues délétions du chromosome mitochondrial accompagnées d'une répétition compensatoire du segment subsistant. Ainsi donc, avant le clonage des gènes par les techniques in vitro, les petites constituaient un moyen très efficace, utilisé encore actuellement, pour obtenir des fragments spécifiques de gènes mitochondriaux accessibles aux analyses moléculaires et fonctionnelles. En même temps avec D. Coen, J. Deutsch, P. Netter, E. Petrochilo auxquels se sont joints M. Bolotin, B. Dujon, G. Michaelis et Ph. Avner nous avons entrepris d'isoler un grand nombre de mutants mitochondriaux résistants aux antibiotiques et de les utiliser pour l'étude de la recombinaison et de la ségrégation des organites. Nous avons démontré la formation de molécules recombinées et analysé leur structure. L'ensemble des croisements mitochondriaux a permis d'élaborer un modèle stochastique de la recombinaison mitochondriale. L'appariement au hasard entre les molécules, le nombre de tours et la conversion génique sont des éléments essentiels de ce modèle. Puis une nouvelle classe de mutation a été isolée et caractérisée en collaboration avec A. Tzagoloff et Z. Kotylak. Ceci nous a permis d'établir la première carte fonctionnelle de l'ADN mitochondrial en établissant non seulement l'ordre mais aussi les distances moléculaires entre les différents gènes de structure codant pour les trois sous-unités de la cytochrome oxydase, les deux sous-unités de l'ATP synthétase et le gène du cytochrome b. L'analyse détaillée de ce dernier menée par A. Lamouroux, A. Kochko, M. Claisse, P. Pajot et C. Jacq sur une centaine de mutants obtenus dans des laboratoires allemands, américains, belges et polonais a abouti à un résultat surprenant. Ces mutants appartiennent à deux classes: ceux déficients en cytochrome b et ceux présentant une déficience simultanée en cytochrome b et en sous-unité I de la cytochrome oxydase. Ils se répartissent sur une longueur dix fois plus grande que celle du gène codant pour le cytochrome b. De plus, plusieurs groupe de complémentation fonctionnelle y sont intercalés les uns par rapport aux autres.

Nous avons émis, en 1977, l'hypothèse selon laquelle cette région d'ADN était morcelée en des segments qui codaient pour la structure du cytochrome b et que ces segments de structure étaient séparés par des séquences intercalaires dont la fonction était d'assurer l'épissage de l'ARN transcrit primaire et de réguler ainsi la synthèse de deux protéines distinctes, le cytochrome b et la cytochrome oxydase. Un pas décisif a été franchi grâce au travail de C. Jacq et J. Lazowska qui ont déterminé la séquence nucléotidique du gène normal et muté. L'intron a une fonction: il code pour une protéine d'épissage trans-active que nous avons baptisée ARN-maturase. Cette protéine participe catalytiquement à l'excision de l'intron qui la code et sa biosynthèse est, par conséquent, autorégulée. La raison d'être de la fragmentation de l'information génétique n'est pas apparente et le rôle des introns n'est pas encore compris. Une vingtaine de phases ouverte de lecture situées dans les introns de différents gènes mitochondriaux chez les eucaryotes inférieurs a été recensée depuis dans de nombreux laboratoires surtout aux États-Unis, Grande Bretagne et Allemagne. La fonction de la plupart d'entre elles est inconnue, en raison essentiellement des difficultés qu'il y a d'obtenir des mutants chez les organismes autres que la levure. Les comparaisons structurales évolutives, développées surtout par F. Michel, W. Davis et leurs collaborateurs suggèrent une origine très ancienne avec diversification et acquisition de spécificités nouvelles. Il est probable que les protéines introniques non seulement contrôlent l'expression des gènes mosaïques mais contribuent également à la fluidité évolutive du génome tout entier par un réseau d'interactions fort complexes qui est analysé actuellement par G. Dujardin, B. Dujon, A. Gargouri, C. Jacq, M. Labouesse, J. Lazowska. L'ADN mitochondrial tout seul est fort réduit dans sa capacité de codage: on y trouve, selon l'organisme, entre une quarantaine et une centaine de gènes à peine. On sait actuellement que ce génome et l'organite qui l'héberge sont par contre la cible d'un très grand nombre de gènes nucléaires (un millier peut être) nécessaires à son expression. Avec F. Sherman, L. Kovac, L. Clavilier, M. Somlo et J. Verdière nous avons analysé plus avant quelques gènes qui gouvernent la phosphorylation oxydative sans toucher à la respiration, ceux qui spécifient la structure des différents isocytochromes c ou régulent en trans l'expression de plusieurs enzymes respiratoires. Plus récemment G. Dujardin, M. Labouesse et O. Groudinsky ont mis en évidence de nombreux gènes nucléaires qui corrigent ou modulent l'expression des gènes mosaïques mitochondriaux. L'action de certains de ces gènes nucléaires est extrêmement sélective. A titre d'exemple, le gène NAM2 n'agit que sur les mutations qui modifient la structure et l'activité d'une maturase intronique spécifique. Plusieurs de ces gènes ont été isolés et caractérisés. On peut espérer que la génétique moléculaire des interactions nucléo-mitochondriales apportera des réponses intéressantes sur les communications entre ces deux organites. C'est dans ce domaine que notre ignorance apparaît la plus grande.

Je dois aborder maintenant le deuxième sujet de ma thèse, celui qui traditionnellement était imposé par la Faculté. Je voudrais vous faire part ici de deux réflexions qui, loin d'être originales m'ont préoccupé tout au long de mon activité: la première concerne les relations entre la recherche et l'enseignement et la deuxième porte sur les motivations du chercheur. Le Centre de Génétique Moléculaire est un laboratoire propre du C.N.R.S. associé par une convention à l'Université Pierre et Marie Curie. Cette convention, dont le sens n'est pas habituel, consacre d'une manière un peu formelle un état de fait qui dure depuis plus de 20 ans: nous sommes et nous avons toujours été un laboratoire où les scientifiques dont le salaire été payé par le C.N.R.S. et ceux dont le salaire venait de l'Université (j'utilise à dessein cette périphrase car c'est la seule distinction que je perçois facilement et elle n'est pas de taille car les salaires sont fort semblables) ont toujours travaillé ensemble. Je ne tente pas de brosser un tableau idyllique. Ceux de l'Université souhaitent presque tous de pouvoir faire plus de recherche et essaient, ne serait-ce que pour quelques années, de passer au C.N.R.S. Heureusement, c'est chose possible depuis quelque temps et il me paraît essentiel, Monsieur le Ministre, que cette cure de jouvence soit accessible à tous ceux qui la désirent et qui la méritent. Il arrive également que ceux du C.N.R.S. souhaitent, ou se laissent persuader, de passer à l'Université. Elle les a accueilli jusqu'à présent sans exception. Mais de grâce, qu'on n'essaie pas de réglementer ce va-et-vient par des décrets. Un peu de bon sens et de bonne volonté sont plus efficaces que toute circulaire administrative, dont le seul mérite est d'aiguiser l'imagination afin de la contourner. Quelle est la raison de cette symbiose? Paradoxalement peut-être le fait que la Génétique en France est née et s'est développée essentiellement dans des laboratoires extra-universitaires, à l'Institut Pasteur, à l'Institut de Biologie Physico-chimique et toujours grâce à l'appui éclairé et efficace du C.N.R.S. il n'y aurait pas eu en France de biologie moderne digne de ce nom. Je n'ai jamais compris l'antinomie, dont on essaie de grossir l'importance, surtout depuis quelque temps, entre l'Université et le C.N.R.S. Elle me fait penser à la querelle qui a dominée pendant près de deux siècles les sciences de la vie: la lutte entre les préformistes et les épigénéticiens. Les premiers pensaient qu'un être humain, minuscule par la taille mais possédant tous les attributs de l'adulte, l'homunculus, était logé dans les gamètes, les seconds argumentaient que tout était dû à un développement harmonieux à partir d'un magma non différencié. Tous les deux avaient (bien entendu) tort et raison à la fois. Les gamètes apportent un programme génétique mais la réalisation de ce programme ne peut se faire que grâce à une suite d'interactions très complexes, dont on commence à peine à disséquer la succession. On enseigne ce que l'on sait, on cherche ce que l'on ne sait pas. Pour savoir ce que l'on ne sait pas il faut savoir ce que l'on sait, et on ne peut pas bien enseigner ce que l'on sait si on ne réalise pas ce que l'on ne sait pas. Cet exercice de style dépourvu de toute originalité devrait être réduit, comme la querelle entre l'Enseignement et la Recherche, à sa juste proportion: un sujet de bac philo, série A. Pourquoi fait-on de la recherche fondamentale? En ce qui me concerne la réponse est courte: tout simplement je ne sais rien faire d'autre. Mais cette réponse n'est pas satisfaisante. Dans cette alchimie complexe, la curiosité, l'esprit de compétition, l'ambition, la stimulation des collaborations, l'impression de faire oeuvre d'utile sont les composantes les plus souvent citées. Mais il en existe d'autres et Evry Schatzman a parlé du plaisir de la découverte et de l'activité ludique; j'y souscris entièrement et ajouterai la passion, avec ses avatars, son égocentrisme mais aussi et surtout sa générosité.

Je voudrais terminer par une remarque qui me tient particulièrement à coeur. Un état totalitaire, et j'ai des amis très chers qui en subissent les rigueurs, dans mon pays d'origine, est un état où la recherche fondamentale est toujours brimée. Plus exactement celui où pour pouvoir se consacrer à la recherche fondamentale il est nécessaire de recourir à des subterfuges de langage pour la justifier. Cette langue de bois censée exorciser la pratique de la recherche fondamentale peut revêtir les formes les plus variées, depuis les plus graves qui se réfèrent à une idéologie du pouvoir en place jusqu'aux plus bénignes qui évoquent les progrès technologiques qu'engendre, bien entendu, à moyen, à long, ou parfois à très long terme, toute la recherche fondamentale. Loin de moi, Monsieur le Ministre, de sous-estimer l'importance de la recherche finalisée, orientée ou appliquée. Cette importance est indiscutable, énorme. De plus, j'ai toujours pensé que la recherche finalisée est plus difficile que la recherche fondamentale. Le but étant clairement défini il n'y en a pas de moyen terme: l'avion vole ou il s'écrase, le malade est guéri ou il meurt. A certains égards la recherche finalisée doit être plus exaltante que la recherche fondamentale pour laquelle le doute, l'inquiétude et l'insatisfaction permanente sont une condition nécessaire, mais hélas pas satisfaisante. La quête de la vérité, cette éthique de la connaissance objective dont Jacques Monod a beaucoup mieux parlé que je ne saurais le faire, est la pierre de touche de la liberté. Dans cette quête le C.N.R.S., l'institution et les hommes qui en font partie, a joué, joue et doit continuer à jouer un rôle essentiel ».