Entretien avec Jacques Hanoune

(N. Givernaud, J.-F. Picard le 24 avril 2002 au CHU Henri Mondor à Créteil. Texte amendé par le témoin)

Jacques Hanoune
Photo M. Depardieu Inserm

Dans quelles circonstances avez-vous été amené à vous occuper de programmes génomes ?

A la fin des années 1980, je secondais Claude Amiel à la direction des sciences de la vie au Ministère de la recherche, le ministre étant Hubert Curien. Je m'occupais d'un certain nombre de problèmes, comme celui des relations avec Bruxelles. C'est alors que sont survenus deux événements. L'un, objectif, ma présence au ministère, l'autre personnel, le fait que voulant élargir mes connaissances en général, j'ai décidé d'assister au premier congrès international sur le génome humain organisé à San Diego en octobre 1989. Je suis allé à ce colloque sans être mandaté par qui que ce soit, payé sur les crédits de mission de mon unité Inserm. Nulle idée de programme dans cette décision, je m'étais simplement dit : tiens, ça pourrait être intéressant de suivre cette affaire. En fait, il arrive qu'on assiste à des congrès qui ne sont pas de sa spécialité, juste pour voir ce qui se passe. Cela m'est arrivé plusieurs fois et souvent, ça m'a été très utile. Étant médecin endocrinologue je n'avais aucune connaissance particulière en génétique, à peine quelques connaissances en biologie moléculaire. En fait, je suis un médecin biochimiste à l'ancienne. Donc, je suis allé à ce congrès où j'ai eu le plaisir de revoir Craig Venter, quelqu'un qui avait travaillé sur les récepteurs de l'adrénaline et qui a eu la carrière que l'on sait par la suite. D'emblée, dès ces premiers congrès, les Américains avaient imaginé les retombées économiques, sociales et éthiques du programme génome. Il y avait des conférences sur la médecine prédictive, les diagnostics, l'attitude des compagnies d'assurance, les brevets Je veux dire que, quand les Anglo-saxons abordent un problème, ils l'envisagent sous toutes ses formes.

L'idée des programmes génomes n'est donc pas née en France

En effet, il faut se rappeler que l'origine du programme génome n'est pas française. L'idée en vient du monde anglo-saxon puisque je crois me souvenir que c'est Sydney Brenner qui l'avait lancée dans les années 1980. Mais pour passer à l'acte, il y avait donc un lourd problème d'organisation, donc d'administration. Aux États-Unis, comme vous le savez, le programme génome a été lancé à l'initiative du Dept. of Energy (DoE) à la suite d'un incroyable raisonnement. Pour l'administration, l'énergie, c'est l'atome. Mais les rayonnements ionisants peuvent détruire le DNA, donc les Américains ont commencé à travailler sur les anomalies génétiques liées aux radiations. D'autre part il y avait l'idée que les ingénieurs des centres de recherche atomique avaient toutes les capacités requises pour mener une recherche de type 'brute force' et les possibilités techniques pour concevoir de nouvelles machines nécessaires pour faire de la génomique. A l'époque, on avait constaté qu'il fallait une deuxième génération ou une troisième génération de machine à séquencer. Évidemment le NIH n'a pas voulu laisser le DoE faire cavalier seul et il y a eu un agreemententre les deux administrations pour aboutir à une structure bicéphale avec Jim Watson d'un côté et Charles Cantor de l'autre. Cet édifice a fonctionné cahin-caha jusqu'à ce qu'à l'instigation de Craig Venter, une partie du programme génome quitte la recherche institutionnelle. G. Venter a eu le nez de dire "il faudra séquencer uniquement les séquences exprimées et non pas la totalité du génome", c'est à dire laisser de côté les 90 % du 'junk DNA' qui n'ont pas grand intérêt. A l'inverse, Watson disait "ce sera tout ou rien". En définitive, c'est Craig Venter qui a eu raison contre Jim Watson. Il a été le plus efficace dans le séquençage du génome parce que placé à l'extérieur du système public américain. 
Du côté des Anglais, comme toujours le 'MRC' et le `Welcome Trust' se sont partagés les tâches de la génomique. L'Angleterre s'est très bien débrouillée en raison de la flexibilité de ses structures de recherche. John Sulston qui dirigeait leur projet était directement soutenu par le président du MRC. En Allemagne, en revanche, rien ne pouvait se passer pour des raisons historiques. Quant au Japon, tout le monde en avait extrêmement peur, la blague qui courrait chez les chercheurs était : 'en ouvrant le journal, j'ai peur de voir que le Japon a complètement séquencé le génome', l'autre étant,  'on a entièrement séquencé le génome grâce à un énorme ordinateur, mais celui-ci a classé les bases par ordre alphabétique'. En fait, malgré son MITI, le Japon était encore plus mal placé que la France. Je me souviens que, lors d'une réunion que j'avais organisée à Paris, l'un des patrons japonais m'a pris à part pour me demander un compte-rendu parce qu'il n'était pas tenu au courant par ses collègues nippons! Sur le plan de la génomique, le Japon a été une énorme déception, tant sur le plan technique, ils n'ont pas fait de machine, que sur celui de la recherche proprement dite. Un certain nombre de réunions ont donc eu lieu sur le plan international pour envisager la manière de lancer un programme génome. Elles ont révélé la complexité de mettre en place le dispositif 'ad hoc', mais aussi suscité l'apparition de quelques personnalités hors du commun, des capitaines d'industrie, des aventuriers, des gens qui ont vu non sans perspicacité que la génomique était un domaine nouveau, riche de promesses en termes de compétition scientifique et technique. Ils lançaient des idées, mais ils ne les réalisaient pas forcément et au moment où on commençait à les critiquer, ils en lançaient une nouvelle encore plus formidable.

Le Centre d'étude du polymorphisme humain

En France, le CEPH a joué un rôle central dans le démarrage du programme génome. Il avait été créé par monsieur Dausset en vue d'étudier systématiquement des maladies immunes, ce qui l'avait conduit à explorer l'hérédité des familles. Les familles représentent un outil fantastique pour la génétique et le CEPH, s'est retrouvé après vingt ans d'activité au centre d'un programme 'génome humain'. Le statut de cet organisme était un peu particulier. C'est une entreprise privée, mais soutenue par l'État. Au CEPH, Dausset était donc une sorte de garant international et scientifique (le Nobel de 1980), mais l'entrepreneur était quelqu'un de forte personnalité, Daniel Cohen. Le CEPH a fourni la première cartographie du génome, puis la deuxième. Le programme génome a donc connu un brillant départ et les Français ont réussi à acquérir une réputation internationale avec des moyens limités, mais d'excellentes idées. On se retrouvait pratiquement dans la situation de Jacques Monod et de François Jacob dans les années 1960 où avec deux ou trois petits bouts de ficelles, les Français avaient réussi à démarrer la biologie moléculaire. Mais, comme c'est souvent le cas, après un départ brillant la suite a été plus médiocre.

L'idée d'un groupement d'intérêt public (GIP)

Le deuxième événement qui explique ma participation au programme génome est de nature objective. En 1990, deux rapports ont été déposés sur le bureau du ministre, l'un de Daniel Cohen, l'autre de Philippe Kourilsky. Ces deux rapports écrits de manière indépendante concluaient tous deux qu'il fallait que la France se lance dans l'aventure du génome. Ils chiffraient l'effort financier à consentir aux environs de 100 MF par an. A l'époque, il existait déjà une pré-structure au sein du ministère qui lançait des appels d'offre "génome". On distribuait un petit peu d'argent à des généticiens ou à des gens qui étudiaient le DNA, mais il ne s'agissait pas de programmes de séquençage. En fait personne ne s'intéressait à la question, à l'exception de quelques généticiens médicaux, médecins et non-médecins et de quelques biologistes comme Bertrand Jordan. Ce dernier avait fait l'effort remarquable de réaliser le tour du monde pendant un an afin d'aller voir ce qui se passait dans les laboratoires étrangers. Par la suite, je l'ai personnellement beaucoup impliqué dans nos entreprises. De même au niveau européen, les Français ont participé au séquençage du chromosome 3 de la levure et pratiquement cela s'est arrêté là, quand je dis cela, je mets évidemment à part la cartographie réalisée par Jean Weissenbach. Après réflexion, le Ministère a donc décidé de lancer un programme génome français en s'appuyant sur ces deux rapports et en essayant de suivre ce qui se passait dans le monde et Hubert Curien a décidé de créer un GIP et de le financer à concurrence de 100 MF/an. 
On peut se demander ce que signifie cette maladie française de créer des groupements d'intérêt public, sachant qu'il existe déjà des Établissements publics de recherche (les EPST) ou des organismes semi privés semi publics comme l'Institut Pasteur. Pourquoi cette tendance à vouloir créer de nouvelles structures ? Toujours des structures surajoutées parce qu'on n'ose pas modifier les anciennes. C'est cette rigidité des structures de l'État qui a conduit à la création d'autres structures, moitié privées moitié publiques, comme le 'GIP génome'. En fait, si le séquençage n'est pas un travail très compliqué sur le plan théorique, il nécessite une organisation à laquelle ni l'Inserm, ni le CNRS n'étaient capables de s'adapter rapidement. Une UR Inserm s'inscrit dans un cadre extrêmement rigide de renouvellement tous les quatre ans, elle dispose d'un personnel permanent, etc. ce qui ne se prête pas aux réorientations rapides et surtout à un programme de recherche qui sera par essence provisoire. On imagine d'ailleurs mal comment l'institut aurait pu évaluer ses chercheurs lancés sur un programme génome. Faudrait il les juger sur le nombre de bases qu'ils auraient séquencées? C'était évidemment absurde puisque leur carrière dépendait de l'appréciation de commissions scientifiques fondée sur ce qu'ils avaient publié les deux années précédentes dans les meilleures revues scientifiques. En revanche, ce qui n'est pas possible en France l'est aux États-Unis où l'on juge la carrière des chercheurs sur d'autres critères. Un bon exemple est celui de Charles Cantor un chercheur du DoE qui a beaucoup travaillé sur des améliorations techniques de la génomique et qui dirige aujourd'hui une boite privée en Californie. Il proposait de couper le génome en chromosomes pour cartographier chaque chromosome indépendamment des autres. A l'inverse dans leur première cartographie les Français disaient : " on va faire tout le génome d'un coup". En d'autres termes, dans le système américain, on n'est pas cloué à une carrière de fonctionnaire appréciée en termes de publications et de la promotion. On peut bouger. Donc l'un des problèmes de l'Inserm était de pouvoir rémunérer un personnel non permanent, par exemple les informaticiens nécessaires au séquençage dans un cadre de service public où l'on sait qu'on est limité par le montant des salaires ? 
Ainsi, je pense que cette inertie des EPST est à l'origine de la décision ministérielle de créer un GIP et Hubert Curien, en s'adressant à la direction concernée du ministère a donc décidé charger la seule personne qui avait déjà assisté à des congrès génome, moi, le soin de créer le dispositif 'ad hoc'. Tel était en tout cas le sens de ma lettre de mission, mais on ajoutait,  'faites attention, si vous créer un GIP avec uniquement des EPST vous serez lié à la gestion de l'argent public. Essayez donc de mettre au point un partenariat avec le privé. Ainsi, vous pourriez avoir une gestion plus souple avec contrôle a posteriori et non plus a priori'. Donc, je suis allé voir mes copains du privé pour leur demander s'ils ne mettraient pas quelques MF dans notre groupement, juste pour me rendre service, pour me permettre d'assouplir sa gestion'.

La laborieuse mise en place du GIP génome...

Je dois dire que j'ai très rapidement pris conscience des difficultés de l'entreprise. Qu'est ce qu'un GIP ? C'est une structure juridique. Donc la rédaction des statuts a été effectuée par les fonctionnaires du ministère de la Recherche. Ensuite, il a fallu se mettre d'accord avec les participants potentiels. Pour moi, cela a consisté à faire le tour des structures susceptibles de participer au programme génome. Mais participer comment ? Nous ne recrutions pas de personnel, il fallait donc que les EPST ou d'autres organismes délèguent des chercheurs ou des ingénieurs. Deuxièmement, je m'en suis rendu compte au bout de quelques mois, il fallait aussi que ces organismes délèguent des moyens budgétaires. En fait, quand le ministre avait dit 'on va mettre 100 MF pour faire le GIP', cela voulait dire qu'on prendrait une grande partie de ces 100 MF sur le budget de l'Inserm ou du CNRS. C'est ainsi que je me suis trouvé confronté à la tâche assez désagréable de rencontrer le directeur de l'Inserm, Philippe Lazar, et du CNRS, François Kourilsky, pour leur expliquer que j'avais besoin de personnel, de locaux, mais aussi d'argent. En plus, il faut se souvenir qu'il existe deux sortes de subventions publiques : les autorisations de contrats et les crédits de paiement. Les premiers ce sont des espèces sonnantes et trébuchantes, les seconds de la monnaie de singe. J'ajoute que ce budget de 100 MF comparé aux efforts du ministère de la Recherche dans les grands équipements que ce soit l'espace ou la physique des hautes énergies, ce n'était pas énorme, et l'on ne saurait trop insister sur les difficultés rencontrées par la biologie pour se défendre vis-à-vis des physiciens. Je connaissais le problème puisque je représentais la France à l'EMBL ( European molecular biology laboratory) de Heidelberg au financement duquel la France contribue. Alors que les physiciens obtenaient des milliards sans problème, il fallait qu'on se batte comme des damnés pour faire passer les 30 MF de l'EMBL. Quant le GIP a eu son budget. Tout le monde a voulu en profiter. Il a même fallu y impliquer certains départements du CNRS, comme les 'Sciences pour l'ingénieur', notamment pour l'informatique. 

...pour quelles recherches ?

Dans une note adressée au ministre, j'avais insisté sur deux points qui me paraissaient essentiels. Le premier concernait l'informatique, le second la représentativité d'un programme génome français vis à vis de l'étranger. Il fallait que le GIP soit le seul interlocuteur sur le plan international et la question s'est posée à propos de HUGO (Human Genome org.). On a voulu créer HUGO un peu sur le modèle de l'EMBO et on avait organisé plusieurs réunions en France. Mais le problème était toujours le même, comme nous participions à son financement, la question était de savoir qui était censé y représenter la France ? Est-ce que c'était le ministère de la Recherche, telle personnalité de Pasteur ou du CNRS ? L'Inserm étant absent des discussions. Selon moi, la responsabilité aurait du en revenir au directeur du GIP, mais il aurait fallu lui en donner les moyens. Cela étant, HUGO a soutenu des recherches intéressantes. Par exemple l'étude du positionnement des différents gènes le long des chromosomes par les méthodes de la génétique classique. Des chercheurs français, comme Ségolène Aymé, ont été impliqués dans les travaux sur les maladies génétiques. Elle est aujourd'hui à l'hôpital Broussais où elle s'occupe du réseau 'Orphanet' destiné à mettre en commun les connaissances sur les maladies rares.
Mais à l'époque, le génome humain semblait tellement énorme que l'on ne pouvait envisager de le séquencer, d'autant qu'une très grande partie du génome ne servait, semble t-il, pas à grand chose. Donc, le problème était de choisir un organisme modèle et chacun proposait le sien. Cela pouvait aller de la bactérie 'Subtilis' à l'Institut Pasteur avec Antoine Danchin à la levure soutenue par les levuristes du CNRS ou à 'Coernabitis elegans', mais le risque était d'aboutir à une très grande dispersion des efforts. En fait, si le GIP avait eu des pouvoirs - mais il n'en avait pas! - il aurait pu dire : 'nous avons un conseil d'administration, un conseil scientifique et ils ont pris la décision de faire ceci ou cela'.  En fait la seule chose que nous ayons pu faire au début fut de lancer des appels d'offres pour distribuer de l'argent un peu à droite ou à gauche, en réalité du saupoudrage. Je passe sur les problèmes de brevets parce que là, comme toujours en France, on se drape d'abord dans une dignité offensée pour finir par s'aligner sur la norme internationale. Dans certaines réunions auxquelles il assistait ici, il est arrivé que Craig Venter se fasse agresser. Lui-même n'était pas partisan des brevets, mais il était obligé d'en prendre à cause du Sénat des États-Unis soucieux de préserver les intérêts du NIH. 
Le deuxième point concerne les interférences de la politique et de l'industrie et on ne peut pas parler de Génome si on ne parle pas aussi de 'Labimap', un morceau de Bertin-Entreprise créé dans le cadre des programmes (européens) Eurêka pour investir dans les machines à usage génomique. Fort d'analystes économico-financiers, dont on sait qu'ils se trompent toujours, 'Labimap' avait été créé avec l'idée que dans les dix ans à venir, on aurait besoin de tant de millier de machines de ce type. 'Labimap' avait donc comme objectif de créer les dix machines qui devaient permettre de faire de la génomique de A à Z pour les vendre ensuite dans le monde entier. Les financiers imaginaient déjà un  retour sur investissement fantastique, une opportunité d'autant plus alléchante que l'investissement de Bertin était très limité compte tenu de l'aide européenne liée au programme Eurêka. 'Labimap' bénéficiait, en plus, d'une aide du gouvernement français. En fait, l'entreprise a produit quelques machines - en particulier pour faire des 'southern' de manière automatique au Généthon - et puis l'affaire s'est arrêtée là. Mais le point important dans l'histoire du programme génome est qu'à l'issue d'une sorte d'accord passé entre l'AFM, le Généthon et 'Labimap', le CEPH a pu faire de la cartographie grâce aux personnalités hors du commun de Daniel Cohen et de Bernard Barataud.

Le Groupement de recherche pour l'étude des génomes (GREG)

J'ai aussi retenu de l'expérience que l'interférence du politique dans la recherche, par exemple en provenance des cabinets ministériels, a joué un rôle bien plus important que des disputes de chapelles entre chercheurs. Voilà encore une spécialité bien française ! Bref, je rencontrais tellement de difficultés dans la mise en place de ce GIP que j'ai menacé deux fois de donner ma démission, avant de le faire effectivement en 1991. J'ai alors eu l'impression que ma démission a provoqué un petit électrochoc au ministère. Hubert Curien a décidé de relancer le GIP en faisant appel à Piotr Slonimski et le GIP est devenu GREG. Je ne sais pas qui a inventé l'acronyme, mais Slonimski a gardé le nom d'autant qu'il évoque le prénom de Gregor Mendel. Slonimski avait participé au programme de séquençage de la levure, un programme européen auréolé par le séquençage du chromosome 3 réalisé par un effort multicentrique européen sous la direction d'André Goffeau. J'ai un grand respect pour Goffeau, un professeur de l'université de Louvain qui a du faire de l'entrisme dans l'administration bruxelloise et faire aboutir ce programme dont la réussite fut acquise au grand dépit des Américains. Une autre personne qui connaît bien la genèse du GREG est Michel Cohen-Solal, un chercheur de l'unité voisin de la mienne à Créteil qui avait fait beaucoup plus de génétique et de biologie moléculaire que moi et qui m'a beaucoup aidé. Je l'ai chaudement recommandé à Piotr Slonimski quand celui-ci s'est chargé du GREG. Reste que, pour moi, l'histoire du GIP n'a rien de glorieux. Puis, il y a eu une relance du programme génome heureusement confiée à quelqu'un d'extrêmement sérieux, Jean Weissenbach au Génopole d'Evry. Mais il est dommage que la France n'ait pas joué un rôle majeur dans les dernières étapes de  séquençage du génome humain.