Entretien avec François Gros
Le 5 avril 2001 à l'Institut (S. Mouchet, J.-F. Picard)

François Gros

(photo Inserm)

Voir aussi 'Une vie de biologiste : François Gros, entretiens avec Edmond Lisle et Victor Scardigli (Rayonnement du CNRS, n° 53, fev. 2010)

Comment voyez vous la rencontre de la biologie et de la médecine ?

Elle s'est d'abord produite aux Etats-Unis dans la période qui a précédé la dernière guerre mondiale à travers ce que les Anglo-saxons appellent la pathologie. Des gens comme Mac-Carthy ou des chercheurs de l'Institut Rockefeller avaient une double culture biologique et médicale. Mais ce rapprochement a été tardif en France à cause de l'existence d'un clivage profond entre les scientifiques et les médecins, à l'exception toutefois du secteur de la biochimie médicale. Au cours d'une période de transition, entre 1945 et 1955, c'est-à-dire jusqu'à la découverte de la double hélice, on voit intervenir la biochimie médicale avec les Polonowski, Javilliers, Gabriel Bertrand (le doyen d'age), Michel Macheboeuf (avec lequel j'ai travaillé) qui travaillaient sur des enzymes et sur les oligo-éléments avec une double préoccupation : assurer l'équilibre alimentaire humain et la croissance équilibrée des végétaux. Nous étions peu de temps après les découvertes sur les vitamines. La biochimie a donc assuré une certaine transition sans qu'il y ait pour autant d'intrication importante entre la clinique, la médecine et la recherche fondamentale. C'est ainsi que pendant plusieurs années, le service de biochimie de l'institut Pasteur a eu pour principale activité de doser les éléments minéraux organiques comme le phosphore, l'azote ou le cholestérol. Les techniques de microdosages étaient imprécises, mais elles restaient la préoccupation essentielle. Reste que l'institut Pasteur, comme son fondateur, d'ailleurs, ont toujours été un peu assis entre deux chaises. Certes, il avait très bonne réputation dans les facultés de médecine, mais les gens qui y travaillaient n'étaient pas de 'vrais' médecins. Symétriquement, un biologiste ne pouvait pas s'exprimer dans une faculté de médecine ! Il y avait là une dominante du monde médical à laquelle Robert Debré a contribué à mettre fin.

Au lendemain de la guerre, ce clivage entre médecins et biologistes avait conduit le pasteurien André Lwoff à prôner la démédicalisation de la recherche médicale

André Lwoff avait très souvent des propos à l'emporte-pièce et pas seulement à l'égard des médecins. Il se considérait comme un véritable biologiste et s'adressait avec condescendance aux biochimistes qu'il appelait 'les chimistes'. Lwoff avait été élève d'Edouard Chatton ce qui l'avait amené à s'intéresser de façon très originale aux conditions et aux facteurs de croissance. Pour lui, un biologiste devait utiliser un microscope pour observer la vie, cultiver des cellules, s'intéresser à leur croissance et il pensait que les chimistes isolaient des molécules sans se préoccuper de la vie en tant que système intégré. Il reste que l'Institut Pasteur a représenté une sorte de cocon où se sont développées les prémices d'une biologie moderne, mais aussi chez Boris Ephrussi à l'Institut de biologie physico-chimique (IBPC) et au laboratoire des êtres organisés aux Hautes études (EPHE) avant que cela ne se fasse à l'université. Mais il y avait des tensions au sein de cette petite communauté scientifique. Par exemple entre Michel Macheboeuf et Claude Fromageot. Macheboeuf, mon patron, était le prototype du médecin avec une formation biochimique, un très bon biologiste, mais un savant très moyen. Fromageot qui se considérait comme un véritable biochimiste moderne a contribué à ouvrir la faculté des sciences aux sciences de la vie. Mais, entre les deux, le désaccord était si fort que les élèves de l'un étaient chassés lorsqu'ils voulaient entrer dans le laboratoire de l'autre. De même, les relations entre Jacques Monod et Claude Fromageot étaient assez mauvaises. Quand Monod travaillait sur l'adaptation (puis induction) enzymatique, il avait adressé son manuscrit à Fromageot qui le lui a retourné avec la remarque qu'il n'y avait là que des hypothèses et pas de faits. Monod lui a répondu en le remerciant de sa relecture et lui disant qu'il préparait un autre mémoire ne comportant que des faits et aucune idée. Bien entendu, cela n'a pas contribué à améliorer leurs relations! En réalité les travaux de Fromageot et de l'école de biochimie médicale reposaient sur une démarche analytique pure de concepts anciens comme l'enzymologie ou le métabolisme alors que ceux de Monod à Pasteur impliquaient un raisonnement, une logique puissante, destinées à comprendre les mécanismes pour intégrer des fonctionnements cellulaires dans des réactions de biosynthèse. Jusque-là, le métabolisme était essentiellement étudié par la voie dégradative. Ensuite l'apparition de la génétique bactérienne a permis d'isoler les intermédiaires métaboliques et de reconstituer les chaînes de biosynthèse des principaux métabolismes cellulaires. 

On ne parlait pas encore de biologie moléculaire

En 1959, j'ai co-enseigné avec Monod à la Sorbonne où il n'y avait pas de chaire de biologie moléculaire mais une chaire de biochimie. Nous enseignions dans le cadre du certificat de botanique et les botanistes nous demandaient de faire des cours moins difficiles parce que les étudiants se plaignaient. Il y a donc eu, au début, un complexe des biologistes traditionnels vis-à-vis de la biologie moléculaire qui s'est transformé à la suite des prix Nobel de 1965 en complexe de supériorité des biologistes moléculaires par rapport à la biologie générale. Donc, tout cela fonctionnait en îlots, avec des endroits plus ou moins clos, le Collège de France, l'IBPC où l'on sentait toujours l'empreinte de Jean Perrin, mais qui représentait une création très originale qui a quelque peu préfiguré une certaine biologie structurale, une biologie moléculaire avec les travaux de Boris Ephrussi ou de René Wurmser (j'y ai travaillé entre 1963 et 1968). J'ai d'ailleurs failli commencer ma carrière chez Ephrussi. Mon père travaillait dans la photographie en relief était en relation avec P. P. Grassé qui n'était pas un contempteur enthousiaste de la biologie moléculaire, mais c'est lui qui a conseillé à mon père de m'y envoyer pour faire de la recherche.

A l'Institut Pasteur

J'ai été reçu à Pasteur pour des raisons circonstancielles. Je devais gagner ma vie et je suis donc rentré, un peu comme l'avait fait François Jacob à l'époque des antibiotiques, dans un petit laboratoire pharmaceutique qui travaillait sur la purification de la pénicilline, mais qui a périclité très vite. Quand j'ai réalisé que cela n'allait pas très loin je suis retourné voir mes maîtres à la Sorbonne, en particulier Schaeffer dont j'avais admiré les cours. Je lui ai expliqué que je voulais travailler sur les protéines et il m'a dirigé vers Dikran Dervichian, un biophysicien de l'Institut Pasteur, l'un des rares à dominer les techniques physiques de l'époque. Celui-ci m'a demandé si j'avais des manies, j'ai répondu que je ne le pensais pas en avoir ce à quoi il m'a répondu qu'il ne pouvait pas me prendre dans son laboratoire car, pour lui, tous les scientifiques étaient des maniaques. Ayant été reçu ce même jour par plusieurs de ses collègues pasteuriens, j'ai pu constater que les uns et les autres tenaient des propos plus ou moins aimables sur leurs collègues. Finalement j'ai été pris chez Michel Macheboeuf qui régnait sur un très grand service et qui disposait d'importants moyens. 

La cristallisation de la ribonucléase

En réalité, je n'ai donc jamais travaillé sur les protéines puisque j'ai commencé sur des réactions enzymatiques microbiennes dans des modèles assez particuliers. Certaines bactéries sont responsables de la gangrène gazeuse, or très peu de temps après nous avons eu accès aux antibiotiques et aux tout premiers échantillons de pénicilline. J'ai alors commencé à étudier le mode d'action de la pénicilline et d'agents comme la streptomycine ou d'autres agents découverts par René Dubos comme la 'tyrocydine'. Pour ma thèse, j'ai cherché à trouver un test d'action des antibiotiques sur telle ou telle étape métabolique. À l'époque, isoler une enzyme était très difficile, or j'ai réussi à purifier de la ribonucléase, à la cristalliser, alors qu'à Pasteur personne ne cristallisait de protéines. Je l'ai fait à partir d'extraits que nous allions chercher en autobus aux abattoirs de Vaugirard et comme cela j'ai obtenu de magnifiques cristaux dont l'activité ribonucléasique était énorme. Mais nous ignorions alors que le fait de manipuler n'importe quelle enzyme provoquait une activité ribonucléasique intense, qu'il fallait donc travailler en enceinte stérile pour éviter qu'elle ne contamine tout. Il n'empêche que Jacques Monod est venu voir ces cristaux qu'il a trouvés formidables. Lui-même travaillait sur l'adaptation enzymatique à partir de travaux inspirés de biométrie qu'il avait développée chez son beau-frère par alliance, Georges Teissier, et il m'a proposé de venir dans son laboratoire (1953).

De l'enzymologie à la régulation génétique

Le chemin a été très curieux et très tortueux. Nous étions livrés à nous-même, les bibliothèques étaient très réduites et il n'y avait pratiquement pas de journaux anglo-saxons. La plupart des journaux de biochimie étaient allemands. Je connaissais cette langue et j'ai pu suivre et reproduire un certain nombre de procédés comme pour la préparation de substrats. J'avais été très intéressé par un article d'un Américain qui avait montré une certaine relation entre la pénicilline et le métabolisme de nucléotide. J'ai alors préparé des nucléotides et je me suis intéressé peu à peu aux acides nucléiques. J'ai fouillé la littérature et j'en ai discuté avec Monod. Il pensait que cela ne servait à rien mais malgré tout, il m'a permis de travailler là-dessus. J'ai donc abordé les acides nucléiques, mais avec une mauvaise méthode car au lieu d'étudier leur biosynthèse je me suis intéressé à leur catabolisme (à cette époque, les biochimistes ne s'intéressaient qu'aux enzymes dégradatifs). La ribonucléase nous a permis de montrer que la streptomycine pouvait se combiner aux acides nucléiques en empêchant l'action d'enzymes dégradatifs. Les effets étaient assez marqués, mais ils étaient obtenus à des doses n'ayant aucune commune mesure avec ce qui se fait dans le monde physiologique. Ayant terminé ma thèse, je suis donc parti aux Etats-unis comme post doc. J'avais obtenu une bourse Rockefeller, mais le CNRS où j'étais attaché de recherche l'a très mal pris, "je désertais la science française » et on a décidé que je ne ferai l'objet d'aucune promotion pendant mon séjour à l'étranger. Mais à mon retour, Jacques Monod a pris ma défense: « ceux qui ont le courage de partir à l'étranger ne sont pas les plus mauvais chercheurs" et il obtint mon rattrapage. En tout cas c'est lors de mon séjour chez Saul Spiegelman que j'ai pu faire le joint entre les deux méthodes (biosynthèse et catabolisme). Nous y étudiions l'effet des analogues synthétiques de bases purines sur la synthèse de la saccharase chez la levure, puis, chez Husky un élève d'O. Avery à l'Institut Rockefeller, j'ai travaillé sur le principe transformant des acides nucléiques. À mon retour des Etats-Unis, Jacques Monod avait un peu changé d'avis sur ces derniers et il m'a suggéré de continuer ce travail. Ainsi, je dirais que les premiers éléments qui nous ont mis sur la piste de l'ARN messager sont liés aux travaux que j'avais réalisés sur des modes d'action biologique qui s'opéraient si rapidement qu'il semblait difficile d'imaginer qu'ils puissent être liés à autre chose qu'à l'action d'un agent intermédiaire.

L'ARN messager et la génétique moléculaire

À Pasadena et à Harvard, pratiquement en même temps, deux expériences sur le phage et sur le cholé ont montré l'existence d'un substratum moléculaire actif qui correspondait à une molécule qu'on ne pouvait pas voir puisqu'elle était instable, mais que l'on pouvait marquer par un isotope. Cela a été conforté ensuite par des analyses de composition, surtout dans le cadre du phage car pour le cholé c'était plus difficile en raison de rapports très voisins de l'unité, et par les capacités de stimulation de synthèses de protéines dans des systèmes in vitro reconstitués. C'est ainsi qu'avec Giuseppe Attardi qui était en stage à Pasteur, nous avons montré que l'induction d'une enzyme s'accompagne de la formation d'un messager selon un processus qui est régulé au niveau transcriptionnel [Effect of enzymatic induction on the rate of synthesis of a specific messenger RNA in E. coli.. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1962 Oct. 29;255:2303-5. PMID: 13965391]. À l'époque la manipulation n'était réalisable que par des techniques d'hybridations moléculaires fort complexes. La génétique est donc devenue moléculaire à l'issue de ces travaux sur le RNA messager. Certes, les généticiens auraient pu se passer de l'apport des biochimistes pour en arriver là, mais, à un moment donné, il aurait fallu que quelqu'un établisse des études compositionnelles pour vérifier que les molécules étudiées étaient distinctes de l'ARN ribosomique. Et c'est comme cela que je me suis retrouvé engagé dans une génétique moléculaire avec des études de régulation développées sur le système du phage lambda sur T4 puis sur d'autres caryotypes.

Dans les années 1960, la DGRST a eu un rôle crucial pour développer les sciences du vivant

En la matière, il est clair que le prix Nobel de Lwoff, Monod et Jacob en 1965 a joué un rôle clé, mais il faut aussi ajouter certaines dispositions prises par le Général de Gaulle en 1958. François Jacob était compagnon de la Libération et (futur) prix Nobel et il a été reçu par le Général avec un certain nombre de scientifiques de différentes disciplines pour savoir dans quelle voie scientifique la France devait s'engager. Il a été question de la conquête de l'espace, du nucléaire et d'autres choses extraordinaires. Monod (ou un autre) avait évoqué le cas de la biologie moléculaire comme d'une science nouvelle, mais cela ne semblait pas impressionner les autres scientifiques. Pourtant de Gaulle, après avoir pris différents avis a déclaré que la discipline à développer était la biologie moléculaire et c'est ainsi que la DGRST a créé action concertée éponyme dont Jacques Monod a été nommé secrétaire général. Cela a amplifié le mouvement, ce que le CNRS a d'ailleurs assez mal pris puisque cela le privait de la possibilité de décider de l'affectation d'un certain nombre de chercheurs. Mais j'ai aussi une autre anecdote un peu moins à la gloire du Général. Un jour, François Jacob voyant qu'il était dans de bonnes dispositions, tente de lui dire que la recherche était insuffisamment aidée. Le Général a simplement répondu que c'était très bien comme cela et qu'il fallait continuer. En fait, il ne voulait pas entendre…

Dans les années 1980, vous prenez des responsabilités de politique scientifique

En 1980, j'étais directeur de l'Institut Pasteur. Un peu après la sortie du livre que j'ai écrit avec François Jacob, à la demande du pdt. Giscard d'Estaing (Sciences de la vie et société : rapport présenté à Monsieur le Président de la République par François Gros, François Jacob et Pierre Royer. Paris : Éditions du Seuil, 1979), j'ai rencontré François Mitterrand chez Jack Lang. J'ai fait remarquer à mes interlocuteurs que les communistes avaient de bien meilleures idées que les socialistes en matière de politique scientifique. Vous savez que les scientifiques sont, dans l'ensemble, plutôt à gauche qu'à droite, notamment au Collège de France. Or, je trouvais que le PS ne parlait pas assez de la recherche, qu'il devrait avoir un programme plus solide. François Mitterrand en a convenu et pour cette raison, il m'a demandé de l'aider bien que je ne sois pas socialiste. Nous avons alors organisé, Jack Lang et moi, un colloque international auxquels participaient des sommités scientifiques de différentes nationalités et au cours duquel François Mitterrand a exposé son programme scientifique en vue des prochaines élections. Après les présidentielles de 1981 qui ont donné le résultat que vous connaissez, Jean-Pierre Chevènement est venu me voir alors qu'il était rapporteur du budget de la recherche. J'intervenais depuis Matignon en tant que conseiller auprès du Premier ministre. Pierre Mauroy qui est un homme très honnête, un politicien remarquable et un excellent maire, ne comprenait pas vraiment à quoi servait la recherche. En étudiant de près ses discours, j'avais constaté que le mot 'recherche' n'y apparaissait jamais. Je lui en ai fait la remarque et il m'a donné raison. Sur proposition de Pierre Royer, de François Jacob et de moi, il y a eu la création d'un ministère de la Recherche et de la Technologie. Il s'agissait de démythifier les relations entre la recherche et l'industrie (jusqu'alors très mal vues). Quand il a été nommé au MRT, Chevènement m'a demandé conseil et je lui ai proposé d'organiser un colloque national sur la recherche. Je lui ai proposé un schéma qui ne lui convenait pas parce qu'il ne lui paraissait insuffisamment symbolique de ce que seule la gauche pourrait faire dans notre pays. Nous avons donc revu ce projet avec Philippe Lazar et d'autres et ce dernier a modifié le projet en fonction de ces remarques. C'est ainsi que j'ai directement participé au lancement des Assises de la recherche.

Les Assises de la recherche

Parmi les points positifs des Assises, il faut souligner l'augmentation du budget de la recherche publique. Mais un autre point plus original a été l'organisation d'assises régionales. C'était la première fois que toutes les régions de France étaient irriguées par une réflexion sur la science. En revanche, je suis plus réservé sur la fonctionnarisation de la recherche. Je ne suis pas convaincu que c'était une bonne chose, mais je pense qu'il était presque impossible de faire autrement à l'époque, compte tenu de ce qu'était alors la forte emprise politique sur la recherche scientifique. Il fallait donc faire la part des choses et l'on peut penser que l'aspect socialisme fonctionnaire était incontournable pour pouvoir avancer. La fonctionnarisation a d'ailleurs donné à la recherche publique une stabilité que des pays étrangers nous ont envié, comme l'Angleterre qui a connu peu après de grosses difficultés liées à sa politique ultra-libérale. Cela étant, on doit reconnaître que la fonctionnarisation a freiné le renouvellement donc qu'elle a provoqué le vieillissement de la population scientifique, surtout avec la diminution des budgets de la recherche que l'on a connu ensuite et nous nous retrouvons aujourd'hui dans une situation difficile. Ainsi, lorsque Claude Allègre s'est retrouvé chargé du ministère, il m'a demandé de ne surtout pas organiser de nouveau colloque sur ce thème !

Comment voyez-vous les relations entre la recherche médicale et la recherche fondamentale

Je ne peux répondre honnêtement parce que je ne suis pas médecin et que je n'ai pas beaucoup côtoyé la sphère médicale, voire l'Inserm, mais je me souviens de discussions avec Constant Burg au moment du 7° Plan dans la commission que présidait Pierre Royer. J'étais alors membre du comité de la DGRST, Burg disait qu'il avait plus ou moins raté le virage de la biologie cellulaire et qu'il ne voulait pas faire de même avec la biologie moléculaire. Ses préoccupation le tournaient vers la recherche fondamentale, mais cela s'est traduit en fait par des conflits de champ d'intérêt entre le CNRS et l'Inserm, les deux organismes voulant faire la même chose… Par ailleurs, il faut se rappeler que la biologie moléculaire a surgi en dehors du champ médical. Des personnes comme François Jacob, Jacques Monod ou Sydney Brenner avaient pris le contre-pied du mandarinat et dans l'establishment médical personne n'avait entendu parler d'eux à l'exception de quelques grands patrons éclairés comme Jean Hamburger ou Robert Debré qui estimaient d'ailleurs que la médecine devrait se tourner vers la recherche fondamentale. Mais, pour être tout à fait franc, moi-même je n'envisageais à l'époque aucune application médicale à mes travaux (nous utilisions des antibiotiques uniquement comme des outils qui nous permettaient de disséquer la synthèse des protéines). Jusqu'au début des années 1970, lors du démarrage du génie génétique, la biologie moléculaire s'est donc essentiellement intéressée au code génétique, à la synthèse des protéines, mais sans que personne ne cherche à établir un lien entre cette démarche et la pharmacologie. Puis on a assisté aux premières retombées de la recherche vers les applications médicales et la production de l'insuline par clonage a été le premier apport concret de la biologie moléculaire à la médecine. Aujourd'hui, on assiste à un changement d'attitude des biologistes qui se tournent vers les applications. Je prendrais l'exemple de Philippe Kourilsky qui n'est pas médecin, mais un polytechnicien qui avait fait sa thèse de biologie moléculaire dans mon service. Lorsqu'il a pris la direction de l'Institut Pasteur, il a cherché à faire revivre les disciplines pasteuriennes classiques comme la parasitologie à travers de nouvelles approches intégratives afin de défendre son originalité par rapport aux organismes publics de recherche. Désormais, des biologistes parlent de botanique parce qu'ils aimeraient expliquer la virulence du bacille de Koch. Après avoir séquencé tous les agents pathogènes importants les génomistes qui ont compris que la société commençait à avoir des doutes sur l'importance de la recherche scientifique, estiment qu'il faut s'approcher des aspects plus concrets de la recherche. Symétriquement, les médecins que je connais, y compris ceux qui dirigent des services cliniques, se révèlent désormais plus proches, intellectuellement sinon dans leur travail quotidien, de la recherche fondamentale. À ma connaissance, peu de cliniciens tiendraient le discours d'autrefois vis-à-vis de la biologie moléculaire. En fait, ils sont un peu en retard sur les événements parce que la biologie moléculaire est déjà un concept quelque peu dépassé par rapport à la génomique ou à la post-génomique. Mais à terme le problème risque d'être qu'il n'y ait plus de cliniciens ou que plus aucun médecin ne veuille devenir généraliste.

Voir aussi une interview à propos de l'affaire du sang contaminé, Le Monde, 11 fév. 1994