Entretiens avec Jean-Paul Lévy

(Anne Lévy-Viet & Jean-François Picard,  janvier 1992 - décembre 2001. Le texte de ces entretiens a été revu et amendé par le pr. Lévy)

Jean-Paul Lévy
 Jean Bernard et Jean-Paul Lévy à l'hôpital Cochin, 2001 (Histrecmed)
 


Une vocation pour la recherche médicale

Médecin et chercheur, vous vous intéressez à l'histoire de la médecine

L'histoire de la médecine c'était jusqu'au XIXe siècle celle de "la" maladie hippocratique unique, la "dyscrasie", jusqu'à ce qu'on découvre "Les" maladies. C'est à dire jusqu'à ce qu'on comprenne qu'il existe des maladies différentes, par leurs lésions d'abord, avec la généralisation de l'autopsie, puis par leurs causes et leurs mécanismes, plus tard dans le siècle ou au XX°, toutes choses que l'on ignorait jusque là. Jusqu'à la seconde guerre mondiale la préoccupation majeure de la médecine, ce sont les maladies infectieuses (dont on avait identifié l'existence à la fin du XIX° siècle seulement), la tuberculose, la vérole, la poliomyélite, etc. Lorsque j'ai commencé mes études de médecine, ou au plus quelques années auparavant, les maladies infectieuses, qu'elles soient aiguës ou chroniques, étaient encore les premières causes de la mortalité dans nos pays, comme elles le restent d'ailleurs dans une grande partie du monde. Or, les progrès de l'hygiène, la mise au point de vaccins, la découverte de la pénicilline puis des autres antibiotiques ont eu des effets spectaculaires et ont peu à peu détourné l'attention des pathologies infectieuses, sauf en matière de virologie, et encore ! Désormais on ne mourrait plus à vingt-cinq ans de tuberculose, mais après soixante d'hypertension artérielle ou de cancers. À la fin des années 1970, il n'existait même plus de problèmes cruciaux de pathologie virale dans nos pays, du moins qui ne soient susceptibles d¹être prévenu par la vaccination. Ainsi, les laboratoires de virologie médicale, qui s'occupent de diagnostic n'avaient pas beaucoup de préoccupations cuisantes, sinon les hépatites et les infections des sujets immunodéprimés, comme les greffés d'organes ou de moelle. Ils avaient d'ailleurs de moins en moins de moyens et l'on songeait par ailleurs à fermer une bonne partie des services de pathologies infectieuses. La recherche virologique fondamentale continuait mais pour d'autres raisons, et surtout pour la valeur de modèle biologique des virus. Certes, on continuait et continue aujourd'hui de s'intéresser à la mise au point de nouveaux antibiotiques, mais comme une sorte de routine industrielle. Les spécialistes des maladies infectieuses avaient perdu le contact avec la recherche d'amont, si tant est qu'ils l'aient jamais eu, passée l'ère pasteurienne. C'est seulement dans les années 1980, avec l'apparition du Sida, que l'on a recommencé à se préoccuper du retour de la notion d'épidémie dans les pays développés, alors que naïvement on les croyait définitivement débarrassés du problème.

Il y aurait donc deux types de maladies pour schématiser l'histoire de la médecine

Il y a effectivement deux types principaux de maladies, les maladies infectieuses et les maladies de dégradation des organes, y compris les cancers, auxquelles il convient évidemment d'ajouter les anomalies génétiques. Mais si je considère la recherche médicale dans une perspective historique, je dirais qu¹il y a d'abord une phase des pathologies infectieuses (favorisées par la malnutrition) et ensuite une phase des maladies chroniques, au moins pour les pays riches. Tandis qu'aujourd'hui, les quatre cinquième de la planète continuent d'être concernés par les pathologies infectieuses, notre petit cinquième, celui qui bouffe trop souffre surtout des maladies de dégradation (maladies cardiovasculaires, cancers, etc.). La rupture entre les deux stades historiques de maladies prédominantes s'est effectuée juste après la seconde guerre mondiale avec l'apparition des antibiotiques, la généralisation des vaccinations et bien sûr l'élévation du niveau de vie qui améliore l'hygiène et la nutrition. Ce n'est pas le Sida, même si il nous a rendu conscients que nous sommes toujours exposés à l'infection, qui changera beaucoup ce décalage. Notre situation reste bien différente de celle des pays du Sud.

Peut- on parler d'un retard de la médecine française au vingtième siècle ?

En France, jusqu'à assez récemment, le monde médical était resté profondément antiscientifique. Pensez donc des artistes ! Les médecins connaissaient remarquablement la sémiologie et le "clinicisme" était une quasi-religion. Il y avait des "examens complémentaires", mais justement ils ne les voyaient que comme complémentaires à "l'art" de la clinique. En deux mots, les médecins français restaient obsédés (si on met de côté la question de leurs revenus personnels, jamais oubliée) par "l'art médical" sur lequel ils fondaient leur pratique et leur prestige. C'est très curieux, la médecine moderne naît à Paris vers 1800, mais vers 1830 l'élan est déjà terminé. Désormais Trousseau est considéré comme un modèle alors qu'il écrivait qu'il fallait retourner à la médecine des grands ancêtres "un moment oubliée" et ne surtout pas perdre de temps avec le microscope et la chimie. Lorsque j'étais étudiant, les leçons de Trousseau, restaient l'idéal pédagogique : raconter la médecine, pas l'expliquer. Jusque dans les années 1970, j'ai assisté à des bagarres entre ceux qui pensaient qu'on ne pouvait plus préparer un internat avec des questions ânonnées, i.e. en parlant de la médecine au lieu de l'expliquer, qu'il fallait essayer de faire comprendre comment élaborer un diagnostic, et ceux qui, comme Bricaire à Cochin et bien d'autres, pensaient que la question type d'internat ne pouvait consister qu'à décrire des maladies, selon un modèle figé, comme on récite le catéchisme, et comme on le faisait depuis cents ans. Ils étaient totalement rebelles à la philosophie de la recherche médicale dont, obsédés par le passé, ils ne pouvaient comprendre ce qu'elle est. "Nos maîtres du passé", cette idiotie était la référence. Pour ce genre de médecin, la recherche ce n'était pas de la médecine et somme toute c'est normal, ils étaient dans la lignée des fondateurs de l'école de Paris, les Laennec et autres qui ont inventé la sémiologie - une révolution - et pourtant refusaient déjà la science. Ainsi à Cochin où existait l'un des plus remarquables services d'endocrinologie la recherche était absente. Elle s'est développée ailleurs, chez des gens comme Baulieu ou Milgrom un peu moins liés au monde médical traditionnel.

Simultanément la pratique médicale subit une mutation capitale, l'art du clinicien cède la place à la médecine scientifique

Initialement c'est vraiment un art, en trois étapes : la sémiologie, l'anatomie pathologique (qui a mis du temps tout de même à se faire admettre) et le diagnostic. J'ai connu les derniers artistes en matière sémiologie. C'étaient des gens qui travaillaient avec leurs oreilles, ils savaient percevoir à l'auscultation des choses extraordinaires. Ils pouvaient, à la percussion, distinguer une masse para vertébrale ou à l'auscultation une compression de la trachée. Aujourd'hui, on ne sait plus vraiment le faire, parce qu'on a d'autres moyens autrement plus précis. La sémiologie était un art, un affinement de l'oreille et du toucher dont tout le monde n'était pas capable. Personnellement j'ai toujours très mal ausculté. Bref, je n'étais pas un artiste. Cet art avait été perfectionné tout au long du XIXème siècle, notamment la palpation, l'auscultation et la percussion, pour donner au XXème siècle la sémiologie que nous apprenions. Il percevait remarquablement les signes cliniques les plus infimes - encore savons-nous aujourd'hui que beaucoup d'entre eux n'avaient pas du tout la valeur qu'on leur attribuait -mais la pathologie était encore très floue. Depuis une quarantaine d'années, la médecine a été progressivement conduite à repenser la pathologie en fonction de ce qu'elle est vraiment, c¹est-à-dire des lésions qui ont des causes, des mécanismes et des conséquences. Beaucoup de soi-disant maladies ont disparu, beaucoup de syndromes se sont simplifiés, d'autres ont été démantelés, et bien des maladies ont été définies que l'on n¹aurait pas imaginées. En fait la notion même de maladie, ses limites, sa définition ont changé, même si bien des médecins ne s'en sont pas aperçus. Par ailleurs les techniques de diagnostic ont complètement changé. Si on prend l'exemple d'un gastro-entérologue, son travail était d'abord un art d'interroger le malade pour pouvoir décrire les symptômes le plus précisément possible. Mais on sait aujourd'hui, que cela ne servait à peu près à rien. Même les meilleurs sémiologistes se trompaient une fois sur deux, et l¹on pourrait citer bien d'autres exemples. Aujourd'hui, si vous avez une douleur persistante à l'estomac, on passe un tube, on regarde et si besoin, on fait un prélèvement. Certes, certains médecins comme Grémy disent que la médecine devait rester un art, mais ils parlent d'autre chose, je crois, de la relation médecin malade notamment. Au sens traditionnel, cela n'a plus aucun sens aujourd'hui. La sémiologie était la base (et elle le reste dans certains domaines) mais l'intuition faisait beaucoup du reste. Bien ou mal. Aujourd'hui on enseigne aux étudiants qu'il ne faut pas se fier à l¹intuition, on leur apprend à raisonner sur des éléments précis, qui le plus souvent -sauf peut-être en neurologie - dépasse de beaucoup la sémiologie clinique.

Autrefois, ces aides au diagnostic n'existaient pas

C'est vrai et il n'était pas absurde de se fier à la sémiologie seulement puisqu'on n'avait rien d'autre, moyennant quoi les médecins faisaient de monumentales erreurs de diagnostic, mais l'ignoraient. Dans l'état intermédiaire ou les examens biologiques n'étaient pas toujours très fiables et ou surtout on n'en comprenait pas toujours le sens exact, les médecins avaient parfois raison de continuer à faire confiance à la sémiologie plutôt qu'à la biologie. Progressivement cela a cessé d'être vrai, mais un certain nombre de médecins n'ont pas voulu mettre leur "art" au placard, parce que, d'une part, ils n'avaient pas de formation scientifique solide et, d'autre part, ils étaient animés d¹une certaine idée d¹eux-m (des notables ne l'oubliez pas) et tout cela ne leur facilitait pas les remises en questions. C'est en bonne partie cela la raison du retard de la médecine française. Ces médecins me font penser à certains comptables, aux débuts de l'informatique, qui refaisaient les calculs de leurs ordinateurs en espérant trouver une erreur ! Parler de l'art du diagnostic aujourd'hui c'est absurde, c'est une technique rigoureuse. Mais cette image du médecin qui a "le sens", "l'intuition", est restée très longtemps ancrée dans les esprits. Pensez à ces grands patrons qui entraient dans une salle d'hôpital et qui, en entendant quelqu'un tousser, ou sur un quelconque symptôme, avançaient le immédiatement le nom d'un syndrome : c'était brillant, mais ils se trompaient trois fois sur quatre. Peu importe, c'était pour marquer l'esprit des étudiants ! C'était du vent, mais on sait qu'il y a toujours eu chez les médecins un art de faire semblant, ces pratiques de bateleurs qui remontent au Moyen Age...

Certains médecins parlent d'herméneutique

C'est pareil, du vent. Cela dit, il n'était pas toujours facile de s'y retrouver dans la classification médicale, mais les bons médecins savaient dégager ce qui était plus ou moins grave. Après tout, la médecine, pendant très longtemps c'était davantage du `pronostic' que du `diagnostic'.

Le fameux colloque singulier du praticien et de son patient

La sémiologie et les techniques du diagnostic sont une chose, savoir écouter le malade et lui parler en est une autre, dont l'importance est cruciale. C'est un art, si on veut, mais c'est plus que cela. Cela relève un peu de l'expérience bien sûr, mais surtout de la capacité naturelle à écouter l'autre, et d'une certaine psychologie. Par exemple, j'ai une grande admiration pour mon ami Bruno Varet qui fut mon agrégé à Cochin et qui est maintenant chef de service à Necker. Varet est un excellent médecin qui en même temps connaît parfaitement les bases scientifiques de l'hématologie et ne se fie pas à l'intuition, mais à des critères scientifiques solides. Certains qui ne sont pas médecins scientifiques voudraient faire croire que c'est incompatible avec le rôle humain du médecin. Idiotie bien sûr ! Varet en est l'exemple, car c'est un remarquable "accompagnateur de malades". Il sait les prendre en charge, il sait parler au patient, l'aider à manager le passage difficile de la découverte d'un diagnostic de leucémie par exemple. Lui faire prendre conscience d'une fin prochaine s'il le faut, ou la lui faire ignorer si c'est préférable pour le malade. Indiscutablement, ça c'est un art, ou plutôt un talent et pourtant cet aspect de la médecine, ce qu'on appelle le "colloque singulier" devrait pouvoir s'enseigner, au moins jusqu'à un certain point. Il ne serait pas idiot d'imaginer qu'on va apprendre un peu de psychologie aux étudiants en médecine, i.e. la manière de parler aux malades, qui leur serait plus utile que bien des choses qu'on leur enfourne sans réflexion. Mais, je pense que cette capacité au colloque singulier restera tout de même d'abord du domaine de la qualité humaine individuelle. Moi-même, il y a longtemps que je ne fais plus de médecine, mais je sais que je n'étais pas un bon accompagnateur. Bien sûr souvent j'avais de la sympathie pour un patient, et je pouvais les "prendre en mains" pour les aider et surtout leur expliquer les choses, mais je reconnais que, dans les phases terminales, j'avais souvent tendance à fuir, à m'occuper d'autre chose.

Vous-même, pourquoi avez-vous fait médecine ?

J'ai commencé ma médecine le 1er novembre 1953, une date intéressante puisque ce jour-là on ouvrait la `Nouvelle Fac de médecine' de Paris, rue des Saint Pères. J'avais un instant hésité à faire de la philosophie, mais j'ai décidé de faire médecine le jour où j'ai réalisé que je ne comprenais pas toujours ce que je lisais en philo (cela continue d'ailleurs !). Mes parents étaient dentistes et pendant toute mon enfance, j'ai entendu dire qu'il fallait être médecin, que c'était le plus beau métier du monde. Pour cette raison, j'ai même fait du grec, car mes parents, qui retardaient un peu, croyaient qu'il fallait connaître le grec pour devenir médecin. En fait, pendant mes études de médecine, je me suis rendu compte que j'étais davantage intéressé par les raisons pour lesquelles on tombe malade - i.e. par la recherche médicale et partant biologique - plutôt que par la médecine proprement dite. En fait le diagnostic m'a toujours intéressé (et nous avons passé beaucoup de temps, Varet et moi, à établir les logiques du diagnostic dans les problèmes hématologiques) mais la thérapeutique, avec son côté cuisine, m'a toujours un peu ennuyé. Une anecdote à propos de la vocation, lorsque j'ai passé le conseil de révision, à la mairie du 13°ardt. à Paris, le vieux médecin qui m'examinait m'avait demandé :
"Pourquoi voulez-vous être médecin ?
- Parce que les sciences m'intéressent.
- Mauvaise réponse ! Ce matin un autre étudiant m'en a donné une autre bien meilleure. Il m'a dit : "qu'il voulait être médecin parce qu'il prisait fort le milieu cultivé dans lequel il allait vivre".
Voilà, je crois, qui résume pas mal ce qui caractérisait le monde médical.

Puis vous passez les concours

J'ai donc passé le concours d'externat et j'ai été nommé en mai 1955 externe des hôpitaux de Paris. C'était la promotion, on avait un tablier, du travail, des gardes. J'avais été reçu quatorzième à l'externat, à mon premier concours alors que d'autres en étaient à leur quatrième (j'étais le 2ème ou le 3ème des premiers concours). Mais je n'avais aucune recommandation dans le milieu médical. Le lendemain matin, j'arrive tranquillement dans mon service à l'hôpital Tenon (où j'étais stagiaire) et l'interne me dit : " Mais qu'est-ce que tu fais là ?, maintenant il faut que tu ailles chercher tes places ! ". Je ne savais même pas ce qu'il voulait dire, n'imaginant pas un instant que les places (dont on changeait tous les six mois) ne se donnaient pas au rang de classement, mais se retenaient des années à l'avance chez les patrons qui voulaient bien vous les accorder. Sinon on allait effectivement "au choix" où ne restaient que les services médiocres. Il m'a expliqué qu'il fallait aller voir les patrons, sans délai, et m'a fait une liste de ceux qu'il fallait aller voir en me conseillant, entre autres, d'aller voir "un jeune patron très intéressant et très sympathique du nom de Jean Bernard" . Mais il m'avait prévenu aussi que le mieux et de loin était d'être recommandé. Dans les jours qui ont suivi j'ai vu beaucoup de médecins des hôpitaux, ce qui a bien failli me dégoûter du monde médical pour le reste de ma vie. J'avais vingt ans et quoique fort bien nommé, je n'avais pratiquement récupéré aucune place en trois jours, sauf chez le très aristocratique Stanislas De Sèze, qui tenait compte lui des classements. Comme je n'avais pas de relations, pas de recommandations, il n'y avait jamais de place !Je me souviens d'un patron qui n'a pas hésité devant moi à qui il venait de refuser une place, à en donner une à un collègue qui à son troisième concours était dans les 300ème, mais qui était doté de recommandations de grands de ce monde, beaucoup plus importantes dans ce monde de notables. J'ai terminé ma quête de places, sans grand espoir, chez Jean Bernard. Nous étions très nombreux à nous présenter chez lui. Il nous a demandé de laisser nos coordonnées, notre place, notre numéro de concours et éventuellement nos lettres de recommandation, en précisant qu'il n'en tiendrait compte que le moins possible, ce que je n'ai pas cru. Huit jours plus tard, j'ai reçu un courrier où il me demandait de passer à son cabinet, rue d'Assas, histoire de faire connaissance.Jean Bernard est né en 1907, en 1955 il avait 48 ans et il venait juste d'avoir un service à l'hôpital Hérold. Ce n'était pas encore un 'grand' à l'époque, mais il était perçu comme quelqu'un de très prometteur. Il m'a dit que puisque j'avais été très bien classé, il me donnait une place. J'étais éberlué ! C'est en quittant son cabinet que je me suis dit : "je resterai définitivement chez ce type". Il m'avait complètement remonté le moral.

L'antisémitisme du milieu médical

J'étais passé aussi chez un neurologue qui m'avait fait comprendre qu'il valait mieux ne pas s'appeler Lévy pour postuler chez lui... À La Salpêtrière, il y avait à l'époque un groupe d'antisémites assez virulents. À Lariboisière, j'ai connu plus tard un chef de service juif, dont on m'avait raconté que dans les années 1940 ses collègues lui avaient interdit l'entrée de la Salpêtrière. Une seule fois, beaucoup plus tard, Jean Bernard a évoqué devant moi un éventuel lien au judaïsme. Un jour où je lui disais que j'aimais bien Stegg, un urologue de Cochin, mais qu'il m'agaçait avec ses histoires de judaïsme quelque peu militant. Il m'a répondu " ces gens-là sont très pieux et nous en veulent de ne pas l'être ". Il me croyait israélite probablement, mais pour lui cela n'avait rigoureusement aucune signification. En fait, si mon grand-père paternel s'appelait Lévy, ma grand-mère paternelle, Marthe Decroix, était catholique, comme mes grands parents maternels. J'ai été élevé dans la religion catholique, mais toujours avec une ambiguïté à cause de mon nom. C'est peut-être pour cette raison que je me suis toujours senti entre deux mondes. Mais, pour en finir avec mes difficultés à trouver des places d'externat, le vrai problème était ailleurs, vous n'aviez aucune chance d'entrer dans bien des grands services si vous n'étiez pas du sérail, ou d'une bonne bourgeoisie dorée sur tranche. J'étais fils de dentistes quelconques à Reims. C'est sans doute outrecuidant de ma part, mais je dois avouer que j'ai ressenti très tôt un certain mépris pour le milieu médical, un mépris humain, qui s'est doublé beaucoup plus tard, quand je l'ai bien connu, d'un certain mépris (le mot est trop fort, mais je n'en trouve pas d'autre - une faible considération pourrait-on dire) pour sa médiocrité intellectuelle. C'est une autre histoire.

Jean Bernard était un pionnier de la recherche médicale

Je dirais plutôt un "ouvreur". La plupart des mandarins et la quasi-totalité des médecins n'avaient aucune idée de ce qu'est la recherche. Mais d'autres souvent fort brillants se comportaient en `managers de la science' comme on dirait aujourd'hui, même s'ils n'étaient pas vraiment chercheurs eux-mêmes, et cela a été très utile. Ce sont eux qui ont facilité la création d'équipes en recherche médicale. C'est le cas de Jean Bernard. Il avait compris que la médecine en France ne pouvait pas rester dans cet état d'absence de recherche. L'un des pré événements dans l'histoire de la recherche médicale, c'est la création de l'Association Claude Bernard. Cette association a été créée par des médecins de l'Assistance publique de Paris qui avaient compris que la médecine ne pouvait plus ne rester que du `clinicisme'. En fait, la France avait pâti d'un quasi-arrêt de la recherche biologique et médicale au lendemain de la première guerre mondiale et les médecins, au moins en milieu universitaire, s'étaient complètement désintéressés de la recherche. Ne restait guère que l'Institut Pasteur.Après la seconde, une nouvelle génération de cliniciens, Jean Bernard, Jean HamburgerRené FauvertRaoul Kourilsky et quelques autres ont fondé l'Association Claude Bernard - titre ô combien significatif, car Claude Bernard, qui a créé la physiologie et par là la physiopathologie, était un peu un marginal dans son milieu au XIX° siècle - pour souligner qu'ils voulaient faire retour à la médecine expérimentale.

La réforme de 1958

La première chance de ces initiateurs (et du coup pour moi) a été la réforme Debré de 1958, c'est-à-dire l'instauration du plein temps et la réforme des concours. Jusqu'alors l'agrégation et les concours hospitaliers étaient deux choses différentes, mais le plus important était d'être nommé médecin des hôpitaux. Le problème était que le concours du médicat était totalement entre les mains de quelques super patrons à la tête d'une grande maison comportant de nombreux autres médecins des hôpitaux. Ils faisaient et défaisaient les majorités, dans des concours intégralement truqués et sans passer par eux vous n'aviez à peu près aucune chance d'être nommé. Jean Bernard venait d'une de ces maisons, mais il n'avait pas le poids dans ces concours médicaux, pour vraiment assurer l'avenir de ses élèves. Avec la réforme, tout changeait : l'agrégation devenait le concours unique qui ouvrait du même coup le médicat (vous étiez nommé le même jour agrégé et médecin des hôpitaux). Or l'agrégation désormais se faisait par spécialité, et Jean Bernard, par exemple, se retrouvait maître de son royaume, l'hématologie, les autres hématologistes ne faisant pas le poids. C'est cela la véritable mutation du monde médical. Mais il y a eu autre chose au même moment. La volonté du gouvernement de relancer la recherche a amené beaucoup d'argent d'un seul coup, notamment à travers la DGRST. Et des instituts se sont construits. Il n'y avait rien à Saint-Louis et Jean Bernard allant au ministère demander une somme pour une petite construction s'est retrouvé avec dix fois plus. C'est l'origine du centre Hayem et l¹on croit rêver. Du coup ce petit groupe d'initiateurs s'est trouvé dans une toute nouvelle situation : la possibilité de développer des laboratoires et celle de caser leurs élèves en position de force. Beaucoup d'entre eux ne raisonnaient pas en termes scientifiques précis, comme on le ferait aujourd'hui, il n'en avait pas vraiment les moyens. Non, leur réflexion était beaucoup plus théorique, ils avaient le projet d'introduire la recherche dans le monde médical, mais le plus souvent sans idées précises sur ce qu'elle devait être. Ces nouveaux mandarins n'étaient pas des grands scientifiques, ils avaient d'ailleurs une formation scientifique limitée, mais ils ont eu l'intelligence de comprendre qu'il fallait agir et ils ont créé des pôles d'attraction, des instituts. Certains ont disparu, d'autres existent toujours aujourd'hui, celui de Jean Hamburger à Necker par exemple, ou de Jean Bernard à Saint Louis. L'impulsion a été décisive à partir de ces noyaux. Ainsi, presque tous les chercheurs français en immunologie cellulaire de la génération qui a suivi étaient passés dans le même laboratoire de Saint-Louis. Puis il y a progressivement une montée du niveau scientifique qui a changé le panorama.

La réforme n'avait elle pas consisté à tenter d'injecter davantage de recherche dans le cursus ?

Pas du tout. Le cursus médical n'a rien eu à y voir. La recherche ne concernait qu'une très petite partie (mais active) du monde médical, une infime minorité de médecins. C'est d'ailleurs presque aussi vrai aujourd'hui. Quelques-uns uns, comme moi, en ont profité, mais la majorité est resté en dehors et la plus grande part des chercheurs qui sont apparus alors était extra-médicale. On parle de la démédicalisation de la recherche médicale et il est vrai qu'aujourd'hui, dans un institut comme l'ICGM, la dominante d'origine scientifique est massive et pourtant il y a plus de médecins actifs en recherche aujourd'hui qu'il y a trente ans. La réforme de 1958 a donné sa chance à une petite élite. Une minorité de médecins souvent issus de l'internat s'est dirigée vers la recherche et cette évolution a peut-être été aidée, un peu plus tard, par le fait que les carrières étaient de moins en moins favorables sur le plan de l'installation, des sources de revenus, puis plus tard encore par la difficulté de l'accès aux concours. Si les premiers lancés dans cette voie, comme moi, le faisaient tout en restant universitaires, on a vu ensuite des médecins d'excellent niveau choisir le cadre des organismes de recherche. La notion de plein-temps était dans l'esprit de la réforme de 1958, mais elle n'était pas vraiment liée à la notion de science, pour la plupart des médecins

 

Hématologie à l'hôpital Saint-Louis


À mes débuts, et avant de faire de la recherche, je n'étais pas chez Jean Bernard, j'étais 'interne provisoire'. Cette formule étrange a disparu. À côté des internes, une trentaine de personnes, les premiers sous la barre à l'internat, devenaient 'internes provisoires'. Elles exerçaient les fonctions d'internes pendant un an puis repassaient le concours. Bien sûr, les `provisoires' avaient les plus mauvaises places, et les plus lourdes en charge de travail, parce que nous ne pouvions retenir de place et parce que nous étions les derniers à choisir. En outre il fallait préparer un concours, dans des conditions plutôt lourdes. Cependant, je dois reconnaître que c'était très formateur (de plus, en ce qui me concerne, il était vital que je sois mieux payé qu'un externe parce que mes parents avaient d'énormes difficultés financières et que j'avais déjà deux enfants). J'ai donc pris mes fonctions d'interne provisoire en mai 1957 et j'ai choisi une place en hématologie. Pas à Saint-Louis, où Jean Bernard était maintenant, et où il n'y avait évidemment pas de place pour les `provisoires'. Je suis allé dans le service d'hématologie dont le patron, Paul Chevallier, qui avait 73 ans, était l'ancien patron de Jean Bernard. J'ai été le dernier interne de Chevalier, alors que Jean Bernard avait été le premier ! J'ai eu cette fonction parce que personne ne voulait aller chez lui, d'une part parce qu'il partait six mois plus tard, d'autre part parce que son service était un véritable bordel (à tous les sens du terme) et enfin parce qu'il avait un caractère plutôt original. Mais c'est quand même un peu lui qui avait commencé à donner une certaine individualité à l'hématologie dans les hôpitaux parisiens. Puis il a pris sa retraite et je me suis retrouvé à Bicêtre chez Lereboulet. C'était le fils d'un très grand patron de l'entre-deux guerres, mais qui, même avec une telle hérédité, était vraiment trop mauvais pour qu'on puisse le nommer médecin des hôpitaux. Tenant compte de ce qu'étaient les concours, il fallait le faire. En 1939, il avait été refusé, mais par politesse pour son père placé premier `sous la barre', ce qui n'engageait à rien. Mais comme il n'y a pas eu de concours en 1940, on a nommé les premiers collés de l'année précédente et il s'est retrouvé médecin des hôpitaux. Lereboulet était absolument nul, on ne le voyait d'ailleurs jamais dans les salles de son service. Or Bicêtre était un très gros secteur. J'étais donc étudiant de 3ème et début de 4ème année de médecine, je n'avais pas eu le temps d'être externe en médecine (sauf en rhumatologie chez De Sèze) parce que je m'étais trouvé "provisoire" dès mon premier concours et j'avais la responsabilité de 75 ou 77 lits de médecine active, plus les 77 lits de la salle symétrique de désintoxication alcoolique (mais là, on n'y allait jamais !) et un pavillon de grands malades mentaux où l¹on ne m'appelait que quand l'un d'entre eux mourait. C'était démentiel et complètement irresponsable de la part de l'AP. Il y avait des malades que je ne voyais sérieusement que tous les trois jours et il est probable que certains en sont morts. Le patron n'était jamais présent (et totalement inutile les rares fois où j'ai essayé d'avoir recours à lui), l'assistant était plus brillant mais quelque peu alcoolique et lui non plus ne venait jamais dans les salles. Nous n'avions donc pas d'aide. Parfois, quand je ne savais vraiment plus quoi faire, je montais à l'étage supérieur pour chercher un interne confirmé qui gentiment venait m'aider et me conseiller. Les hôpitaux d'avant 58, il est vrai n'étaient pas vraiment conçus avec un sens de la responsabilité. Enfin, au début 1958, à mon second concours, je suis devenu interne et classé dans les tout premiers, j'ai eu beaucoup moins de mal à trouver des places que pour l'externat. Bien sûr j'ai demandé en priorité une place chez Jean Bernard. J'avais décidé de faire de l'hématologie.

Pourquoi l'hématologie ?

L'hématologie est l'étude des maladies des organes hématopoïétiques (littéralement ceux qui fabriquent le sang) en trois grandes parties : les anémies et les autres anomalies de régulation de la production des cellules du sang, les très nombreuses variantes d'hémopathies malignes (dont les leucémies de tous les types) et la coagulation. J'aimais ces questions, surtout les deux premières, je les trouvais rationnelles et intéressantes. De plus, j'ai toujours été intéressé par les cancers d'une façon générale et les leucémies étaient ce qu'il y avait de plus accessible à la recherche en cancérologie. Je voulais travailler sur les causes des cancers. J'ai donc fait mon premier semestre d'internat en hématologie dans l'ancien service de Chevalier qui avait été remplacé par Marchal (les hématologues considéraient Marchal comme un cardiologue mais ceux-ci disaient que c'était un hématologue, c'est tout dire !). C'était effectivement un très médiocre patron, contrairement à Chevalier, mais j'ai pu consacrer du temps chez lui à traîner dans le laboratoire de diagnostic cytologique où j'ai appris à reconnaître un globule rouge ou un polynucléaire, un myéloblaste ou un lymphoblaste et... guère plus. Au fond la période de mes débuts, même dans ma première année d'internat, appartient encore au monde du XIX° siècle et la recherche n'y a pas de place. Évidemment, quand je suis passé à Saint Louis, chez Jean Bernard, environ un an plus tard, j'ai connu un monde différent, mais bien loin tout de même de ce que vous pourriez imaginer aujourd'hui. La différence était surtout dans l'esprit. L'hématologie était, à tout point de vue, très progressiste par rapport à d'autres disciplines médicales. Durant mon internat, et même lorsque mon service était ailleurs, puisque nous changions tous les six mois, j'ai en fait passé la quasi-totalité de mes après-midi à Saint-Louis et j'y suis resté après mon internant, sur un poste de "chef de travaux". À Saint Louis, après l'internat, je faisais quelques consultations, mais la grande majorité de mon temps se passait au laboratoire de recherche qui avait été inauguré en 1960 ou 1961. J'y étais le premier jour. J'ai en fait passé quatre ans à ne faire que de la recherche. Je n'ai repris une activité clinique que beaucoup plus tard, i.e. en arrivant à Cochin, et encore partiellement. La recherche a toujours été mon activité principale. En fait j'étais un peu un marginal dans ce monde universitaire. Certes, j'ai eu par la suite toute la reconnaissance sociale que je pouvais souhaiter, un certain nombre de décorations, etc., mais mentalement je me suis toujours senti en marge. J'étais hématologiste, mais je m'intéressais à la virologie et à l'immunologie, j'étais médecin, mais je m'intéressais à la recherche au moins autant qu'à m'occuper de malades, bref à la frontière de plusieurs champs d'activité.

Le plein-temps hospitalier

Je suis donc interne chez Jean Bernard durant l'hiver 1961-1962 et j'y reste de fait ensuite. Or c'est le moment où l'on a commencé à parler du plein-temps hospitalier. C'est la voie que j'ai choisie immédiatement car je n'avais aucune vocation à aller ouvrir un cabinet médical, mais au début j'étais le seul à avoir fait ce choix dans la salle de garde de Saint Louis ou dans celles que j'ai fréquenté les mois suivants. Les chirurgiens, comme la plupart des médecins, estimaient qu'ils n'avaient pas fait ces études pour toucher de "si petits salaires", que c'était un scandale, qu'on nous réduisait à la misère... Finalement, quelques années plus tard, beaucoup ont tout de même opté pour le plein-temps, mais au début, ça n'était pas dans les moeurs. J'ai alors pris la décision difficile de brader la fin de mon internat, pour me consacrer à l'hématologie et plus précisément pour continuer mon travail de recherche. Je choisissais donc des services médiocres mais peu prenants et localisés à Saint Louis, à deux pas de mon laboratoire. J'avais de grandes places retenues pourtant, grâce à mon classement à l'internat, par exemple chez Lenègre, mais j'ai décidé de les rendre à la stupéfaction de mes collègues. Personne ne comprenait que je puisse rendre une place à Lenègre, la `grande maison' de la cardiologie, car à l'époque les concours d'assistanat et de médicat étaient toujours conçus comme dans l'ancien régime dont nous avons parlé plus haut. En principe mon attitude était suicidaire et personne n'en avait jamais fait autant paraît-il. Mais cela ne m'avait pas préoccupé, j'étais peut-être irresponsable, ou inconscient, mais il m'a toujours semblé que les choses s'arrangeraient. Et de fait j'ai été sauvé par le gong, parce que Debré a réformé ce système et supprimé les anciens concours juste à ce moment. Juste avant le dernier concours traditionnel, l'un de ses assistants, qui s'appelait, lui aussi Lévy, je crois, avait déposé chez un huissier la liste exacte des notes de tous les candidats à toutes les épreuves et bien sûr le classement final. Ce n'était pas très difficile pour quelqu'un du sérail. Le concours a donc été cassé et Debré a fait passer sa réforme. On n'a jamais su pourquoi Debré tenait tant à faire sauter un système dont il avait usé et abusé, comme il le disait lui-même, mais on ne peut que lui en être infiniment reconnaissant : on sortait enfin du XIX° siècle médical ! Bien sûr avoir un fils Premier ministre lui facilitait les choses.

Puis vous passez l'agrégation

J'ai été nommé dans la première série des concours nouvelle formule, en hémato et immunologie, où Jean Bernard faisait la pluie et le beau temps. Le jour de mon oral, par prudence - c'est-à-dire pour marquer sa volonté - il est venu assister à ma présentation, en s'asseyant au fond de la salle. Il n'y avait que lui, le jury et moi, et le jury se retournait régulièrement dans sa direction. On ne pouvait douter de qui était le vrai chef ! Seligmann, Boiron et Dausset, la première génération de chez lui, qui n'avait pu trouver de majorités dans les concours anciens et serait restés sur le carreau sans les réformes, avait été nommés deux ou trois ans plus tôt dans des concours de formule intermédiaire. À partir du concours que j'ai passé début 1966 on intégrait les deux fonctions, universitaire et hospitalière, d'emblée, ce qui était plus sensé que de perdre des années à passer des séries interminables de concours, de toutes les façons truqués puisque le résultat dépendait exclusivement du résultat du tirage au sort du jury. À moins de 32 ans, j'étais débarrassé de tout souci de ce côté, grâce exclusivement à la volonté de Jean Bernard.

Jean Bernard raconte qu'il s'intéressait à la recherche pour soulager ses petits malades leucémiques. Que pensez vous de cette motivation du médecin pour développer la recherche ?

Jean Bernard, je pense, avait surtout un raisonnement plus général, il comprenait que le monde médical devait évoluer et c'est en cela que son rôle a été essentiel. Mais il a, il est vrai, a une très grande capacité pour parler aux malades et aux familles et une sorte d'humanisme, de sensibilité, d'ailleurs discrète, qui ne l'empêche pas en même temps d'être d'une extrême lucidité vis-à-vis d'eux. Il disait donc (il l'a aussi écrit) qu'il devait faire quelque chose pour guérir les petits leucémiques et c'est vrai qu'il faut faire quelque chose pour empêcher que des enfants ne meurent. Il n'y a rien de pire à vivre, et j'ai des souvenirs horribles dans ce domaine. Encore faut-il que ce ne soit pas un voeu pieux. Or, souvent les possibilités ne sont pas au rendez-vous. Personnellement, ce n'est pas ce type de motivation qui m'a amené à la recherche ou poussé à aller à Saint-Louis. Ma réaction en face de la maladie était probablement plus froidement intellectuelle que celle de mon patron. En tant que directeur de groupes de recherche, je n'ai d'ailleurs jamais recruté personne sur l'expression d'une vocation à soulager les maux de l'humanité, parce que c'est souvent une source de remarquables désillusions. Quand on s'attaque à ce genre de problèmes, il faut d'abord être lucide. Mes motivations premières étaient que je trouvais invraisemblable qu'un système régulé se dérégule subitement et je voulais comprendre pourquoi. En fait je le reconnais, j'ai une mentalité de garagiste, je voulais comprendre pourquoi, subitement, des cellules cessaient de fonctionner comme elles le devaient et s'individualisaient, échappant à tout contrôle. Plus tard mes centres d'intérêt ont évolué, mais l'esprit est resté le même. Les "sauveurs" m'inquiètent. Si l'une de mes qualités est d'avoir une certaine lucidité, elle est plutôt d'essence scientifique. Par exemple, je sais en général très vite quand il faut arrêter une recherche (ce qui me fait qualifier de pessimiste, pendant un temps, mais les pessimistes sont souvent seulement des optimistes bien informés) alors que l'un des gros problèmes de la recherche biologique en médecine, c'est de vouloir persévérer sans se rendre compte qu'on pénètre dans une impasse et que le généreux entêtement n'y changera rien. Beaucoup plus de gens que vous le croyez probablement tombent dans ce piège. On les dit "optimistes",   mais en fait ils manquent seulement de clairvoyance.

Le CHU Saint Louis

Nous revenons en arrière. Quand je suis arrivé chez Jean Bernard, il m'a proposé de venir chez lui à mi-temps tous les jours, tout en continuant mon internat (le matin nous étions à l'hôpital) et il m'a conseillé d'aller voir certaines personnes de son entourage, pour choisir une orientation. Rapidement, j'ai été convié aux fameux déjeuners du mardi avec le 'staff'. Le 'staff', c'était Jean Bernard lui-même, Maxime Seligmann, Michel Boiron, Jean Dausset, Marie-José Larrieux, Jacques Caen, Yves Najean et Maryse Weill. C'est ainsi que j'ai été tout de suite intégré dans sa toute petite équipe (le centre Hayem était encore en construction) alors que je n'étais encore qu'un jeune interne. La première personne chez qui j'ai trouvé un point de chute était Yves Najean, c'était le seul, avec les coagulationnistes qui était à Saint-Louis, pour les autres il n'y avait pas encore de bâtiment. Najean avait des locaux provisoires au fond de l'hôpital où il faisait des marquages isotopiques. J'ai donc fait des marquages isotopiques pendant quelque temps, mais cela ne me passionnait vraiment pas. Ensuite, Jean Bernard m'a envoyé voir Jean Dausset et Michel Boiron qui m'a immédiatement proposé de travailler avec lui. Lorsque qu'il m'a demandé ce que je savais faire, je n'ai pu lui répondre que "pas grand-chose à part un peu de cytologie diagnostique". Miracle : à part lui personne ne savait lire une lame dans ce service. Pas croyable, mais vrai ! Il a alors décidé de me mettre au laboratoire de cytologie, en attendant qu'existent des locaux de recherche, puisque Georges Mathé venait précisément de quitter ce labo. (Georges Mathé, sur lequel je fais une parenthèse, je ne l'ai connu que plus tard. Il avait un entregent extraordinaire dans les milieux politiques - gaullistes - et le punch pour lancer des jeunes dans la recherche. Mais c'était un gâcheur d'intelligences absolument prodigieux, avec une structure mentale un peu particulière : il voulait le prix Nobel, mais n'a jamais su ce qu'était la vérité. Pour lui le vrai, c'est ce qu'il disait. Sur le plan scientifique, ce fut une catastrophe et tous les gens vraiment compétents l'ont quitté. Finalement le centre Hayem (le nom du premier ancêtre de l'hématologie) a été construit et j'ai pu enfin passer dans un labo de recherche. J'y suis arrivé le premier matin chez Michel Boiron qui disposait d'un étage entier et d'une tripotée de techniciennes affectées d'emblée par l'éducation nationale. Il m'a attribué un laboratoire et une technicienne. En fin de matinée, alors que je me demandais ce que j'allais y chercher, puisque j'étais promu chercheur, Boiron est revenu, gêné par le vide, en me demandant si cela ne m'ennuierait pas de prendre un deuxième laboratoire et une deuxième technicienne. On croit encore rêver. C'était une situation qui n'a plus aucun rapport avec le monde d'aujourd'hui où il faut trois ans pour obtenir un poste de technicien. Tous n'étaient pas dans notre situation, dans les autres étages, mais nous nous étions de vrais amateurs. Boiron disposait d'un étage entier pour lui tout seul, mais il n'avait aucun programme, si ce n'est de travailler sur les acides nucléiques en commençant par aller faire un périple aux Etats-Unis pour chercher l'inspiration !

Le Centre Hayem

On avait donc créé un institut de recherche de trois étages, le centre Hayem, sans savoir toujours ce qu'on allait y faire. Mais, il faut se replacer dans l'époque, celle d'un quasi désert scientifique, en milieu universitaire au moins. Les gens comme Jean Bernard créaient des instruments en espérant que d'autres y trouveraient leur chemin, et de fait c'est ce qui s'est passé. Jean Bernard dit : "nous avions plusieurs idées. Premièrement nous installer prés d'un hôpital. Ensuite, réunir plusieurs sortes de chercheurs : des fondamentalistes, des cliniciens purs et des chercheurs intéressés. On a conçu le bâtiment en mettant au rez-de-chaussée les malades et en étant de plus en plus fondamentalistes au fur et à mesure qu'on montait dans les étages...". C¹est tout de même un peu idéal. Notre groupe (celui de Boiron) était complètement ignare, mais ce n'était pas le cas de celui de Seligman qui avait été formé à Pasteur en immunologie, ni des spécialistes de la coagulation. Nous, nous étions des amateurs mais c'est notre supposé domaine, la recherche sur les leucémies, qui intéressait J. Bernard. Boiron allait voir les gens aux Etats-Unis, en espérant des suggestions utiles. Bien sûr, on ne lui en donnait aucune, mais cala nous a tout de même apporté quelques relations, des contacts, ce qui n'est pas négligeable. Mon avantage est que Jean Bernard, pendant ce temps, a pris l'habitude de m'appeler tout le temps, parce qu'il me faisait étonnamment confiance malgré mon jeune âge et mon ignorance. Je pense que ma capacité de lecteur me favorisait. J'allais le voir quand j'avais un problème financier ou administratif et il trouvait les solutions. Côté recherche c'était carte blanche. C'était une situation unique. Il avait plus d'affinité avec certains qu'avec d'autres. Il ne s'entendait pas avec Seligmann (ils ne se sont jamais aimés et ne s'aiment toujours pas). Il s'intéressait plus à notre groupe parce que nous travaillions (finalement on y est parvenu) sur les leucémies. Pour moi, Jean Bernard était l'archétype du mandarin éclairé, lui-même ne participait pas directement à la recherche. Il considérait qu'il était le médecin qui déléguait. Non que cela ne l'intéresse pas, mais il n'avait plus fait de recherche depuis sa jeunesse (avant la Seconde Guerre mondiale). Pour ma part, je tâtonnais, me formant sur le tas. Je ne recevais guère de directive ou d'idées, mais qui aurait pu m'en donner ? On a du mal à croire aujourd'hui qu'un jeune interne, non formé, ait pu disposer de tels moyens, à charge pour lui de trouver quoi en faire, mais c'était il y a près de quarante ans !

 

De l'hématologie à l'immunologie


Au début, sachant que l'on trouvait en abondance les virus des leucémies de souris dans les plaquettes sanguines, je me suis mis, avec Françoise Hagueneau du collège de France, à chercher s'il n'y avait pas, par hasard, un virus responsable des leucémies humaines que on pourrait trouver dans les mêmes cellules. Dans mon laboratoire, je purifiais des plaquettes pour les examiner au microscope électronique. Quand c'était des plaquette de sujets normaux c'était très simple, mais il c'était moins évident de purifier des plaquettes de leucémiques. Maintenant on sait le faire, mais à cette époque les techniques n'existaient pas, on savait seulement centrifuger. Il n'y avait pas de virus de toutes les façons dans ces plaquettes, parce que les leucémies humaines sont très différentes, mais à l'époque on ne l'imaginait pas. Un jour de 1961, je crois, Françoise Haguenau, la nièce de Robert Debré, nous avait annoncé la visite de Franck Rauscher et John Moloney à l'hôpital Saint Louis. Michel Boiron me dit : "On va avoir le virus de Moloney, veux-tu t'en occuper ?" Comme j'étais un lecteur assidu de revues scientifiques, je savais de quoi il s'agissait en théorie. Le jour en question, j'étais en train d'installer un réfrigérateur dans le labo et je vois arriver deux types très sympathiques comme pouvaient l'être les Américains. Conversation superficielle et ils m'ont laissé sur le bureau des tubes de virus lyophilisés. Ils faisaient ainsi le tour du monde pour promouvoir leurs virus (ils en avaient un chacun) en les donnant, ce qui permettait aux chercheurs d'inoculer ceux-là plutôt que d'autres (Il y en avait six ou sept) et de travailler dessus, ce qui les faisait connaître. Le lendemain comme je disposais d¹une animalerie énorme et inemployée, j¹ai commencé à inoculer des souris et à induire des leucémies. Boiron a alors déclaré " c'est bien ! Le spécialiste des leucémies de souris de l'Institut en a enfin vu une ". J'ai ainsi inoculé des centaines de souris, je les observais et j'ai écrit mes premiers papiers, assez modestes à vrai dire. Cela m'amusait et j'ai décidé de continuer. Petit à petit on abordait des questions plus importantes.Ainsi avec Périès a t-on mis pour la première fois ces virus de Rauscher et Moloney en culture. De même on a commencé à faire de la biochimie sur ces virus avec Galibert et Larsen, les deux pharmaciens du labo... En fait ces virus étaient ce qu'on appelle aujourd'hui des rétrovirus. On savait à peine alors qu¹il y avait un ARN dedans et une membrane lipidique. C'est à peu près tout. Cela s'appelait `sarco' ou `onco-virus. En tout cas c'était parfaitement méprisé par les virologues classiques qui regardaient avec condescendance ces gens qui s'amusaient avec des virus donton ne pouvait pas mettre en cultures de tissus, donton ne pouvait pas titrer, etc. Nous n'avions pas les techniques des virologues qui savaient déjà faire des cultures de polio par exemple et fabriquer un vaccin. Nous savions tout juste mettre des extraits de rates de souris dans une autre souris pour lui transmettre la maladie, on commençait à peine à savoir titrer par des méthodes grossières... Nous étions vraiment des bricoleurs, mais tout le champ était à créer. Cela a duré jusqu'à ce que des Américains commencent à travailler sur les ARN viraux avec la découverte de la reverse transcriptase qui a fait l'objet d'un prix Nobel. À ce moment-là, ces virus sont devenu des modèles biologiques majeurs. La transcription inverse changeait toutes les données du problème. C'est donc ainsi que j'ai appris à manier des rétrovirus en lisant et en faisant des sauts répétés de quelques semaines aux Etats-Unis, notamment chez John Moloney. Au total, mais sur l'ensemble de ma carrière, j'ai du y aller plus d'une cinquantaine de fois aux Etats-Unis. C'étaient des petits séjours d¹une semaine à un mois, financés sur les crédits du laboratoire.

Le laboratoire d'immunologie des leucémies

Gallibert, Larsen, Tavitzian et moi nous bricolions. On tâtonnait en reproduisant ce que nous avions trouvé dans la littérature et en essayant d'aller plus loin. C'était une formation sur le tas. En fait, ce n'est qu'au bout de quelques années que j'ai commencé à avoir des idées un peu plus originales. C'est ainsi que je suis venu à l'immunologie vers le milieu des années 1960. Là encore, je lisais puis j'allais dans des laboratoires aux Etats-Unis pour vérifier les méthodes que j'appliquais en rentrant à Paris. C'est un mode de formation qui prend beaucoup de temps, mais somme toute à Paris je n'aurais guère pu en avoir d'autres, car presque personne ne travaillait sérieusement ces virus de souris. De toute façon je n'ai jamais suivi un cursus classique, il faut dire que je suis assez rebelle aux groupes. Je ne me suis d'ailleurs jamais inscrit à aucun parti, aucun club, je déteste cela car je trouve que ça vous donne un sentiment d'imbécillité. Par contre, je lisais énormément et quand je ne comprenais pas, je retournais aux ouvrages de base. Au début je faisais des travaux très simples, mais j'avais une liste de publications car à cette époque il y avait tellement de choses à décrire qu'on arrivait toujours à faire passer des articles, même dans des revues américaines. Au tout début de ma carrière, travaillant sur d'autres types de virus oncogènes, j'ai ainsi fait passer dans 'Nature', un article dans lequel je décrivais les principales propriétés du virus de la papillomatose bovine. En fait, on cherchait des modèles, on pensait qu'un virus comme celui-là, qui donne des verrues, pouvait peut-être donner des cancers (ce n'était d'ailleurs pas idiot car on a découvert plus tard que le HPV 16 donne précisément des cancers du col de l'utérus). Je cherchais des modèles expérimentaux, je travaillais sur la papillomatose bovine parce qu'un vétérinaire pouvait nous en fournir et que j'avais mis au point une méthode de purification du virus. Quand on y repense, on se dit que la plupart de ces choses étaient puériles, mais cela nous permettait de faire quelques progrès et quelques papiers. Les Américains étant des gens de bonne volonté, nous pouvions nous introduire auprès d'eux sans difficulté pour obtenir les réactifs ou toutes sortes de protocoles expérimentaux.

L'immunologie des tumeurs chez la souris

Pour moi, le tournant a été l'immunologie. L'immunologie des tumeurs naissait à cette époque et j'avais décidé de m'y intéresser. Boiron, qui n'intervenait guère dans nos activités, m'avait d'ailleurs poussé à m'intéresser à l'immunologie, car il pensait avec juste raison que c'était un axe de recherche important. J'ai commencé par chercher, avec les différents variants de virus murins qui existaient à l'époque, à les caractériser par leurs différences sérologiques. C'est ainsi que nous avons pu définir les spécificités fines du système FMR, intégrant les antigènes de membrane induit par divers virus murins, que nous avons pu décrire un nouvel antigène de membrane (antigène L) dans ces leucémies, etc. Puis il y a eu le grand tournant avec la description par des chercheurs de Lausanne de la méthode de mise en évidence des CTL, les cellules 'T' tueuses. Ils étudiaient la réaction aux greffes. J'ai appliqué cette méthode, avec Jean-Claude Leclerc et Elisabeth Gomard qui m'avaient rejoints, pour voir si elle révélait aussi des réponses contre les virus. Je l'ai appliquée au MSV, un rétrovirus de souris, et je me suis aperçu qu'effectivement des cellules tueuses apparaissaient en réponse au développement de la tumeur. Ensuite, nous avons démontré que c'étaient des cellules T et donc que ce type de réponse immune ne concernait pas seulement les greffes mais aussi les infections par des virus. En fait la greffe n'était qu'accessoire, le vrai modèle naturel c'était celui-là. Dans la nature, il sert à lutter contre les virus et les parasites intracellulaires. C'était en fait la première fois dans le monde qu'on mettait cette réponse en évidence. À partir de là, les choses sont devenues plus sérieuses et je me suis mis à faire systématiquement de l'immunologie. Cela m'a amené à m'intéresser un peu plus tard à l'immunogénétique, c¹est-à-dire au contrôle de la réponse immune par des antigènes d'histocompatibilité, par le 'H2' qui est l'équivalent du HLA humain.

L'immunologie cellulaire chez l'homme

L'application à l'homme et l'utilisation du système HLA en immunologie humaine sont venues plus tard. Au début des années 1980, il était clair que l'on n'avancerait plus beaucoup sur ces modèles murins et qu'il fallait passer chez l'homme. Mais le problème était que les leucémies de l'homme en général ne sont pas virales et que la transposition de ce que nous savions sur la souris était impossible. Nous avons alors fait un détour par l'étude des réactions antivirales humaines, même si les virus étudiés ne donnaient pas de tumeurs. Il fallait d'abord comprendre les réponses anti-virales en général. On avait en fait deux virus utilisables l'EBV (qui donne des tumeurs) et le virus de la grippe (qui n'en donne pas) mais aucun rétrovirus humain. Les virologues à cette époque ne connaissaient que les réponses anticorps contre les virus et, du fait du cloisonnement des spécialités peut-être, ignoraient l'immunologie cellulaire. Je me souviens que quand je suis allé voir les spécialistes de la grippe à Pasteur, à la fin des années 70, et que je leur ai demandé ce qu'ils savaient sur les réactions des cellules T, au cours de l'infection ou de la vaccination, ils ne savaient même pas ce que c'était. D'un autre coté, les spécialistes du HLA le rêvait comme le système de toutes les interactions cellulaires et ne comprenaient pas toujours que ses fonctions immunologiques étaient bien suffisantes pour en faire un système passionnant. Au début des années 1980, je disais un jour à Dausset :
"Je ne comprends pas pourquoi vous me parlez de découvrir la fonction des antigènes HLA puisqu'on la connaît très bien : elle contrôle les réponses immunitaires.
- J'espère que c'est bien autre chose, je serais déçu que ce ne soit que cela !" me répondit-il.
La lenteur du passage de la souris à l'homme peut surprendre, mais elle est très compréhensible. Dans les années 60 ou au début des années 1970 nous n'avions pas les moyens d'aborder en profondeur les modèles humains. Certes, des travaux préliminaires étaient possibles et mon ami François Kourilsky, par exemple s'y consacrait, mais les méthodes pour travailler sur de petits échantillons (chez la souris, vous prenez la rate) manquaient, les marqueurs moléculaires étaient inconnus ou presque etc.

Les limites de la recherche clinique et l'apparition de l'essai thérapeutique

Pour ces raisons, à l'époque on ne pouvait guère envisager non plus de connexion vraiment sérieuse entre la recherche fondamentale en immuno-cancérologie et ses applications thérapeutiques. Ainsi, à Saint Louis, il y avait la recherche de laboratoires d'un côté et les services de thérapeutique de l'autre. Certes, ces services autrefois très empiriques, avaient été transformés en ce qui concerne la chimiothérapie, par l'introduction en France (et Saint Louis était là fort novateur, même si ces méthodes sont à l'origine britanniques) des méthodes rigoureuses de l'essai thérapeutique. Une innovation que l'on doit à Michel Boiron et bien sûr à Jean Bernard. C'est à eux qu'on doit l'entrée de Saint Louis comme premier groupe européen dans un programme américain d'essais thérapeutiques en cancérologie. La notion de protocole où l'on comparait deux drogues ou deux groupes de drogues y a été introduite dès le début des années 1960 avec Jacquillat. Ce petit groupe n'a commencé à s'étoffer que quand le centre Hayem a été constitué, fin 1961 ou début 1962. Il était très en avance par rapport à d'autres centres cliniques. Indiscutablement, Saint Louis est le premier hôpital français à avoir fait sérieusement des essais thérapeutiques. C'est un tournant crucial et vraiment pas facile à faire pénétrer dans les cerveaux médicaux qui n'avaient pas avancé depuis C. A. Louis qui, au XIX° siècle était un précurseur, mais qui n'avait pas convaincu les médecins, fiers de leur intuition. Comment allait-on tirer au sort ? Faudrait-il conclure sans se baser sur son intime conviction ? Louis pourtant conseillait déjà d'utiliser la statistique pour savoir si les traitements avaient un sens, c'est le médecin qui a montré que le traitement par les sangsues de Broussais n'avait aucune efficacité. La méthodologie de l'essai thérapeutique, qui est la base du progrès de la recherche clinique, apparaît en Angleterre en 1948 mais le monde médical n'était pas prêt, surtout en France. Encore une fois il faut se rappeler que la médecine et la science étaient deux mondes sans communication. Ici-même (à Cochin), vers 1975, quand Bruno Varet et moi avons exposé chez Pierre Godeau, le successeur de Fred Siguier, un excellent médecin, mais un 'cliniciste' typique, ce qu'étaient les maladies de l'hémoglobine, on percevait la quasi incompréhension de notre approche. J'ai eu la part facile puisque j'ai parlé des maladies qualitatives de l'hémoglobine et des mutations qui les causent et pourquoi : c'est assez simple à comprendre. Par contre, Bruno Varet a abordé les anomalies de l'expression de l'hémoglobine au cours des thalassémies, ce qui était plus difficile et nécessitait au moins quelques notions de génétique moléculaire. Je les ai vus échanger des regards narquois. Pour eux la thalassémie c'était un enfant qui poussait mal et qui avait une grosse tête, alors venir leur parler d'ARN messager ! Quand à l'essai thérapeutique, ça les choquait profondément. Autre exemple, quand je suis allé voir les infectiologues pour le sida dans les années 1980 : les essais menés rigoureusement ? Ils n'avaient pas la moindre idée de ce que c'était. Donc, à Saint Louis un progrès remarquable se faisait jour, mais en ce qui concerne l'immunologie nous n'avions rien de sérieux à proposer, en matière de traitement.

L'immunothérapie

Au début des années 1970, on a été convoqué chez Jean Bernard, François Kourilsky et moi. Il y avait là des cliniciens, Claude Jacquillat surtout, qui nous disaient :
" Il faut faire quelque chose ça ne peut pas durer. Il faut faire de l'immunothérapie.
- La lecture de la littérature laisse sceptique sur l'utilité de l'immunothérapie ", répondions-nous.
- D'accord vous vous êtes des gens intelligents, mais nous il faut que l'on fasse quelque chose...
- Si c'est pour faire quelque chose d'idiot, ce n' est peut-être pas la peine d'essayer ".
Bref, c'était le dialogue de sourds. Là encore la rigueur scientifique n'avait pas pénétré le monde médical. C'était à l'époque où Mathé clamait qu'il guérissait les malades par immunothérapie. En définitive, l'immunothérapie que l'on pratiquait à cette époque par le BCG notamment est retombée comme du vent. Par contre en labo, on observait des interactions intéressantes, François Kourilsky en particulier sur des mélanomes, mais on était bien loin d'en tirer des applications thérapeutiques utiles. Ainsi on a travaillé pendant une vingtaine d'années sur des modèles qui ne pouvaient guère franchir les portes du laboratoire, jusqu'à ce qu'on puisse bien plus récemment (que d'autres puissent) commencer à envisager des interventions immuno-thérapeutiques sérieuses, dont je ne dis pas que ça soit le miracle, mais au moins elles reposent sur une base raisonnable. Par ailleurs les oncogènes ont été découverts. Certes, ce n'était pas, là encore, une avancée thérapeutique mais c'était une vraie recherche sur le malade humain mettant en évidence les mécanismes intimes de l'apparition d'un cancer. On cherchait à comprendre comment fonctionnent les cancers. Il y a de cela plus de vingt ans, et aujourd'hui on en voit les toutes premières applications thérapeutiques prometteuses.

Pourquoi  les cliniciens ne s'intéressaient-ils pas aux modèles expérimentaux ?

Parce que cela ne leur apportait rien et qu'ils n'en comprenaient pas l'intérêt à long terme ! Par définition le clinicien est impatient. De notre côté, nous ne pouvions pas nous intéresser aux modèles humains puisqu'on n'avait pas les instruments pour le faire. Dans les années 1980, avec les progrès de la biologie moléculaire et cellulaire, des progrès venant de la recherche fondamentale et non de la médecine, bien sûr, on a commencé à voir les choses avancer. En 1985 il n'y avait plus une souris dans notre laboratoire, maintenant il y en a de nouveau quelques-unes, mais pour d'autres raisons : avec le "post-génome",  le temps des modèles revient.

L'enseignement médical par ordinateur

À la fin des années 1960, Bruno Varet et moi avons mis au point un enseignement par ordinateur du raisonnement sur le diagnostic des anémies. Nous étions à Saint Louis, puis nous avons continué dans nos premières années à Cochin. C'est à partir de là que nous avons construit des algorithmes qui sont aujourd'hui largement utilisés. Rien à voir avec la recherche biologique, mais l'outil informatique nous apportait un instrument pédagogique susceptible de nous aider à rationaliser complètement un diagnostic aussi complexe. Et c'était prodigieusement amusant. Cet enseignement existe toujours et il s'est développé ensuite dans d'autres spécialités. Voyant cela, Chabot un rhumatologue de Cochin, a eu l'idée de faire de même pour le diagnostic des rhumatismes inflammatoires, il a réfléchi et s'est inspiré de notre façon de procéder. Il est arrivé à la conclusion que la démarche logique qui finalement mène au diagnostic des rhumatismes inflammatoires ne commençait pas par l'interrogatoire du patient, selon la tradition, mais en regardant la radio du rachis. Il y a ce qui est axial et ce qui ne l'est pas et cela débouche sur deux groupes de pathologies différentes. Il a ensuite bâti un arbre de diagnostic avec la branche de droite et la branche de gauche. Le but étant d'établir le diagnostic le plus vite possible et de la manière la plus sûre. Un jour de 1972 ou 1973, ce rhumatologue révolutionnaire est allé présenter l'affaire à ses collègues de Cochin. Il a été bien accueilli dans l'ensemble, mais avec une réaction bien caractéristique, de Lecène, je crois. Il s'est levé et a déclaré " voilà encore un abandon de cette sémiologie que nos maîtres nous ont enseignée ". Incapacité absolue de comprendre que l'on peut remettre des acquis en questions. D'autant plus que cela n'avait pas de rapport avec la sémiologie. Le passé est sacré parce qu'il me sacre. C'était cela l'esprit médical. J'avais connu Lecène à l'époque où il était assistant, attaché chez De Sèze, alors que j'étais interne. Il m'avait dit qu'il aurait bien aimé faire de l'hématologie comme moi, mais qu'il ne pouvait pas parce qu'il avait déjà trois enfants et devait donc gagner de l'argent. Je lui avais répondu que j'en avais quatre moi-même ! Nous n'avions pas le même but. Les médecins comme lui voulaient surtout gagner de l'argent et une position sociale intangible. 

 

Immunologie et virologie des tumeurs à l'hôpital Cochin


Avec la transformation du vieil INH en Inserm, désormais, il y avait la possibilité de faire carrière à l'Inserm et il y avait aussi, pour des universitaires comme moi, la possibilité d'obtenir la création d'une unité de recherche bien financée par cet organisme. Grâce à l'Inserm, ma génération a eu la chance de vivre une évolution majeure de la recherche médicale. D'abord parce que la cadre des chercheurs plein temps introduisait dans nos équipes des professionnels uniquement consacrés à la recherche pas toujours très bons au début, mais très vite améliorés, au fil des années, avec une évaluation de plus en plus sérieuse et une formation des étudiants en science de plus en plus adaptée à la biologie moderne, ce qui n'avait pas toujours été le cas jusqu'alors. Au début les commissions étaient essentiellement constituées d'universitaires, en particulier de médecins, et l'Inserm leur distribuait largement son soutien. On peut s'en plaindre à posteriori, mais on a tort. Que faire d'autre, devant le vide scientifique de l'époque, que de donner carte blanche à quelques mandarins intelligents et persuadés que la recherche devait se développer, même si leur niveau scientifique personnel était souvent faible ? Il y a eu de remarquables échecs, mais quelque succès qui ont changé le paysage, en permettant aux jeunes de se former et d'accueillir des étudiants de mieux en mieux formés eux-mêmes, d'où une élévation rapide du niveau. Je ne crois pas, contrairement à mon ami Philippe Lazar, qu'elle ait été due aux élus, au rôle des syndicats etc. C'était dans le fil de l'histoire. Ensuite, avec les événements de 68, la sociologie a changée et il était déjà temps en effet de remplacer les classiques mandarins des commissions, par des universitaires connaissant sérieusement la recherche (c'est un changement de génération) et par une proportion de plus en plus importante de chercheurs professionnels. 68 a permis d'accélérer cette évolution et a été très bénéfique à cet égard, mais l'amélioration du niveau vient d'ailleurs. Heureusement ! Les syndicats ont donc eu un rôle positifs, mais pas toujours, car le mêmes causes reproduisent les mêmes effets et l¹on a connu de sacrées cloches aussi dans les commissions, parmi leurs membres. 1968 a eu aussi un effet plus subtil et assez lent à se manifester : la perte en médecine d'une part importante du pouvoir mandarinal incontrôlé. Pour ma part, j'ai d'abord eu à Saint Louis une unité Inserm commune avec François Kourilsky, nos recherches étant très complémentaires (l'U136) puis il est parti à Marseille et j'ai emmené mon groupe à Cochin où je devenais professeur d'hématologie (encore un bon conseil de Jean Bernard).

La création du centre d'immunologie de Marseille-Luminy

Lors d'une conférence à Marseille François Kourilsky a été intéressé par une proposition de locaux inutilisés de l'Inserm ce qui a suscité la création du centre de Luminy. Il a présenté son projet à Constant Burg en insistant sur le fait que ce devait être une opération importante avec de réels moyens et l'Inserm a eu l'intelligence de suivre. Il a fallu au moins deux ans pour que ce projet aboutisse car les négociations avec le ministère étaient interminables. À ma connaissance, c'est la seule opération de décentralisation que l'Inserm ait faite en lui donnant des moyens, en y associant le CNRS et où il y a eu d'emblée une douzaine de chercheurs et des techniciens en nombre suffisant. Michel Fougereau par exemple, qui était déjà à Marseille, s'y est rattaché. François avait fait des statuts selon ses propres idées (ce qui a posé quelques problèmes), mais après des moments un peu difficiles tout a fini par se roder. Les premières années de Luminy, ça a vraiment été son oeuvre, il faisait tout fonctionner et le centre a tout de suite été de très bon niveau, une réussite. Il est dommage que l'Inserm et le CNRS n'aient plus fait d'opération de décentralisation de ce type par la suite.

Ne trouvez-vous pas ces opérations de décentralisation de la recherche médicale un peu artificielles ?

Elles ne le sont pas quand on se dote le moyen de les réussir. Par contre, il est absurde de décentraliser des laboratoires dans le but de satisfaire des politiciens, en envoyant quelques personnes dans un endroit désert. Malheureusement la décentralisation s'est faite trop souvent à la demande de personnalités locales qui n'ont pas forcément un très bon niveau et à qui l¹on donnait quelques moyens qui leur permettent d'attirer des Parisiens (qui ne sont pas les meilleurs puisque ceux qui en ont la possibilité préfèrent rester dans la Capitale). En fait, une bonne décentralisation requiert de gros moyens. La recherche biologique moderne a besoin de plateaux techniques, mais aussi d'un cadre d'échanges permanents qui font la valeur des instituts. Il faut pouvoir trouver chaque jour les techniques, les échanges d'idées, les réactifs dont on a besoin. Le centre Avicennes, par exemple, a été créé par Jacques Crozemarie à la demande de Lucien Israël, clinicien cancérologue qui n'avait aucune compétence en matière de recherche. Ce centre ne marche pas parce, comme il n'y a pas les moyens de faire une recherche convenable, moyennant quoi les chercheurs compétents ne veulent pas y aller. Par contre, le centre d'Evry fonctionne bien parce que Jean Weissenbach est un chercheur de haut niveau et que Bernard Barataud est un manager qui dispose des moyens considérables de Génopole.

Mais vous, pourquoi êtes-vous venu à Cochin ?

On ne pouvait pas se développer à Saint-Louis, il y avait trop de monde. Jean Bernard souhaitait placer ses élèves préférés dans des centres parisiens en commençant par les plus anciens comme Jean Dausset ou Michel Boiron, mais ceux-ci refusaient de quitter Saint-Louis. Il s'est donc adressé à la génération suivante et m'a conseillé d'aller à Cochin où se créait une faculté. Je suis donc parti vers 1972-73 pour créer une unité de recherche avec la moitié de l'UR136. À Cochin, nous étions donc peu nombreux et nous disposions de tout un étage à une époque où la question des locaux était très importante. L'Inserm a alors crée l'U152. Mais ce n'est que beaucoup plus tard, à la fin des années 1980, que j'ai pu faire construire par l'Inserm un bâtiment de recherche, qui a été à l'origine du regroupement des principales équipes du campus, la mienne et celles d'Axel Kahn, et de la venue de plusieurs autres équipes pour créer l'ICGM... qui a maintenant plus de 550 personnes. À vrai dire le projet initial était destiné à Jacques Benveniste, mais il voulait trois étages ou rien, nous en demandions un et du coup nous avons eu les trois.
À Cochin projet scientifique consistait : 1/ à étudier la nature des marqueurs immunologiques des tumeurs, i.e. leur signification biologique, 2/ la complexité et le rôle de la réaction immunitaire dirigée contre ces antigènes dans la leucémogenèse, 3/ comprendre les rapports entre les modifications antigéniques de la membrane des cellules malignes et l'expression de divers gènes. Le tout, dans la perspective d'essayer de pouvoir passer ensuite à l'étude de la leucémogenèse chez l'homme. Mais dès le début en comprenant que nous étudions en fait des réactions antivirales, du fait de la nature des modèles dont nous disposions, et que cela serait certainement utile pour comprendre les maladies virales humaines, mais pas forcément les tumeurs.

Comment avez-vous sélectionné votre équipe ?

A Cochin, mon groupe était tout petit au départ, les six ou sept personnes qui étaient venues de Saint Louis. Puis, on a vu apparaître dans le laboratoire de nombreux scientifiques et des médecins, comme moi, mais mieux formés dès le départ, par leur passage dans les nouveaux cursus des facultés des sciences - et non de médecine bien sûr, où l'on n'enseigne toujours rien qui ait vraiment rapport ave la recherche, si ce n'est un peu en troisième cycle -. Je pense par exemple à Jean-Michel Heard qui est passé ensuite à Pasteur, mais qui avait commencé chez nous comme interne. Mais aussi à Sylvie Gisselbrecht qui est arrivé peu après moi à Cochin, et à bien d'autres. Ces gens arrivaient au laboratoire avec une double formation et somme toute pour entrer en recherche les médecins doivent en passer par là. Au cours des années 60, on nommait des stagiaires de recherche sur leur bonne tête et ils pouvaient être promus très vite. Jean-Claude Leclerc, par exemple, un ancien externe assez moyen, avait été nommé stagiaire de recherche à l'Inserm, sans avoir rien fait du tout et il n'était pas le seul. Au départ, il était chez l'hématologiste Jacques Caen qui me l'avait envoyé pour apprendre la microscopie électronique, mais il avait voulu rester avec nous. Il était charmant, mais ne semblait pas fait pour ce métier, il manquait d'imagination et de capacité de travail. Cependant il a signé un certain nombre de papiers, en particulier en immunologie et il a joué avec nous un rôle notable dans beaucoup de nos travaux. C'est lui, notamment, qui a signé en tête le premier papier sur les cellules T. Mais c'est l'exemple type des recrutements de l'époque : un bon membre d'une équipe, mais sans les qualités pour devenir autonome. Un jour pourtant, il s'est présenté à l'Inserm pour une promotion de maître de recherche. Il n'y avait pas de limitation de candidature et les chargés se présentaient systématiquement. Lui n'avait en principe aucune chance d'être nommé. Or, l'Inserm venait d'imposer le tableau de bord, une invention de Constant Burg qui a été très utile à l'origine, puis s'est avérée néfaste par la suite. Ce tableau de bord imposait des règles : les candidats devaient avoir par exemple publié trois articles dans des revues de bon niveau pour êtres nommés. Ce jour-là, dans la commission, tout le monde était d'accord pour nommer maître de recherche Nicole Ardaillou. Au moment de procéder au vote, un syndicaliste qui a voulu montrer à quel point il était idiot d'imposer ces règles pour être nommé chargé (ce en quoi il avait grandement tort, car il était urgent de relever le niveau) a souligné, sans malice aucune, qu'on allait la nommer et que l'on avait raison, alors qu'elle n'avait même pas ce qu'on exigeait pour être nommé C.R. Il voulait dire qu'il fallait renoncer à de telles rigueurs. Effectivement, après vérification, il s'est avéré qu'elle n'avait pas grand chose en matière de publications. Ce pauvre syndicaliste a obtenu le contraire de ce qu'il cherchait. Le vote a été complètement bouleversé et Nicole Ardaillou n'a pas été nommée. Tous ceux qui la suivaient sur la liste n'ont pas pu être retenus pour la même raison. Jean-Claude Leclerc qui était loin dans le classement, mais avait juste les trois publications requises, s'est trouvé nommé M.R. à la surprise générale. Là encore, le monde a heureusement bien changé. Le niveau scientifique a considérablement monté, ainsi que celui des filières de formation, comme celle qui existait à Paris VII, une université à la fois médicale et scientifique. On a eu des candidats de plus en plus brillants avec une vraie base théorique. Cependant il ne faut pas se faire d'illusion, tout n'est pas si simple, une fois sur trois ou quatre quand ils arrivaient dans les laboratoires, on s'apercevait qu'ils ne savaient pas travailler et n'avait pas envie de manipuler, parce que la formation théorique ne prépare pas réellement à la paillasse. Des éléments très brillants ont disparu, ils ont changé de métier, mais c'est un effet normal . À une époque, vers 1982, les syndicats voulaient qu'on recrute les chercheurs à la sortie des études de biologie, ces exemples montrent à quel point c'était absurde. Il faut d'abord voir si un étudiant peut vraiment devenir un chercheur, puis un chef d'équipe et c'est ceux-là qu'il faut recruter, pas les petites mains. Nous faisons par ailleurs toujours des erreurs à cause de notre obsession du nombre de publications sans tenir compte d'autre chose. Dans les commissions, on voit souvent des personnes qui reviennent d'un post doc. aux Etats-Unis où ils étaient dans des équipes très structurées avec des réactifs et du matériel tout prêts et un sujet de premier ordre. Évidemment on ne choisit pas son stage dans des équipes médiocres. Ils ont pu faire ainsi un travail remarquable et des publications brillantes, d'autant qu'ils étaient guidés par des professionnels de premier ordre. On les recrute alors en France sans hésiter. Mais quand nous les avons dans un laboratoire, si certains deviennent les chercheurs de l'avenir, il s'avère parfois, que livrés à eux-mêmes, d'autres sont incapables de diriger une équipe.

Vous avez recruté aussi des non-médecins, comme Pierre Tambourin

Je le répète, les médecins sont presque toujours minoritaires dans nos équipes. Pour ma part j'ai recruté environ 70 % de non-médecins. En outre, parmi ces derniers, il faut distinguer ceux qui font de la recherche à temps partiel, avec une activité médicale hospitalière parallèle, et ceux plus nombreux qui font de la recherche à plein temps mais tous ont une double formation médicale et scientifique. Pour Pierre Tambourin qui est polytechnicien, Il était depuis longtemps à l'Inserm quand il nous a rejoint. Il était responsable d'un laboratoire qui étudiait les leucémies expérimentales de souris, comme nous. Il travaillait essentiellement sur le virus de Friend à Curie-Orsay chez Zajdela. Vers 1973 ou 74 (je ne me souviens plus) j'ai voulu couper mon unité en deux parce qu'elle était vraiment trop grosse et avec deux orientations très différentes. Bruno Varet se sentait trop clinicien pour reprendre la moitié d'unité franchement hématologique, bien qu'il en aurait eu les compétences ; Il pensait ne pas pouvoir y consacrer assez de temps. Par "idéologie" Sylvie Gisselbrecht, l'autre candidat possible refusait d'être directeur de quoi que ce soit. Nous l'avons alors proposé à Pierre Tambourin qui a accepté. Mais à cette époque, il partait au Etats-Unis pour deux ans ou trois ans. Quand il est revenu, accompagné de deux de ses techniciennes, il a dirigé un groupe de 35 à 40 personnes dont faisait partie Sylvie Gisselbrecht, tandis que je gardais la direction d'un groupe de même taille consacré à l'immunologie. Ensuite Pierre est parti prendre une direction de Curie, avant de prendre plus tard la direction des sciences de la vie du CNRS.

La mixité CNRS Inserm

Mon unité appartenait aussi au CNRS. Lorsque les organismes ont décidé que toutes les unités devraient avoir un seul rattachement, je voulais quitter le CNRS, bien moins important pour nous que l'Inserm. Jacques Demaille, le directeur des SDV au CNRS et Philippe Lazar ne s'entendaient vraiment pas (c'est un euphémisme !) et Demaille ne voulait pas que je quitte le CNRS. J'avais beau lui dire que je ne demandais rien au CNRS, il répondait que c'était une trahison ! En fait, je crois que ce qu'il voulait c'était maintenir la mixité et, que du fait de mes fonctions à l'Inserm, mon unité servirait d'exemple. En 1980 en effet, j'avais commencé à avoir des activités à la direction de l'Inserm, dont le directeur était Philippe Laudat. Je devais entre autres m'occuper des relations avec le CNRS. C'était une tâche désespérée car ni l'un ni l'autre ne voulaient vraiment s'entendre (et cela a continué avec les successeurs) car tous les directeurs ont tendance à oublier que ce n'est pas de leur club qu'il s'agit et que la recherche est unique. Un jour Philippe Laudat a finalement déclaré " On ne parle plus des relations avec le CNRS ! "... Il voulait tout séparer et c'était bien dans sa nature de se braquer et de vouloir couper les ponts. Les relations n'ont pas été meilleures ensuite entre Lazar et Demaille, puis Lazar et Paoletti. Le pire c'est qu'à mon avis, tout le monde avait raison, ou tort. Les maisons finissent par croire qu'elles sont le but. Au passage, on peut se rappeler que certains des directeurs ont largement abusé du système. Avant de retourner à Montpellier, Demaille s'est affecté six postes de techniciens, comme Claude Paoletti son successeur aux SDV quelques années plus tard. Ce genre de manipulations mafieuses leur semblaient naturelles. Moi j'estime que c'est immoral quand on manque partout de techniciens, mais cela doit être du purisme idiot.

La rigidité des structures de recherche apparaît parfois comme un handicap

La rigidité des structures de recherche est extraordinaire dans ce pays. À un moment, j'avais fait créer un service commun qui s'appelait le S.C.7 de l'Inserm. Il était uniquement destiné à élever des souris transgéniques.Il s'agissait de souris chez qui l¹on a fait passer le 'H2' d'une lignée sur le fond génétique d'une autre via une vingtaine de croisements successifs.On avait par exemple des 'BALB', normalement H2d, qui avaient le H2b de la B6 ou le H2k de la C3H ce qui permettait de faire des comparaisons entre le même fond génétique et différents H2 ou l'inverse. Comme il y avait plusieurs H2 et plusieurs fonds génétiques différents c'était un gros travail d'élevage. Jacques Colombani et sa femme avaient ramené des Etats-Unis, de chez Benaceraff, des quantités de souches qu'ils ne parvenaient pas à élever. Nous étions allés chercher une partie de leurs souris pour les élever ici. Nous n'avions très peu de personnel, il fallait parfois venir le dimanche avec la famille pour changer les cages. J'avais donc finalement réussi à faire créer un service commun par l'Inserm pour nous donner des moyens. Le but était d'élever de petite quantité et de fournir à d'autres équipes 30 ou 35 lignées de reproducteur de souris transgéniques. Nous ne fournissions pas les souris pour l'expérimentation parce que c'est un vrai métier de commerçants. Nous fournissions les couples dont on était certains qu'ils étaient bien identifiés et qui avaient un pedigree. Puis un jour, ni nous ni les gens de Saint-Louis n'avons plus eu besoin de ces souris. À Saint Louis, ils se servaient de l'argent pour faire autre chose et j'ai proposé la fermeture de ce service commun qui ne servait plus à personne. Mais à l'Inserm, on ne ferme que par sanction. La première fois, la CSS a refusé la fermeture du service, on ne sait vraiment pas pourquoi, puis comme j'insistais, ils ont fini par accepter, devant le ridicule de la chose, mais il a fallu se battre pour se faire retirer des moyens inutiles, ce qui est le comble. De même j'avais une technicienne CNRS à Cochin, Françoise Pozzo, que j'avais emmenée de Saint-Louis. Mais à cette époque, on ne laissait pas facilement du personnel CNRS dans les unités Inserm. J'ai donc fait une demande de création d'équipe, je crois que c'était le terme qu'on employait à l'époque, en indiquant au CNRS que j'étais financé par l'Inserm, que je n'avais pas besoin de moyens, mais que je voulais simplement qu'ils me laissent le poste de la technicienne. Le CNRS a classé ma demande en tête et m'a donné le poste, mais en plus ils m'ont imposé une subvention, car ils ne pouvaient pas créer une unité sans budget. C'était gentil mais inutile. J'ai dirigé cette unité mixte pendant quelque temps puis je l'ai abandonnée par la suite, comme je l'ai déjà raconté, mais là encore quel problème pour fermer une formation ! Ce qui est incroyable c'est que j'ai toujours eu plus de difficulté à passer la main qu'à créer des équipes. Il aurait suffi de m'attribuer cette technicienne, mais nous sommes si procédurier dans ce pays que l'on préfère créer toute une formation, multiplier les rapports d'activité et les évaluations etc. En fait, chaque organisme pense d'abord et avant tout à sa défense et illustration propre. Je l'ai déjà dit, il se prend pour le but. Prenons un autre exemple, fermer une unité de recherche est (ou plutôt était) une affaire d'état. Ça va parfois jusqu'à l'Elysée. Il fut un temps où les commissions refusaient toute fermeture ("Il n'a pas démérité" revenait sans cesse, à propos de grands médiocres, car l'esprit était à la protection de la veuve et de l'orphelin, alors que la recherche impose la qualité ou n'a rigoureusement aucune raison d'être). J'ai même connu un conseil scientifique de l'Inserm qui s'est entendu pour ne pas fermer une unité "de gauche" contre la survie d'une autre "de droite" vers 1980. Comme si la recherche avait un quelconque rapport avec la politique. Dans les années 1970, on assistait parfois à des débats complètement délirants. Par exemple quand il fallait négocier avec la CGT d'un côté, Mathé et le R.P.R. de l'autre ! L'époque à cet égard a changé et l'on ne voit plus de telles aberrations. Il faut dire que c'est le grand problème auquel s'est attaqué Lazar quand il a pris ses fonctions de directeur. Je dirais même qu'à mes yeux, son grand mérite a été de fermer plus du tiers des unités de recherche qui existaient alors. C'est ce genre de ménage qui constitue l'essence d'une bonne politique scientifique, mais il y faut du courage, surtout pour un meneur syndicaliste comme lui. Mais pour citer une anecdote, Alain Pompidou devenu conseiller de ministre pendant un ministère de droite, me disait un jour qu'il y avait trop de gens de gauche dans la CSS 1 de l'Inserm et qu'il fallait y remédier, bien que, ajoutait-il les gens de gauche étaient meilleurs ! Double absurdité, qui montre ce qu'a été, pour son mal, l'imprégnation des instances par la politique et ce que peut être le danger lorsqu'on se laisse aller à de telles déviations. J'aime bien Alain, mais il avait réussi à nommer une commission du CNRS truffé de gens aussi bien pensants que totalement incompétents, et elle était la risée générale.

Que penser de ces comportements du milieu scientifique ?

La rigidité fait hélas partie de la pensée de la plupart des gens, et les chercheurs n'y échappent pas . J'en ai bien connu un dans mon labo qui était furieux quand de nouvelles données remettaient quoique ce soit en question. Il avait eu du mal à l'apprendre et ne voulait pas que ça change. On peut être chercheur de fait et pas d'esprit. Mais sans aller jusqu'à cette extrémité, voyez ce qui se passe aujourd'hui avec la recherche proprement médicale, vraiment appliquée à la pathologie humaine. C'est incroyable, mais elle a beaucoup de mal à s'imposer dans le milieu scientifique. Au début des années 1960, la naissance de la biologie moléculaire, de la génétique moléculaire en particulier, a été une révolution. Toute la biologie en était bouleversée, puis les techniques du génie génétique entre autres ont accéléré les choses. Les médecins ne suivaient pas, comme je l'ai déjà dit, et le travail sur l'homme se heurtait à de très grosses difficultés. La souris et le tube étaient donc rois, et c'était normal. Puis le progrès a rendu possible et bientôt passionnant le passage à l'homme, aujourd'hui les possibilités d'applications sont innombrables. Oui mais si les fondateurs des années 60 avaient raison, leurs descendants en ont fait des dogmes (au fond in n'y a rien de plus sacralisant que ce milieu) devenu intangibles et un formidable snobisme s'est installé : tu es fondamentaliste pur et dur ou tu es une débile sans intérêt. Faite un travail sur la souris, s'il est bon, c'est génial, faite le même chez l'homme - et c'est tout de même le but - les ayatollahs font la fine bouche. Si bien que dans ce pays, la recherche appliquée progresse bien trop lentement.

 

Le comité de direction scientifique de l'Inserm (CODIS)


Quand Philippe Lazar a pris la direction de l'Inserm en 1982, il a créé une instance de concertation collective, un comité de direction scientifique. Il l'a fait sur la suggestion d'un certain nombre de gens, Jean-François Bach, Jean Rosa et moi. Il existait déjà des conseillers du temps de son prédécesseur à la D.G. de l'Inserm, Philippe Laudat. Mais la particularité de Laudat, à côté de vraies qualités, était la méfiance. Donc a priori, il ne voulait pas que ses conseillers, dont il avait surtout hérité de son prédécesseur (C.Burg) aient du pouvoir, donc il ne les réunissait jamais. En fait, quand Philippe Lazar a été nommé (je ne le connaissais pas avant) il nous apparaissait comme un redoutable syndicaliste, vraisemblablement dangereux. Nous avons organisé une réunion un soir chez moi, où il a absorbé un gâteau de mon épouse pour une fois immangeable (je me souviens d'avoir pensé que c'était un "étouffe chrétien" selon l'expression consacrée, mais que, somme toute dans son cas, il n'y avait aucun danger). Instruit par ce qui se passait à l'Inserm, j'ai suggéré cette idée de conseil de direction que Lazar a fait avaliser par le ministre de tutelle, Jean-Pierre Chevènement. Par la suite, Philippe a beaucoup utilisé les avis des membres de ce conseil qu'il avait très intelligemment composé, en associant des gens de tendance et de formation très diverses, sans exclure des opposants, à condition qu'ils aient l'esprit ouvert. Mais il gardait sa liberté : il prenait des avis, puis il décidait. Philippe n'était certes pas un suiveur ! Il y aurait une étude sociologique à faire sur le fonctionnement du Codis, sur son organisation. Prenez par exemple la disposition des places dans une salle de réunion autour d'une table rectangulaire.Sur la branche de droite, les scientifiques, sur celle de gauche, les syndicalistes, le brillant et angélique Michel Fardeau et Claudine Herzlich qui représentait les sciences sociales et au milieu, et ce n'est pas neutre, Jean-Pierre Bonvalet (très lié au PCF et par ailleurs un type très bien) et le politique type qu'est Jean Rey. Philippe Lazar et l'administration occupaient l'autre extrémité.

Avec le Codis, s'agissait-il de mettre en oeuvre une politique scientifique ?

Cela dépend de la manière dont vous l'entendez. Pas plus Lazar que moi ne pensions que la recherche se pilote à la baguette. Les organismes ne dirigent jamais vraiment une politique. Ce qui d'ailleurs est heureux en recherche fondamentale mais très excessif en recherche plus appliquée. Certes les managers de la science sont souvent tentés par le dirigisme, mais ils se heurtent au fait que le mode de fonctionnement d'organismes comme le CNRS ou l'Inserm est celui d'une agence de moyens. Ce sont des guichets sur lesquels on dépose des projets, on peut certes annoncer des préférences, mais la plupart du temps, les commissions prennent ce qui est intrinsèquement bon et ne sont guère capables de penser une politique, et encore moins de l'appliquer. Si bien que de fait les choix d'orientations résultent le plus souvent de ce que propose la communauté scientifique. Avec des effets de mode parfois et une lenteur du milieu à évoluer. De même, ce sont des chercheurs qui recrutent les jeunes chercheurs ou qui proposent la création de laboratoires. Nous ne sommes pas aux Etats-Unis où les organismes distributeurs ont de vraies politiques, parce qu'ils ouvrent et ferment des robinets, selon leurs choix. En France c'est le milieu qui en fait s'auto-pilote, bien ou mal. Les choses changent cependant un peu depuis quelque temps. En fait, au début des années 1980, le Codis nous a permis de fermer de nombreuses unités qui ne faisaient plus rien ce qui nous a permis d'en créer de nouvelles. Le Codis a été utile à deux niveaux. C'était une aide sur le plan stratégique d'une part, et cela donnait une autre forme d'évaluation portant sur les budgets qui sont toujours estimés au niveau de la direction seule. Mais en fait, c'est surtout Philippe Lazar qui a su convaincre ses diverses instances, ses commissions et ses conseils scientifiques qu'un renouvellement était nécessaire. En réalité, le Codis n'aurait pas pu fermer des unités sans que les commissions ne l'aient proposé auparavant.

Pas de recherche programmée donc...

Les expériences en la matière avaient été assez lamentables. Quand l'Inserm avait lancé des actions concertées sur l'ophtalmologie ou sur la stomatologie, ça n'avait pratiquement rien donné. Forcément, on créait un espace de recherche en fonction des modes de l'époque, sous prétexte qu'il y avait des trous dans ces disciplines, et pour la confier à des équipes hospitalières qui ne faisaient pas de recherche ! Comment aurait-ce pu progresser ? C'est une illusion de croire que l'argent fait la recherche. S'il n'y a pas déjà un terreau, il est gâché. En revanche, si vous avez déjà un certain nombre d'équipes sur un secteur de pointe ou même sur un secteur débutant, vous pouvez lancer des actions thématiques programmées. En outre pour parler clairement, il faut laisser aux scientifiques compétents le soin de déterminer les domaines où devra porter l'effort d'un établissement scientifique, en fonction de multiples facteurs que les politiques par exemple ne maîtrise jamais. C'est contradictoire avec ce que j'ai raconté de mes propres débuts, mais c'était il y a quarante ans et ce que j'ai pu faire ne serait plus possible dans l'état de la science actuelle, et d'ailleurs que d'échecs y a-t-il eu pour quelques succès, dès cette époque.

Le Codis faisait-il de l'évaluation scientifique ?

Le Codis ne faisait pas d'évaluations individuelles. Il faisait les budgets et sa tâche principale était de réformer les règlements, les modes de fonctionnement et les procédés de financement de l'Inserm. Auparavant, par exemple, les unités qui étaient financées par une dotation pouvaient, en plus, présenter des demandes de contrats. En fait, il s'avérait que les bonnes unités avaient beaucoup de contrats, les moyennes peu et les mauvaises pas. Voyant cela, j'ai proposé un jour au Codis de faire une dotation en une fois dans le budget annuel, ce qui a été accepté en une seule séance. Dans le budget de l'année suivante, une unité qui jusqu'à cette époque avait un million, par exemple, pouvait en avoir deux comme elle pouvait continuer de n'en avoir qu'un. C'était en fait le résultat de dix ans d'évaluations statistiquement valables puisque après être passées devant de nombreux comités, ces unités avaient ou non des contrats. Nous avons donc gelé la position au jour zéro parce que nous n'avons pas trouvé le moyen de faire autrement et nous avons introduit un biais dont le but était clairement de favoriser les meilleures unités et de donner un avertissement aux autres.

Le rôle des Commissions scientifiques spécialisées (CSS) de l'Inserm n'est-il pas de faire la politique scientifique ?

Quoiqu'on en pense, je le répète ce ne sont pas vraiment les CSS qui font les politiques scientifiques. Elles travaillent au ras du dossier et de l'actualité, même si leur niveau de compétence n'a cessé de s'élever, et elles ne pourraient pas faire autrement. En fait c'est tout le système français qui rend difficile la mise en place d'une politique. Philippe Lazar pensait - nous en avons déjà parlé - que la hausse du niveau était dû au fait qu'il y avait davantage d'élus dans les commissions, mais je suis en désaccord total avec lui sur ce point. Je considère que la situation s'est améliorée parce que le niveau des gens s'est élevé et d'ailleurs dans toutes les catégories. Des ignares en recherche, comme je pouvais l'être en 1960, cela n'existait plus en 1970, encore moins en 1980 et ce n'est plus imaginable en 2000. D'autres part des mandarins médicaux siégeant dans des CSS, sans autre compétence que leur bonne volonté supposée, cela n'existe plus non plus. Les CSS de l'Inserm avaient d'abord eu pour fonction de créer des postes et des moyens autour de quelques grands patrons et ce fut d'ailleurs très positif. Des hommes comme Jean Bernard ou Jean Hamburger n'étaient pas vraiment des scientifiques, mais ils pouvaient jouer un rôle grâce à une `compétence d'entourage'. Puis les CSS ont commencé à devenir plus rigoureuses scientifiquement parlant. C'est le moment où elles ont débarqué (utilisant les événements de 68 par exemple, et ce fut très bénéfique) ces grands patrons pour les remplacer par des scientifiques certes, des chercheurs pleins temps certes, mais aussi par des patrons de la génération suivante parfaitement compétents. L'histoire de l'opposition entre chercheurs et universitaires devrait être close, si elle ne servait pas d'alibi à quelques-uns et si, là encore, la rigidité de pensée faisait que bien des gens ne savent pas remettre en question ce qu'ils ont cru, et qui était souvent vrai. On se trouve aujourd'hui avec des CSS qui - si on les regarde objectivement et bien que je ne sois pas un adorateur du système - font un travail qui - malgré certaines bavures -, ne cesse de s'améliorer (à l'exception de rigidités déjà signalées, à propos de la recherche appliquées, mais ça passera). Évidemment, il est clair que les CSS fonctionnent d'autant mieux que la communauté scientifique dont elles sont l'émanation est plus performante. Mais elles font un travail de sélection de dossier et pas une vraie politique scientifique, ce ne peut pas être leur métier, pour de multiples raisons, même si elle le revendiquent. L'expertise est une chose, la stratégie en est une autre. Mais n'avons-nous pas déjà dit tout cela ?

Le vrai rôle des commissions scientifiques est donc de recruter et d'évaluer des chercheurs. Comment procèdent-elles en réalité ?

Le gros problème, c'est la thèse. La thèse et les publications qui permettent d'entrer dans les organismes de recherche. Au début on partait de zéro. Dans les années 1960, j'ai fait entrer à l'Inserm des gens qui n'avaient rien, pas un papier, pas de formation sérieuse, ou presque ! Dans les années 1970, Constant Burg a décidé qu'on ne pouvait pas continuer comme ça, qu'il fallait installer un système d'évaluation et il a inventé son système de tableau de bord. Avant on disait facilement de quelqu'un qui n'avait de publications que dans les comptes-rendus l'académie des sciences (ce qui était très facile d'accès) et rien au niveau international, qu'il était quelqu'un de remarquable. Burg a obligé les chercheurs à publier en Anglais et dans les grandes revues très sélectives. Cela a été une avancée majeure. Certains ont protesté bien sûr, mais tous ont compris qu'il fallait se secouer et le niveau a rapidement monté. Qu'on le veuille ou non la compétition est essentielle. Ensuite, évidemment, il y a eu des effets pervers parce que Burg avait confié ce tableau à une personne quelque peu rigide qui cherchait à quantifier l'in quantifiable. On est parfois tombé dans le ridicule. L'effet initial obtenu, de toutes les façons, avec l'élévation du niveau le tableau était sans objet et c'est moi qui aie finalement fait fermer le système, grâce à P. Lazar. Mais il avait eu un rôle initial indéniable pour faire monter le niveau. Aujourd'hui, comment entre-t-on dans un organisme ? Il faut être brillant et le démontrer. Pour la thèse, c'est le choix d'un sujet qui est difficile. Vous prenez des jeunes dans votre équipe, mais vous savez qu'ils risquent de ne pas avoir de thèse si le sujet que vous voulez leur confier se casse la figure. Donc on a tendance à mettre les gens sur des sujets à relativement faible risque, si l'on n¹est pas irresponsable. Mais est-ce vraiment un moyen de faire progresser la recherche, dans laquelle les jeunes sont des artisans essentiels ? Ce même problème se pose d'ailleurs pour le passage ultérieur aux autres échelons et cela favorise indiscutablement un certain suivisme. Les Français sont souvent maîtres dans un suivisme de haut niveau qui fait d¹excellents papiers, mais pas de percée. Et là l'obsession du papier, les publications que l'on compte introduisent de nouveau une rigidité. Avec un seul papier, s'il est remarquable et créateur on devrait être pris dans un organisme. On est beaucoup plus facilement pris avec dix bons papiers qui n'inventent au fond pas grand-chose, mais tournent dans des jeux parfois très académiques, dont en outre on remet rarement en cause l'utilité. Seulement cela résulte des extraordinaires manques de souplesse et d'imagination qui régissent nos systèmes encadrés par des règles écrites dont nous sommes si fiers. Et puis il y a l'influence du laboratoire d'où est issu le candidat. J'ai déjà parlé de ces chercheurs revenant des Etats-Unis avec les acquis de papiers prestigieux, dont on oublie souvent qu'ils sont d'abord le produit du labo américains, et qui revenus en France et recrutés sur publications s'avèrent dans certains cas incapables de se débrouiller quand ils ne sont plus encadrés. Mais c'est vrai aussi des labo français d'ailleurs. Si on prend des chercheurs très jeunes, les publications qu'ils font sont les leurs certes, mais aussi pour beaucoup celles du laboratoire dont ils viennent. Parfois ils vont voler de leurs propres ailes, mais souvent il s'avérera que lorsqu `ils doivent prendre de l'ampleur, ils restent des petites mains. Faut-il vraiment peupler les labos de petites mains entretenues jusqu'à 60 ans ? Avec le recul, quand je vois les gens que j'ai fait rentrer, je constate que certains n'étaient pas si bons que je le pensais au départ. Peut-être parce que c'était des gens qu'on maternait et qui nous paraissaient très bien, puisque c'était nous-même que nous jugions !. Le système américain est diamétralement opposé. Là-bas on a tendance à inciter un doctorant à aller chercher un nouveau sujet, c'est un pari et il doit prouver qu'il est excellent par lui-même. En France, dans notre système encadré, on se méfie du risque. Mais la recherche c'est le risque. On devra s'habituer à dire aux jeunes qu'ils perceront ou qu'ils ne perceront pas, mais qu'on ne pourra plus rien pour eux, s¹ils ne démontrent pas leurs qualités propres, même si on les aime beaucoup. C'est très bien pour la recherche et c'est ce qui est en train de se faire dans les grands instituts, mais évidemment c'est embêtant pour les jeunes chercheurs. Est-ce pour cela que les candidatures diminuent, les gens cherchant la sécurité en France plus que n'importe où ailleurs ?Après tout, on ne voit pas pourquoi les jeunes biologistes auraient davantage besoins d'être maternés que des jeunes informaticiens.

C'est la difficulté de juger au moment du recrutement d'un chercheur

Avec Philippe Lazar au Codis, nous avions des discussions assez vives sur l'âge du recrutement. Avec Pierre Chambon et Jacques Glowinski, nous pensions qu'il fallait surtout développer la contractualisation pour laisser les gens faire leur preuve avant de les recruter. Ce n'est pas original, tous les autres pays fonctionnent ainsi. Philippe n'était pas d'accord, mais il ne soutenait pas pour autant la revendication absurde et démagogique de certains syndicats qui à l'époque voulaient voir les chercheurs définitivement engagés dès le fin de leurs études. Ce qui est pourtant clair c'est que les organismes de recherche ont besoin de chercheurs capables de constituer une équipe, de la diriger et de former des jeunes. Il faut bien voir que la capacité à mener une recherche quand on est encadré par des seniors expérimentés et l'encadrement d'une équipe, ce n'est pas la même chose, et que, en outre, être brillant étudiant ne garantit pas de devenir un bon chercheur. Après une réunion du Codis un peu houleuse, un jour, Jacques Glowinski et moi avions critiqué le choix de candidats par les CSS. Nous avions nous-mêmes tous deux fait rentrer beaucoup de gens dans les organismes de recherche et nous avons décidé de reprendre les dossiers, pour évaluer a posteriori la qualité de nos choix. Au bout d'une heure nous n'étions plus aussi fiers de nous. Nous avions bien dû convenir qu'environ un tiers de nos recrutés avaient fini par se planter ou n'étaient que des chercheurs sans avenir réel. De nouveau cela pose le problème de l'évaluation et du fait que l'on protège naturellement les siens. L `évaluation n'est pas une science exacte. Le système français est dangereux parce qu'il tourne dans un tout petit monde sans possibilités, ou très limité ailleurs, et que l'objectivité n'y est pas toujours évidente.

Ensuite, il y a toutes les difficultés de l'évaluation scientifique

Une autre question est celle de l'évaluation des équipes. Inutile de chercher des échappatoires : cela consiste à apprécier la capacité de compétition que possède une équipe sur le plan international. A notre époque, le niveau national ça ne représente rien, ce qui n'était pas forcément vrai naguère à un moindre niveau scientifique général. Il est heureux d'ailleurs que nous en soyons là, cela prouve que nous existons dans la compétition des pays développés. Il faut bien reconnaître malheureusement que la capacité de travail du chercheur français moyen n'est pas toujours celle que l'on rencontre dans un labo américain. Pourquoi ? D'abord parce qu'il est moins traumatisé, mais aussi moins stimulé par la concurrence sauvage que connaissent les Américains. C'est sûrement une vie plus agréable, mais le reste du monde n'adoptera pas notre système, par conséquent il serait temps d'y réfléchir. L'organisation de la recherche en France ne prédispose pas à la prise de risques, on l'a dit, mais d'un autre côté, elle est aussi très protectrice. Bien sûr, il y a en outre la difficulté de publication en anglais. Moi-même j'ai dû publier quelque deux cent cinquante papiers en anglais, alors que je ne suis pas vraiment anglophone, et c'est un vrai travail, qui n'est pas le même pour nous et pour les anglo-saxons. Mais le vrai problème est qu'il existe en fait un certain barrage des Anglo-saxons sur les publications scientifiques, au moins dans certains secteurs, même s'il n'est pas toujours évident. Une fois, je voulais passer un article dans Nature qui m'a tout d'abord été refusé. Alors que je rédigeais une lettre pour me plaindre parce que c'était la première fois qu'on fixait un peptide sur la molécule HLA et que le résultat était très original et important, quelqu'un de l'édition m'a téléphoné en me demandant de renvoyer mon manuscrit parce que finalement il serait peut-être publié. La démarche est tout à fait hors norme. L'article a paru dans un numéro de Nature, avec une phrase incorporée par l'éditeur, sans qu'il m'ait demandé mon avis, citant un autre article qui paraissait à côté et qui était écrit par un Anglais dont je n'avais jamais entendu parler. Il me faisait dire en somme que j'étais au courant du travail de cet Anglais et que je l'appréciais, ce qui était totalement faux. Cet article décrivait quelque chose de semblable à nos données, mais avec une méthode qui était d'une infime sensibilité et dont plus personne n'a plus jamais entendu parler, alors que la nôtre a été ensuite très utilisée et par la suite très améliorée. Mais la solidarité dans les mafias britanniques est remarquable. Or, ce sont eux et les Américains qui tiennent toute l'édition scientifique. Le lectorat scientifique français est beaucoup trop minoritaire. Tout cela réuni, le fait aussi que c'est moins difficile quand on a commencé à se faire connaître, fait qu'ayant eu du mal à atteindre un certain niveau international, quand vous y êtes et que vous êtes français vous vous cramponnez pour ne pas en sortir et que dans ces conditions vous changerez difficilement de sujet, par exemple. Les Français sont des champions dans la persévérance à exploiter la même veine jusqu'à la corde et là encore à savoir suivre, parfois même brillamment. Et c'est là que les structures rigides de la recherche française vous protègent, pourvu que vous publiiez, même si ce n'est pas vraiment créatif.  .Il faut longtemps pour qu'un groupe en régression soit vraiment repéré. Mais ne nous y trompons pas, il y a aussi des chercheurs de tout premier ordre en France. Le problème c'est que les autres sont trop nombreux et occupent trop longtemps les labos et les moyens.

Ne peut-on parler ici des rigidités d'un statut du personnel ?

Je ne plaide pas pour la suppression des postes plein temps, mais pour la coexistence d'autres possibilités. Il faut reconnaître que si le statut apporte des avantages aux chercheurs, voire à la recherche, dans une certaine mesure, il ne contribue pas à mettre la recherche française dans la meilleure situation de compétition internationale, disons le : de stimulation. C'est vrai aussi d'ailleurs des universitaires. La vie est plus facile, c'est vrai, mais je ne suis pas très convaincu de notre efficacité. Nous sommes, en outre, le seul pays au monde où tout le monde doit être payé jusqu'à 65 ans et si c'était possible dès le berceau, alors qu'il y a très peu de possibilités de reconversion sur notre "marché". L'Europe nous obligera peut-être à changer, mais pour le moment notre acharnement dans un système singulier, alors que la recherche est le domaine par excellence d'une mondialisation déjà faite et irréversible, n'est pas tenable à long terme. Hors du recrutement dans un cadre plein temps, où certains vont faire très bien et d'autres bloquer des postes plus de trente ans pour des carrières fort médiocres, pas de salut ! En effet, contrairement à tous les autres pays nous n'admettons pas qu'un chercheur puisse être contractuel. En fait, on ne devrait recruter sur ce cadre définitif que des chercheurs déjà bien confirmés et motivés, et en attendant leur fournir des contrats confortables. Aux Etats-Unis cela ne se passe pas comme ça, tout le monde est contractuel, ou au moins à concurrence de 85 % . Quand un programme s'achève, les équipes se séparent le plus souvent et les gens vont dans de nouveaux laboratoires, voire dans de nouveaux secteurs de recherche. Personne ne conçoit que l'on doive passer des décennies dans le même labo, alors qu'en France chaque mobilité ou presque est une affaire d'état. Ce n'est pas forcément un bien au plan humain, mais c'est manifestement plus efficace. Or la recherche doit l'être et le temps des penseurs protégés me paraît bien révolu.

Un effet pervers du statut unique, le manque d'ITA

Il faudrait pouvoir augmenter de façon importante l'emploi contractuel vrai et je ne vois pas pourquoi il serait scandaleux que des gens aient un contrat de trois ans ou quatre pour faire de la recherche dans un labo de l'Inserm. La difficulté est que la facilité pour un gouvernement sera toujours de céder devant les pressions et de ne surtout pas toucher aux tabous. Créer des postes permanents c'est bien, mais en phase de pénurie, on serre la vis et il n'y a plus aucun recours, or il y aura toujours des périodes de pénuries. Et puis il y des fonctions qui ne se prêtent pas bien à ce cadre, notamment dans le domaine de l'application. En fait, je n'ai cessé de prôner le système de la contractualisation : que l'on puisse par exemple payer des ingénieurs sur CDI pendant plusieurs années d'affilées. Mais les contrôleurs financiers de nos établissements n'aiment pas ça. Aujourd'hui on arrive certes à les payer pendant cinq à six ans, mais dans des cas absolument exceptionnels. À l'ICGM, par exemple, on a le laboratoire de transfert qui vient de mon ex-unité d'immunologie (l'unité actuelle de Jean Gérard Guillet). Il réalise les tests immunologiques nécessaires au cours des recherches vaccinales, quand elles en arrivent aux premiers essais chez l'homme. Ce n'est pas de la recherche au sens propre, mais des examens sophistiqués, très nombreux et systématiques et qui viennent de partout, voire des Etats-Unis. Pour les faire, il faut actuellement neuf personnes à plein temps . On ne peut les payer que sur contrat parce que si je présente ces personnes à l'Inserm on va nous dire que ce n'est pas de la recherche fondamentale - ce qui est vrai - donc qu'on ne peut pas les prendre et de toutes les façons que ce nombre de postes représente une part énorme du contingent de postes dont l'Inserm dispose annuellement. J'essaye de faire comprendre à l'administration qu'il y a un autre métier que la recherche fondamentale, qui est le transfert avec ses propres règles, et que si on ne paye pas les gens du transfert, il ne faudra pas se plaindre de ne pas pouvoir transférer. Pas de possibilités ! Nous avons des règles établies pour autres choses et nous n'en démordrons pas. Solution ? Créer des entreprises privées, mais dans ce cas est-ce vraiment raisonnable ? Même problème avec les temps partiels. L'administration est en train d'assouplir la règle des fameuses 600 heures/an. Ces 600 heures ne représentent qu'un tiers-temps. Croyez vous vraiment qu'on puisse faire fonctionner de telles activités avec des gens à tiers de temps ? Maintenant on pourra payer jusqu'à 900 heures, soit un mi-temps, mais le fond du problème demeure parce que ce n'est valable que pour les catégories A. Par contre, pour les catégories B et C les contrôles financiers n'acceptent plus que 10 mois au lieu de 18 pour les contrats à durée déterminés. Cela veut dire que si pour un nouvel essai, on prend un technicien, on mettra 3 mois à le former et 7 mois plus tard il devra partir. C'est ridicule. Il faut donc fonctionner dans l'illégalité, comme le font beaucoup, ou trouver des solutions rocambolesques.

 

 L'affaire du sida

 Les années 1980 voient l'apparition de l'épidémie de sida, en tant que membre du Codis vous étiez aux premières loges

Non, j'étais aux premières loges en tant que scientifique qui s'était toujours intéressé aux rétrovirus et à l'immunité cellulaire, le Codis n'avait pas d'informations particulières, en dehors de celles que j'ai pu lui apporter. Il y avait un élément psychologique déterminant au début de l'affaire du sida : au fond personne n'a voulu voir. En dehors des homosexuels très actifs, et au début eux-mêmes ne voulaient pas admettre l'idée, personne ne voulait savoir qu'on pouvait être touché par une épidémie à la fin du vingtième siècle en France. De plus, il y avait cette idée tout à fait fallacieuse de la part de certains scientifiques, même des gens de qualité, disant que de toute façon ce n'était pas un problème : "puisqu'on finirait bien par avoir un vaccin en quelques années". C'était l'idée simpliste que lorsqu'on a un virus, l'intendance suit. J'ai été très frappé au cours des années 1980 par l'extraordinaire méconnaissance des médecins et des biologistes vis-à-vis des rétrovirus. Les rétrovirus n'intéressaient que les spécialistes des souris et des chats, pas eux. Je rappelle que, parmi les rétrovirus, on peut distinguer des "oncovirus" (ceux que l'on connaissait bien) et des "lentivirus", dont le VIH (qui était alors inconnu). On les recherche initialement avec les mêmes méthodes, notamment avec la mise en évidence dans les cultures de tissus de l'activité d'une enzyme qui est la reverse transcriptase. Mais pour comprendre ensuite les pathologies dont ils sont les causes, les choses deviennent différentes. Les lentivirus sont d'ailleurs plus complexes que les oncovirus. En médecine, on n'avait jamais eu l'occasion de rencontrer une pathologie due à un rétrovirus, sauf tout récemment les leucémies induites par le virus HTLV-I, au Japon surtout. C'est l'équipe de Robert Gallo qui venait de publier l'identification de ce virus, après avoir mené d'innombrables recherches sur des virus qui étaient en fait des contaminants. À cette époque, après avoir beaucoup misé sur la mise en évidence de virus de leucémies humaines on s'en était largement désintéressé, sauf Gallo et Montagnier

Du côté de l'Institut Pasteur, que se passait-il ?

La virologie dans ce secteur était en perte de vitesse, même à l'Institut Pasteur. Je viens de le dire, on ne cherchait plus beaucoup de virus et notamment de rétrovirus comme agent de tumeurs humaines (on avait raison d'ailleurs). Par ailleurs la découverte majeure des oncogènes, à partir de virus de tumeurs des poules en particulier, puis la découverte que ces gènes étaient transportés par les virus mais provenait des cellules elles-mêmes, révolutionnait la cancérologie. Les spécialistes des rétrovirus, nombreux en France dans les années 70, s'étaient reconvertis à leur étude et par conséquent aux méthodes de la génétique moléculaire. C'était normal. Mais certains comme Gallo et Montagnier ne s'étaient pas encore reconvertis et, au fond parce qu'ils étaient en retard, ils étaient les seuls disponibles pour chercher des rétrovirus dans une nouvelle maladie. La situation de Luc Montagnier était contestée à cette époque au sein même de Pasteur. Donc, il est vrai que l'ambiance de l'Institut n'était guère favorable à une recherche médicale, mais je ne crois pas que cela ait été un obstacle majeur pour l'équipe qui s'intéressait à ce qui allait devenir le VIH. Historiquement, si l'on fait une digression sur cette ambiance, il me semble clair que tout a commencé vers 1960. Après la grande époque Pasteurienne qui va jusqu'aux années 1920 au moins, il y a - partout en France - un creux de la vague dans les années 30 et 40, puis une renaissance, dans laquelle Pasteur est déterminant à la fin des années 1950, avec la naissance de la biologie moléculaire. Mais dès lors il y a séparation, dichotomie qui n'existait pas avant, entre la recherche "noble " de plus en plus fondamentale et la recherche médicale. Il y a aussi à Pasteur une extraordinaire culture de fermeture sur soi-même. On dit "de mépris des autres", c'est vrai, mais je me demande parfois si ce n'est pas non plus de crainte des autres. Exemple de fermeture : Philippe Lazar est allé voir un jour Maxime Schwartz (directeur de l'I.P.) pour lui parler du problème de la disparition de la microbiologie traditionnelle en France. Les microbiologistes étaient devenus biologistes moléculaires et la microbiologie traditionnelle, tout de même fort importante, n'était plus valorisante. Il voulait lui demander de prendre la responsabilité de faire renaître la microbiologie, Pasteur étant vraiment le mieux placé pour cela, mais ça n'a rien donné. Finalement Philippe a reçu un mot de Schwartz lui disant que Pasteur n'avait pas pour le moment de projet particulier de développement en microbiologie. Point. Cela tenait probablement à la méfiance (pourquoi tout d'un coup cette sollicitation de l'Inserm qui était vécu peu ou prou comme ennemi ?) et à l'incapacité de comprendre qu'on lui posait le problème au niveau national. Ce n'est heureusement pas du tout l'état d'esprit de Philippe Kourilsky, son successeur à la direction de Pasteur. Le responsable de la fermeture de l'Institut sur lui-même, ce fut peut-être d'abord Raymond Dedonder, le prédécesseur de M. Schwartz qui croyait certainement bien faire, mais avec une vision fermée du monde, mais c'est aussi curieusement toute la mythologie autour du Nobel de 1965 et de la garde rapprochée de Monod...après Monod ! Le passé sacralisé toujours et l'incapacité des remises en question, mais ces temps sont révolus. Pour en revenir au Sida, les gens du VIH ont eu du mal à obtenir des moyens de Pasteur à l'origine, mais il ne faut pas croire au cirque que l'on en a fait ensuite dans une ambiance très médiatique : ce n'est tout de même pas cela qui a significativement retardé la recherche.

En fait, qui a isolé le virus du sida ?

Dans l'affaire du sida, Robert Gallo s'est initialement trompé de virus, il croyait que c'était le HTLV-1. Il n'empêche que la technicité de l'équipe Gallo aux NIH était remarquable et d'ailleurs elle a joué un rôle essentiel de stimulant, même pour Pasteur. Mais le problème est que la compétition dans une recherche appliquée de ce type, dont on attend des retombées importantes de divers ordres, fait parfois faire les choses de manière précipitée et avancer prématurément des données et des conclusions qui parfois se révèlent fausses. À ce point de vue, la relative sérénité des laboratoires français est probablement préférable et il est certain qu'elle a permis le développement d'une recherche de qualité entre 1960 et 1980, mais quand il s'agit d'application très compétitive, c'est une attitude qu'on ne peut maintenir. Pour en revenir à la question, en tant que virologue c'est Françoise Barré Sinoussi qui a isolé le virus, dans le laboratoire de Jean-Claude Chermann lui-même rattaché à Montagnier. Pourtant je pense que les vrais promoteurs de cette découverte ont été des gens comme Willy Rozenbaum et Jacques Leibowitch, les jeunes cliniciens qui avec quelques autres ont stimulé cette recherche. Ce sont eux d'ailleurs qui sont venus voir F. Barré-Sinoussi et non pas Montagnier. Ce n'est pas lui non plus, ni Chermann qui sont allés les chercher : c'est bien d'eux que venait l'initiative, même si depuis on les a oubliés. Mais, au départ, personne n'avait confiance dans ce groupe de cliniciens (moi non plus d'ailleurs et j'avais tort).J'ai découvert ensuite que Rozenbaum avait fait de l'immunologie avant et n'était pas ce clinicien ignare que nous croyons... D'après ce que m'a dit J.-C. Gluckman, il en avait fait pendant un an aux Etats-Unis et avait à un moment hésité entre faire de la clinique ou de la recherche. Leibowitch, lui, est un drôle de type, intelligent et créatif, mais ses conflits naturels permanents ont contribué à mettre la pagaïe dans ce groupe de jeunes qui avait pris le problème en main et à faire douter de leur sérieux... Il faut dire qu'il passe son temps à haïr les gens, les uns, puis les autres. Je l'ai longtemps trouvé très sympathique, mais à d'autres moments, il se rend absolument insupportable et il aime ça : je crois qu'il est profondément suicidaire avec un besoin viscéral de haïr pour détourner de lui sa propre agressivité. Il n'en reste pas moins qu'il a été un des premiers à s'intéresser au sujet et je crois qu'il a beaucoup aidé Gallo... Bref, les cliniciens ont apporté leur prélèvement à Pasteur, à Françoise Barré-Sinoussi qui se situait dans le labo Montagnier -Chermann et initialement à elle seule. Le problème c'est que Jean-Claude Chermann s'était tellement planté sur d¹autres affaires que pas grand monde avait confiance en lui. Mais dans ce cas, il ne s'est pas trompé sur ce que venait de trouver Françoise Barré-Sinoussi. Nous avions, à vrai dire, plus confiance dans l'une que dans l'autre, mais Françoise Barré était sous le boisseau de Chermann et par là de Montagnier. Elle 'manipait', mais c'était l'un ou l'autre des deux mâles qui parlaient. Certes, elle avait isolé le rétrovirus, mais en face des Américains (R. Gallo), dans les colloques où ils se retrouvaient, l'équipe Montagnier ne faisait pas de poids et je dois dire que Montagnier présentait tellement mal les données que l'on avait des doutes, surtout face au brio de Gallo, par lequel, il faut le reconnaître, on se laissait abuser. Je crois savoir qu'à un moment, après des résultats préliminaires favorables, Françoise ne ressortait plus l'activité virale. Montagnier a disparu. Puis ils ont récupéré le virus et là il est réapparu pour ne plus repartir. Dès lors, il a de fait adroitement éjecté tout le monde pour devenir "le découvreur du VIH" ce qui n'était pas justifié. À la suite de cette affaire, Françoise Barré Sinoussi qui est une femme profondément honnête a dû faire une cure de sommeil. Mais, au demeurant, la découverte du VIH ne représente nullement un exploit scientifique extraordinaire. C'est une manip de labo qui requiert un certain professionnalisme et surtout de la disponibilité. Le résultat est très important en termes de santé publique et par conséquent de média, mais il n'y a dans ce type de travail que très peu ou pas du tout de créativité. C'est l'application de méthodes existantes et des virus nouveaux on en isole chaque mois. Tôt ou tard, n'importe quelle équipe bien formée aurait isolé le virus. Une autre anecdote, un jour Gallo me téléphone trois quarts d'heure pour, disait-il, qu'au moins quelqu'un en France soit au courant de ce qui se passait. Il me raconte alors que Montagnier et lui ont échangé leurs souches et que celle venue de France n'a pas poussé. Il redemande la souche de Montagnier et la reçoit. Mais c'est la sienne qu'on lui a renvoyée dit-il et cela personne ne pouvait le savoir car il a découvert entre temps la grande variabilité du virus (on identifie donc facilement la souche). Il me racontait l'histoire en miroir de ce qui s'est réellement passée. Je trouve que dans cette histoire il y a eu de tous les côtés un certain nombre de comportements que l'on aimerait oublier.

Mais vous-même, vous aviez reçu la visite des cliniciens à Cochin

Dans les années 1980, on dispose de très peu de laboratoires de rétro virologie en France car les laboratoires qui en faisaient auparavant, comme le nôtre, se sont tournés vers autre chose, les oncogènes. On avait cessé de croire au rôle des virus dans la transformation maligne des cellules humaines, comme je l'ai dit plus haut. Du moins on savait désormais que la plupart des tumeurs n'étaient pas d'origine virale. Les oncogènes étaient donc notre voie principale de recherche. À cet égard, mon unité de recherche a eu une attitude tout à fait caractéristique. Quand Jacques Leibowitch est venu nous demander si l'un de nos chercheurs s'intéressait au virus, personne n'a répondu, les chercheurs du labo avaient d'autres choses à faire et ils souhaitaient continuer. Personnellement je trouvais le sujet passionnant, mais il y avait belle lurette que je ne manipulais pas moi-même et si personne ne voulait s'en charger, je n'avais pas de solution à proposer. Pour s'intéresser vraiment au VIH il a fallu d¹autresgens, une nouvelle génération de chercheurs. Et en fait les biologistes qui se sont ensuite intéressés aux HIV et SIV, dans les années 1990 étaient inconnus dans la décennie précédente. Confère le groupe d'origine Pasteur : Sonigo, Alizon, Clavel. Bref, Il est certain que pour des gens qui s'étaient intéressés à l'immunologie cellulaire et au rétrovirus l'arrivée d'un virus comme ça, c'était passionnant, mais en 1982 et 1983 je n'ai pas réussi à amener les gens de chez moi à s'y intéresser.J'ai donc suggéré à Leibowitch de contacter Gallo, le chasseur de rétrovirus humain le plus expérimenté (par le nombre d'erreurs préalables qu'il avait fait, comme il le dit lui-même) et sans penser un instant à l'équipe de Pasteur, que pendant ce temps contactait Rozenbaum, entre temps fâché avec Leibowitch. Dès le début l'ambiance entre tous ces gens était au conflit.

Quelques années plus tard, l'Agence nationale de la recherche sur le sida (ANRS) est créée à l'instigation du ministère de la Santé

Pas du tout. En 1987, le ministère de la recherche avait mis en place un programme national de recherche sur le sida (PNRS), à l'initiative de Jacques Chirac. Il a été financé en 87 à hauteur de 100 MF, dont un peu plus de 60 pour l'Inserm (les fonds d'ailleurs venaient purement et simplement du fond de réserve de cet organisme). Pierre Louisot le présidait, mais j'assurais de mon côté la totalité de l'opération pour l'Inserm et le CNRS, pour une fois d'accord. En 1988, il a reçu 20 MF de plus, et puis on ne savait pas si cela allait s'arrêter ou continuer. J'ai fait une proposition de programme pour la suite, que j'avais conçu à l'intérieur de l'Inserm. Sur l'initiative de Michel Dodet, Philippe Lazar qui était très favorable m'a dit en gros "tu as raison, mais on ne pourra pas le faire à cause des pressions diverses du milieu qui n'accepterait pas une recherche à deux vitesses .» On ne pourrait pas en particulier libérer les nombreux postes nécessaires aux dépens des autres disciplines . Il fallait donc faire quelque chose en dehors de l'Inserm. Philippe Lazar et Michel Dodet se sont alors rendu au ministère de la Recherche, qui venait de changer avec l'alternance politique, pour proposer la création d'une agence. On dit souvent que l'Inserm n'a rien fait, mais il a tout simplement provoqué la naissance de l'ANRS. Nous avons alors perdu environ six mois pendant lesquels le directeur de cabinet du ministre Hubert Curien cherchait où était le piège... Il pensait évidemment qu'il n'était pas possible que le Directeur de l'Inserm propose de créer une agence en dehors de son établissement ! Cela a duré jusqu'au jour où Claude Evin, le ministre de la Santé, a créé l''Agence française de lutte contre le sida', destinée à s'occuper de la prévention, de l'information etc. Les deux ministères étant rivaux (parce qu'appartenant à des tendances différentes du Parti Socialiste, semble-t-il) tout s'est donc débloqué dans la journée et le soir 'l'agence Sida' était crée, que j'ai immédiatement transformée en 'Agence Nationale de Recherche sur le Sida' (ANRS). Il est vrai que Philippe Lazar considérait que tout ce qui était médical devait passer par lui, sauf dans ce cas particulier. À ce moment, il pensait qu'il fallait des mesures exceptionnelles qu'il ne pouvait assurer mais que ça reviendrait à l'Inserm au bout de 5 ou 6 ans. J'ai d'ailleurs voulu faire revenir l'ANRS à l'Inserm pour que cela serve de noyau, d'ébauche à une sorte de `deuxième cercle' de l'Inserm qui s'occuperait de recherche directement médicale. Il est clair que pour le sida, seules les parties cliniques et vaccinales sont spéciales, la recherche d'amont pourrait parfaitement être traitées par l'Inserm, mais pour les recherches appliquées l'ANRS a fait naître une "culture" qui manquait largement à l'Inserm. Lorsqu'il a pris la succession de Lazar, Claude Griscelli était d'accord, puis de réunion en réunion, il allait tellement vers une normalisation de type Inserm que j'ai fait machine arrière. Ce n'est peut-être pas du fait de Griscelli, mais de son entourage et de ce péché mignon dramatique des organismes de ne pas savoir sortir des règles qu'ils croient avoir établies pour l'éternité ; Encore n'est-ce rien a niveau des directions, le conservatisme des commissions est encore plus indécrottable. J'avais voulu faire nommer Florence Fouchy au secrétariat général de l'ANRS : lorsqu'elle a rencontré le secrétaire général de l'Inserm pour lui parler de l'avenir, il lui a dit (ce n'était plus Michel Dodet hélas) "de toute façon, dès que ce sera rentré dans l'Inserm, cela disparaîtra complètement, parce que ce sera normalisé". J'ai alors conseillé à Claude Griscelli de changer son secrétaire général (il l'a fait mais probablement pas pour cette raison) et j'ai arrêté le projet. Nouvel exemple stupide à pleurer de la rigidité des organismes de recherche.

Le budget de l'ANRS était conséquent

Le premier budget de recherche sur le sida arrive en France en 1987. Cela aurait pu être un peu plus tôt en 1985 par exemple, mais guère avant, quoi que l'on en ait dit à l'époque. C'était le budget du programme national, créé par Jacques Chirac et confié au ministère de la recherche, dont j'ai déjà parlé. Il s'élevait à 100 MF dont 60 MF étaient pris sur le fond de roulement de l'Inserm. J'en ai récupéré à peine plus pour l'Inserm et le CNRS : 61,5. L'année suivante, j'ai proposé que l'on essaye de définir un budget récurrent ou qu'on décide clairement de ne plus rien faire d'autre que ce que les organismes décideraient. En fait, cela se passait juste avant les élections qui ont remis les socialistes au pouvoir. Le ministre de la recherche a donné 20 MF in extremis, quelques semaines avant les élections, sur lesquels j'ai récupéré 16 MF pour l'Inserm et le CNRS. Ensuite l'agence a été créée comme je l'ai raconté plus haut. Initialement, dans une ambiance où l'effet politique était évidemment la préoccupation première des ministères, on ne m'a même pas demandé de proposer un budget, alors que je prenais la direction de l'agence et l¹on m'a attribué 150 MF d'office, ce qui me suffisait d'ailleurs. L'année d'après, sans me demander ce que j'en pensais, on m'a accordé 180 MF. Je n'avais toujours eu aucune demande à formuler. En revanche j'ai souvenir de discussions absurdes sur le budget propre de l'agence, où des membres du cabinet (il y a souvent une incroyable fatuité dans cette catégorie) sans avoir la moindre idée de ce que peut être une telle agence, refusaient 180 000 F pour l'informatisation, pour bien montrer leur pouvoir. Particulièrement intelligent en 1989 ! Vous imaginez bien que j'ai tout de même informatisé, sans leur demander leur avis. Ensuite, cela a stagné pendant deux ans. À l¹origine, et cela choquait que je le dise (mais pourquoi ne l'aurais-je pas fait ?), j'avais nettement plus d'argent que le besoin réel. J'en ai profité pour faire des opérations coûteuses, qui en principe ne dépendaient pas de la recherche mais des hôpitaux, j'ai en particulier équipé les services hospitaliers de virologie des laboratoires P3 dont ils manquaient. C'était un investissement, pour qu'ils puissent ensuite absorber les besoins de la recherche clinique. Beaucoup l'ont fait, lorsque plus tard j'ai organisé l'action 11 "virologie médicale" de l'agence. D'autres jamais, mais au moins ils étaient équipés pour la routine diagnostique et l'argent n'était pas perdu. Je m'étais donc retrouvé initialement avec des sommes importantes sans qu'on m'ait jamais demandé de quoi j'avais vraiment besoin. En revanche, ensuite j'ai eu des difficultés pour passer à 210 MF quand j'en ai eu besoin. Si on regarde l'utilisation du budget de l'ANRS, on voit qu'il y a au départ un fond de demandes exceptionnelles en équipement, qui est très important au départ, puis qui baisse. Je le justifiais facilement vis-à-vis de la Cour des Comptes et du conseil d'administration parce que j'équipais les gens en P3, en animalerie pour les singes etc. et que, moins rigides que les cabinets et les administrations, les membres des cours des comptes comprennent parfaitement cette logique. Par la suite il n'y a eu presque plus de budgets exceptionnel, les besoins du vaccin, de la recherche clinique thérapeutique etc. augmentant et le gros des investissements étant fait. Mais c'est vrai que le budget de l'ANRS, vu par les ministères, se justifiait aussi pour des raisons politiques d'affichage et il est exact qu'il y avait des pressions des associations par exemple, auxquelles les politiques ont du mal à résister, ce qui me rendait la vie assez facile. Mais les obstacles de la recherche sur le sida n'étaient pas d'abord d'ordre financier mais bien d'ordre scientifique et augmenter sans cesse ces budgets n'aurait absolument rien apporté de plus. Il n'y avait d'ailleurs pas assez d'équipes disponibles pour absorber plus. Mais pour le public et quelques scientifiques médiatiques tout à fait irresponsables dans leur avidité et leur démagogie, dire que la recherche avait besoin de "ballons d'oxygène" était la règle. Bien des scientifiques hélas ne sont pas plus conscients et pas plus honnêtes que monsieur tout le monde. Je devais dire la vérité sur les vrais besoins de la recherche, c'est du moins mon éthique, et en même temps je devais tenir du compte du fait qu'il ne fallait pas perturber le psychisme des malades ou froisser l'opinion publique.

Mais il a fallu aiguillonner l'industrie pharmaceutique

Il y a une maladie qui tue énormément d'enfants : le paludisme. Or, alors que j'avais deux cents millions de budget par an pour le sida, le budget de la recherche sur le paludisme atteignait probablement moins de 15 MF et sans opération particulière. Il est évident que cette situation était anormale... Mais le Sida bénéficiait d'une intense médiatisation, parce qu'il touchait nos pays, quand le paludisme n'intéresse pas grand monde parce qu'il tue dans les pays du Sud seulement ou presque. D'un autre côté il faut aussi rappeler que les thérapies contre les maladies virales, les antiviraux, n'intéressaient pas beaucoup l'industrie, jusqu'au moment où le Sida est apparu. En 1984, Rhône-Poulenc venait de fermer son département de virologie. Pourquoi ? Parce que la recherche d'un antiviral est terriblement difficile, extrêmement coûteuse, avec un retour sur investissement qui très limité puisque les maladies virales les plus redoutables touchaient surtout le tiers-monde i.e. des pays insolvables. Chez nous, les infections virales graves étaient en fait rares, avant le Sida. Il faut savoir que les investissements dans l'industrie pharmaceutique requièrent des sommes gigantesques, avec des chances d'aboutir faibles dans ces domaines. En outre, un médicament antiviral ce n'est malheureusement pas comme un antibiotique, ça marche sur un nombre limité de virus, sur une famille, mais sans aucune action sur les autres en général, parce que les virus représentent des formes de vie d'une grande diversité. Pour le vaccin, le risque de réussir est encore plus faible et par conséquent, après une phase d'enthousiasme, les industriels ont eu très vite tendance à se désengager. En conséquence, l'ANRS a financé de nombreux essais avec l'industrie pour les médicaments et surtout a massivement aidé la recherche de Pasteur Mérieux, devenu aujourd'hui Aventis-Pasteur, sur le vaccin. Certes, ces entreprises sont riches, mais si on voulait qu'elles s'intéressent au sida, il fallait les y inciter et les maintenir sur le créneau en payant. Ce ne sont pas des entreprises caritatives et par conséquent il faut savoir ce que nous voulons. C'est ainsi que l'ANRS a peu à peu triplé son budget pour la recherche sur le vaccin (environ 50 MF/an à partir des années 1990) en en consacrant une part importante à l'industrie et en prenant en charge une grande partie des essais vaccinaux chez l'homme qui sont très coûteux.

Que peut-on dire des performances françaises en matière de recherche sur le sida ?

Le groupe d'évaluation de l'ANRS (présidé par Patrick Berche) a fait une étude de la production de l'agence en 1998, je crois. L'ANRS n'a malheureusement pas été évaluée, tout au moins en ce qui concerne les publications, dans les secteurs où elle a été la plus originale et très productive, comme la recherche clinique. En revanche une étude très soigneuse a été faite sur les publications en matière de recherche fondamentale. Cet audit a montré qu'en matière de publications, dans presque tous les secteurs, la France représentait environ 10% des publications mondiales. Les Etats-Unis représentaient 6 ou 8 fois plus, ce qui correspond au nombre beaucoup plus important d'équipes qui existent dans ce pays. Mais ce qui était intéressant, c'est que tous les autres pays de taille plus comparable à la France étaient en dessous de la France, sauf la Grande-Bretagne qui était au même niveau que nous. Donc l'ANRS a été très utile, si on compare au Japon, à l'Allemagne ou à l'Italie, mais la position britannique mérite d'être méditée, car, dans les dernières années, les Anglais n'avaient ni organisation particulière, ni budget spéciaux. Avec bien moins de moyen, ils font aussi bien ou mieux que nous. Or, ce n'est évidemment pas l'ANRS qui est en cause, c'est l'ensemble du système français. Il est frappant que l'organisation de la recherche britannique soit philosophiquement à l'opposé de la nôtre, beaucoup plus libérale, beaucoup moins structurée, pleine de contrats et peu préoccupée de nos règles d'emploi. Mais là la compétition est sans faiblesse et le pragmatisme règne. Quoi que l'on en ait beaucoup dit en France, je crois que nous avons beaucoup à apprendre des Anglais.

À l¹époque, n'auriez-vous pu devenir directeur de l'Inserm ?

On en a parlé, parfois, mais on ne me l'a jamais vraiment proposé. On m'a confié l'ANRS et ça me convenait bien, parce qu'à la direction d'un organisme de ce type, vous pouvez garder une activité de recherche et penser l'organisme en fonction de votre vision scientifique. À l'Inserm ou dans tout grand bazar de ce genre, c'est impossible. Ce genre de fonction ne m'aurait pas vraiment intéressé, sauf peut-être si cela avait été pour profondément réformer l'Inserm, ce qui je crois n'est guère possible. En fait, j'aime réformer ce qui ne me semble pas aussi opérationnel que je le souhaiterais...

 

 L'Institut Cochin de Génétique Moléculaire (ICGM)


J'ai toujours pensé que la recherche nécessite à notre époque une certaine masse critique et que par conséquent la formule de l'institut de recherche est la meilleure. Dans les années 1980, la mode était au contraire à la décentralisation.Ça marche quand on constitue justement d'emblée des masses critiques suffisantes, comme cela a été fait à Marseille-Luminy. Philippe Lazar disait, certes avec juste raison, que "l'intelligence ne se limite pas à Paris" mais il faut tenir compte des réalités. J'avais beau répéter (je n'étais évidemment pas le seul) que l'idée de décentralisation, à l'époque très chère aux politiques, n'avait pas de sens telle qu'on la concevait (par dispersion) et qu'il était paradoxal de vouloir disperser les forces, alors qu'on avait besoin de tenir la compétition à l'échelle européenne, rien n'y faisait. À vrai dire, la décentralisation est possible s¹il s'agit d'aider à la formation de grands centres provinciaux, mais disperser de très petits groupes mène le plus souvent à l'échec, parce que ce ne sont pas les conditions de la biologie moderne. En outre décentraliser ne doit pas signifier qu'on le fait en affaiblissant les grands ensembles performants, mais dans l'idéalisme de l'époque, ces idées étaient considérées comme quelque peu réactionnaires. J'ai donc eu du mal à faire accepter la notion d'Institut, mais Michel Dodet, le secrétaire général de l'Inserm, m'a aidé, avec l'accord de Philippe Lazar bien sûr, à constituer un institut à Cochin, grâce aux constructions nécessaires. L'idée que nous partagions avec mon ami Axel Kahn était de faire un institut dit "de génétique moléculaire " bien que son activité soit en fait plus large, qui réunirait nos équipes déjà installées à Cochin. En outre, quand le nouveau bâtiment de l'ICGM a été construit, nous avons fait venir des équipes de Pasteur (A. Strosberg, P. Sonigo, F. Russo-Marie) et de Necker (P. Briand) et nous avons créé l'institut qui, avec les apports ultérieurs regroupe maintenant plus de 550 personnes. À l¹origine je gardais une unité de recherche, puis j'ai gardé la partie immuno-virologique seulement en individualisant l'autre partie qui constitue actuellement l'unité de Sylvie Gisselbrecht (`Oncologie cellulaire et moléculaire', U. 363). Mais très vite j'ai passé à Jean-Gérard Guillet la seconde partie ('Immunologie des interactions cellulaires et moléculaires', U. 152) pour deux raisons : d'abord parce qu'avec la charge de l'ANRS il fallait que je renonce à certaines de mes activités, ensuite et surtout peut-être parce que je souhaitais que le directeur de l'institut soit au-dessus de la "mêlée" et donc ne soit pas non plus directeur d'un laboratoire. À l¹origine, l'ICGM était le premier créé des instituts fédératifs de recherche, avant qu'ils existent, puis officiellement. Je crois avoir été de ceux qui ont beaucoup contribué à la création de cette formule par P.Lazar, mais j'ai toujours pensé aussi que la notion d'institut et celle d'unité étaient antinomiques. Je veux dire que l'on ne peut pas superposer les structures. Où doit être le pouvoir de décision ? Si les instituts ne sont que la mise en commun de plateau technique la formule des IFR est très utile, mais on peut avoir l'ambition de faire plus, et c'est ce que j'ai lancé à Cochin, le nouvel ICGM qui fonctionne de fait depuis le début de 2000 et qui sera une formule nouvelle de droit à partir de janvier 2002, sous la direction d'Axel Kahn. L'idée peut paraître paradoxale, mais elle ne l'est pas. Il s'agit de bien mieux individualiser des équipes et de beaucoup plus les responsabiliser, en en faisant l'élément de base de l'organisation et de l'évaluation, mais pas un élément pérenne, quoi qu'il arrive. Elles doivent pouvoir se former et disparaître de façon très souple, ce qui est faisable au sein d'un grand ensemble et l'unité, propriété d'un individu, regroupant des équipes mais dépendant d'elles pour sa survie et par conséquent tendant à les protéger envers et contre tout n'a plus de raison d'être, dans une telle structure. L'évaluation en recherche doit avoir de vraies conséquences et sans traîner des années. Mais il faut aussi un niveau de gestion, de prise de décisions stratégiques, d'organisation commune et aussi qui définit une philosophie de vie dans cet ensemble, et cela ce ne peut être que l'institut. Entre les deux échelles (l'équipe et l'institut) il y a un niveau intermédiaire, le département, mais il doit être purement scientifique sans pouvoir gestionnaire et administratif, comme l'unité dans un IFR. Bien sûr, il n'y a pas de raison d'imposer cette formule comme unique solution, ailleurs l'unité ou l'IFR de tradition sont tout à fait justifiée parfois. Mais quand nous avons pu réaliser l'ICGM nouvelle formule, ces derniers mois, après bien des tribulations (les organismes, et en l'occurrence le CNRS particulièrement, sont toujours rebelles aux évolutions majeures) je crois que j'ai fait un peu de peine à Philippe Lazar. , Il m'a dit un peu dépité, "mais Jean-Paul, tu veux défaire tout ce que nous avons fait ensemble... ". Je ne le crois pas c'est la suite seulement, mais il y a un temps pour chaque étape. Philippe m'a dit craindre les possibles "dérives mandarinales", je n'y crois pas, car dans de tels ensembles massifs, comme j'en ai fait l'expérience pendant dix ans, on ne peut gouverner qu'au consensus. Une remarque encore, la réforme que nous mettons en place maintenant et à laquelle j'ai travaillé pendant plus de deux ans est par certains côté une révolution. Le plus difficile à admettre pour certains a été la perte de leur unité de recherche, pour se fusionner dans un tout. Cela se comprend et il y a eu quelque grincement de dents, mais finalement je crois que tous sont en train de s'apercevoir qu'ils n'ont rien perdu d'autre que des apparences de pouvoir. Les réactions des chercheurs ont été intéressantes. Certains étaient enthousiastes et m'ont d'ailleurs beaucoup aidé, d'autres se voyaient désormais chefs d'équipes autonomes jusqu'à 60 ans, car ils ne voyaient pas autre chose que l'unité ancienne était devenue équipe et eux patrons. Il a fallu leur remettre les pieds sur terre. Mais le plus curieux a été que plusieurs sont venus me voir inquiets, en me disant que prendre plus de responsabilité (comme c'est le but) très bien, mais alors qui les protégerait et qui chercherait leurs budgets ? Comme quoi le mandarinat que l'on charge de tous les maux, ce sont parfois ses troupes qui le suscitent. Cette pusillanimité ne me semble pas être l'esprit de la recherche.

Comment était née l'idée de créer des Instituts fédératifs de recherche (IFR) ?

A l'époque où j'étais au Codis, j'ai réalisé que la recherche française ne pourrait s'en sortir qu'avec de grands ensembles et j'ai eu l'idée de commencer par créer un institut à Cochin parce qu'on avait ici des possibilités de locaux depuis longtemps et des unités de recherche. J'en ai souvent parlé avec Axel Khan mais ce n'était pas faisable immédiatement à cause de personnes comme Georges Schapira, i.e. les gens de la vieille génération. Au début des années 1980 je pensais aussi à la création de centres européens. C'est à cette époque que j'ai imaginé la possibilité de créer des instituts intégratifs. Je voulais supprimer la notion d''U.R.' pour faire de grands ensembles avec un ensemble administratif unique pouvant mener sa politique et des départements à vocation exclusivement scientifique, déchargés des fonctions administratives, budgétaires ou autre. Mais, comme je vous le disais, je souhaitais une véritable individualisation des équipes de recherche afin qu'elles puissent être réellement évaluées sur le plan scientifique. Finalement cela a abouti à ce que Philippe Lazar a appelé les Institut Fédératifs de Recherche. En fait, nous y avons pensé tous les deux de façon convergente, mais avec une optique différente. Pour Philippe, il s'agissait de fédérations d'unités, alors que dans mon idée, je voyais une étape vers des instituts sans unités.

Les oncogènes, une révolution en cancérologie et une part notable de la recherche à l'ICGM

A l'Inserm, la virologie était restée dans les années 1960-70 très clivée entre la virologie classique non oncogène et l'étude des virus oncogènes. Ce n'étaient pas les mêmes équipes. En fait, l'effort de la recherche médicale a surtout porté sur la virologie oncogène et cela depuis les années 1960, puisqu¹elle concernait la cancérologie et bénéficiait par conséquents de ses financements importants, notamment par les associations. En matière de virologie non oncogène, il y avait l'équipe de Kirn à Strabourg et d'autres à Lyon, mais le potentiel, en dehors de Pasteur, était très limité. Lorsque le concept d'oncogènes a surgi à la fin des années 1970 (Bishop, Varmus, Stehelin), la plupart des rétro virologues, la quasi-totalité en fait, s'est orientée dans cette direction et à naturellement choisi de s'intéresser aux oncogènes, en quittant souvent le champ de la virologie, puisque les oncogènes sont toujours en fait d'origine cellulaire, même ceux qu'accessoirement des virus transportent. Pour nous qui nous intéressions aux rétrovirus nous en avions maintenant de deux sortes : sans oncogènes transportés, c'est le cas de nos favoris de l'époque, les virus leucémogènes, ou avec oncogènes dans des virus associés aux précédents, dépendant de cette association pour leur survie, mais différents, les virus qui donnent des tumeurs solides, des sarcomes des tissus de soutien, comme le MSV. De toutes les façons même ceux qui ne portent pas d'oncogènes déclenchent des tumeurs par activation d'oncogènes cellulaires. Il était évident que l'étude des oncogènes devenait la voie royale dans le domaine du cancer, pour comprendre l'origine des tumeurs et elle l'est restée. La rétro virologie en revanche passionnait moins et elle s'est atrophiée, comme je l'ai déjà raconté plus haut. Elle a repris vie vers le milieu des années 1980, mais il s'agit alors d'une nouvelle génération de rétro virologues qui sont partis du lentivirus du Sida et qui n'ont jamais travaillé sur des modèles murins d'oncogenèse, si bien qu'il leur arrive parfois de redécouvrir avec étonnement ce que nous savions sur ces modèles, il y a vingt ans... Des rétro virologues comme Sonigo travaillent beaucoup sur les modèles animaux, mais simiens ou félins et non plus murins et ce sont d'autres familles de virus. Finalement, ces rétrovirus qui n'avaient pas la cotte quand j'ai commencé, il y a 40 ans, sont devenus directement ou surtout indirectement, à travers l'étude des oncogènes et celle des lentivirus des immunodéficiences, mais aussi comme modèles biologiques, voire comme vecteurs de thérapie génique des vedettes de la virologie moderne et une bonne partie des chercheurs de l'ICGM ou de l'Institut Pasteur, par exemple, en bénéficient aujourd'hui. Toutefois, il ne faut pas imaginer que l'ICGM n'est axé que sur les cancers et le Sida, une part très importante travaille sur l'immunologie (à vrai dire surtout celle de ces affections, mais par des approches qui n'ont rien à voir avec les oncogènes) sur le développement, la différentiation cellulaire, les maladies génétiques, l'endocrinologie moléculaire etc. Bien sur les méthodes de la biologie moléculaire et celles de la biologie cellulaire sont les mêmes et les concepts fondamentaux se rejoignent et c'est ce qui fait l'intérêt d'un tel institut, les infinies possibilités d'échange.

Comment avez-vous organisé l'ICGM ?

Après avoir passé la main pour mon unité, je n'ai gardé à Cochin que la direction générale de l'Institut. Je ne pouvais pas tout faire, ça n'était pas raisonnable. Un peu plus tard à la même époque, j'ai aussi arrêté de faire des consultations parce que j'étais tout le temps obligé de les annuler. Je me suis mis à avoir tellement de fonctions diverses que ce n'était plus possible. Je ne comprends pas ceux qui gardent des unités, comme on thésauriserait des bijoux, mais qui viennent juste voir "si la soupe est bonne". Je trouve cela humiliant. Je pense que dans ce cas, il vaut mieux abandonner. Cela ne m'a pas empêché de continuer à m'intéresser à l'immunologie des infections par les virus et par conséquent aux recherches sur les vaccinations. Je m'y intéresse d'ailleurs encore plus activement depuis quelque temps. Quand on n'est pas tous les jours à la paillasse, voire plus du tout, ce qui est mon cas depuis longtemps, cela n'empêche pas de diriger des jeunes chercheurs. La direction de recherche est toujours de la recherche et je l'ai longtemps pratiquée, mais il faut suivre au jour le jour la conception des expériences et les résultats. Quand en revanche on s'éloigne plus, la recherche proprement dite n'est plus possible, l'activité devient du conseil et honnêtement, à la vitesse où vont les choses à notre époque, c'est un conseil dans lequel on aurait besoin parfois soi-même d'être conseillé. Une certaine prudence s'impose donc. En revanche, il est souvent important que des gens expérimentés s'occupent de stratégie, celle des organismes publics ou privés qui gèrent la recherche par exemple, et celle des instituts. Il reste aussi la possibilité de s'occuper de passage de la recherche vers l'application médicale, ce que je fais encore dans le domaine vaccinal. Pour diriger l'ICGM, notre idée à  Axel et à moi était de mettre en place une animation interne soutenue. Le principe était de forcer les gens à se rencontrer plusieurs fois par semaine, dans de nombreux séminaires. Cela permet de remuer des concepts divers et c'est très productif sur le plan intellectuel. Le problème est que la plupart des chercheurs, y compris des très jeunes, ont tendance à l'hyper spécialisation. Il est vrai que le stress qu'ils vivent, pour faire une carrière, donc des publications et le plus vite possible les transforme parfois en fourmis à la paillasse. Peut-être aussi notre formation actuelle, dès le lycée, ne leur ouvre-t-elle pas assez l'esprit. En tous les cas c'est en fait très dommageable pour la recherche. Nous avons aussi à l'institut un conseil de direction chaque mois, un conseil qui dure toute la matinée et où nous prenons toutes les décisions importantes. C'est un autre aspect de la coordination et de l'intérêt d'un institut, mais cette fois au niveau des responsables de départements scientifiques. Nous avons également des commissions qui travaillent sur certains thèmes, par exemple le suivi de la formation et même de la vie des étudiants dans la maison.

Aviez-vous des débats en matière d'éthique ?

Oui bien sûr, à propos de telle ou telle expérience, mais rarement en termes généraux. Je parle parfois des questions d'éthique avec mon ami Axel qui en est passionné, compétent, voire que cela obsède, mais je n'arrive pas à me passionner autant que lui pour ce genre de choses. Ce sont des problèmes d'une extrême importance, mais en même temps je crois qu'on fantasme parfois beaucoup autour des problèmes d'éthique, en ce moment. En revanche, il y a une morale individuelle des médecins et des chercheurs qui est essentielle et qu'il importe de souligner sans cesse, notamment pour les biologistes non médicaux, qui finissent par oublier que le prélèvement de sang dont ils ont besoin, comme d'un quelconque matériau, vient d'une personne.

L'intérêt d'un grand institut, c'est l'effet de masse

Puisqu'on revient sur ce point dont on a déjà parlé, je voudrais le prendre sous un autre angle. Quand nous avons discuté avec le CNRS, par exemple, de la nouvelle formule d'institut que nous voulions créer, inhabituelle en France, on nous a immédiatement soupçonné de vouloir placer des barrières protectrices pour que nos équipes échappent à une évaluation extérieure. Ensuite au niveau de la commission plénière, on emploie souvent une langue un peu moins claire, voire une langue de bois dans certains cas. C'est que chaque unité doit avoir une certaine masse, un certain nombre de titulaires (ce pourquoi, à l'extrême, on voit des directeurs manquant de chercheurs recruter des cloches bien identifiées, pour atteindre le quota) lui faire supprimer des équipes la met en danger au niveau administratif et le directeur fait tout pour garder ses effectifs. Il faut vraiment que ça soit mauvais pour que des décisions soient prises, d'autant que les bons dans une unité servent à masquer les médiocres puisque finalement c'est une évaluation globale que l'on pratique. Enfin quand on en arrive aux décisions budgétaires l'évaluation de tel ou tel n'a plus vraiment de conséquences. J'ai fait le budget de la plupart des unités pendant des années avec quelques autres membres du Codis et Françoise Sevin. Je sais comment cela se passe : on a les informations sur ce qu'à dit la commissions, certes, et les variations d'effectifs mais nullement le temps d'entrer dans les détails et finalement on augmente de 5% ou l¹on diminue de 5%. C'est tout ce qu'on peut faire. Ensuite, le directeur reçoit une évaluation globale où on lui dit éventuellement que le programme de telle équipe de son unité n'est pas très bon et puis c'est tout. Pour ne pas faire d'histoires, il va partager son budget également et les conséquences pour les médiocres qu'il abrite sont nulles. Il faut éviter tout drame humain local. Il est vrai que l'on est plus ferme depuis quelque temps mais fermer une unité est un problème parce qu'il faut recaser les gens et parce que l'on fait disparaître le supposé potentiel de recherche de telle ou telle faculté, ville ou institut. Quelle histoire ! Mais on oublie que la recherche ne peut pas être moyenne désormais et que ce qui est médiocre même et peut-être surtout dans des domaines ou des lieux peu favorisés n'a aucun intérêt et doit disparaître. C'est un service à rendre au chercheur lui-même. Mais fermer une équipe de 4 ou 5 personnes, dans un grand ensemble, ce n'est pas un drame. L'ensemble n'a aucune raison d'en pâtir, si bien sûr il ne comprend qu'un petit nombre d'équipes de ce niveau à un moment donné. Exemple : lors de l'examen une par une désormais, dans la nouvelle formule, des équipes de l'ICGM, fait simultanément par l'Inserm et le CNRS fin 2001, 51 équipes prétendaient se constituer, certaine avec un avis peu favorable local, mais elles ont couru leur chance. 45 ou 46 ont été très bien classées et les autres disparaîtront immédiatement.

Des équipes risquent donc d'être écartées sans appel

Oui et heureusement. C'est bon pour l'institut qui n'a que faire de programme faibles, c'est bon pour l'organisme dont l'évaluation est véritablement appliquée et c'est bon pour les équipes qui ne se lanceront pas dans des aventures sans espoir. Les chercheurs le vivent parfois mal bien sûr, mais il n'y a pas de droit à la recherche de seconde zone. On leur donne quelques mois pour réfléchir et proposer un autre programme. S'ils n'ont rien à proposer, l'équipe se disperse. Cela touche un peu l'orgueil des gens, mais si on n'ose pas le faire, il ne faut pas s'étonner de la médiocrité de la production. Il arrive certes parfois que l'évaluation d'une équipe soit négative, mais à titre exceptionnel que cette évaluation soit valablement contestée. Les commissions ne sont pas infaillibles, même si, tout bilan fait, elles se trompent beaucoup moins souvent qu'on ne voudrait le faire croire. A ce moment-là, si l'argumentation est vraiment très solide, il faut une réévaluation interne avec un soutien d'un an puis une représentation sans appel devant une instance extérieure. Mais nous ne sommes pas un service social, si l'évaluation est encore négative l'équipe doit se disperser. Si elle veut continuer malgré tout, on lui suggérera qu'elle le fasse ailleurs. Le cas s'est produit deux fois à l'ICGM. Mais il faut dire clairement que c'est l'évaluation externe qui est déterminante, à la fois sur l'ensemble de l'ICGM et sur chacune de ses équipes. Je souhaite que l'Inserm et le CNRS puissent dire très franchement si ce n'est pas bon, en se rendant compte que dans un ensemble comme l'ICGM cela ne va tuer personne. Nos équipes sont petites (quelques-unes de 12 personnes, mais ce n'est pas la majorité et ce sont en général de très bonnes celles-là) et les reclassements ne sont pas si compliqués à mener à bien. Bref, le temps où le critère était "il n'a pas démérité" est, je l'espère révolu.

Le problème est donc d'organiser la mobilité parmi les équipes de qualité

A l'inverse du cas précédent, il arrive que quelques équipes bonnes ou très bonnes partent, parce qu'elles n'avaient pas assez de place ici, par exemple, ou parce que untel s'entend mal avec untel, ou pour toute autre raison, et parce qu'elles en ont trouvé mieux ailleurs. En général en France tout départ est vécu comme une perte, voire une trahison : cela aussi c'est une tare française. Je n'ai jamais vu qu'en réalité le départ d'une équipe soit une catastrophe et, en tous les cas, il ne faut jamais s'y opposer .Bien sûr il y a des équipes que nous n'aimerions pas perdre, et en général celle-là nous ne les perdons pas. Cela dit, il ne faut pas s'opposer au départ d'équipes, mêmes bonnes, parce que chacun est libre et travaille mieux là où il le souhaite et qu'ainsi on peut récupérer de la place pour en installer de nouvelles. Sinon, ce serait le vieillissement assuré. En revanche, il y a les équipes que l'on voudrait accueillir. Un jour, Sylvie Gisselbrecht m'a appris que Paul-Henri Roméo (U 91, `génétique moléculaire et hématologie') voulait quitter le CHU Mondor pour venir à l'ICGM ou pour aller à Saint-Louis. Par chance, un peu plus tard, un laboratoire s'est libéré et j'ai pu récupérer Roméo et son équipe. Son unité est désormais fusionnée avec l'unité de Sylvie Gisselbrecht pour constituer un département d'hématologie de grande taille et de finalités très homogène. C'était une opération structurante qui valait la peine, mais nous ne pourrions pas en faire indéfiniment de semblables. A noter que là encore cette venue a fait des drames. Comme cela arrive souvent quand un nouvel ensemble se forme, d'autres ont voulu s'y joindre, une équipe de l'IGR notamment.Bien évidemment le directeur de l'IGR et le responsable de l'unité qu'elle quittait en ont fait toute une histoire, persuadés que P.H. Roméo ou moi-même avions été faire "notre marché" sur leurs propriétés. Ce n'était pas vrai, mais même l'aurait-ce été ? Allons nous longtemps encore en France considérer les chercheurs comme les propriétés d'un institut ? Allons nous enfin nous adapter au monde moderne ? J'ai toujours été surpris par ce sentiment de possession des directeurs d'unités, bien "mandarinal" pour le coup et pourtant bien pratiqué par les directeurs d'unité chercheurs purs et en principe indemne de tout soupçon de "mandarinade". En revanche, il faut que les chercheurs qui veulent partir jouent franc-jeu. Lorsque Pierre Tambourin est parti, je l'ai appris par hasard dans le bureau de Philippe Lazar. J'avais vraiment fait beaucoup pour lui et j'ai été profondément choqué d'apprendre que, depuis six mois, il avait négocié avec la direction de l'Inserm sans me le dire. C'est idiot, s'il m'avait dit ses intentions, ça se serait très bien passé.

Qu'en est-il du fonctionnement budgétaire d'un grand organisme comme l'ICGM?

La fonction publique ne finance pas complètement ses équipes et il s'en faut de beaucoup. Actuellement à l'ICGM plus de 50% du financement vient de l'extérieur. Hors personnel et infrastructures, les dotations du CNRS ont toujours été relativement faibles comme partout (à peu près 2,5 MF pour tout l'ICGM). L'Inserm est la source principale avec environ 14 MF. Pour donner une idée globale des budgets de l'ICGM, celui de 1998 devait être de 45 MF/an (hors salaires) sur lequel les organismes (Inserm, CNRS et l'Université) fournissaient 19 MF. L'université ne donne que des sommes très faibles. La différence pour atteindre 19 MF vient de dotations de l'Inserm, non-récurrentes, obtenue par contrat, au coup par coup. En fait il faudrait ajouter les dotations de l'ANRS, également publiques mais non-récurrentes et très importantes pour cet institut. La recherche est donc obligée de recourir à la charité publique pour contrebalancer l'insuffisance des budgets publics, mais notez que ce n'est pas propre à la France, c'est même souvent encore plus vrai aux Etats-Unis. La différence entre l'Inserm et le CNRS est due pour une part, par ailleurs au fait que nous sommes surtout une entité Inserm. Le personnel est deux tiers Inserm et un tiers CNRS. Là encore nous ne nous plaignons pas. Les contrats extérieurs sont donc indispensables pour compléter les budgets de recherche et il faut trouver chaque année au moins 20 à 25 MF, sans parler des problèmes d'équipements. Reste les problèmes de salaires qui ne sont pas compris dans ces budgets. Globalement ils représentent trois fois plus que les dépenses de recherche, soit de l'ordre de 150 MF. Heureusement une bonne partie est assurée, soit par l `Inserm, soit par le CNRS (dans un rapport de 2 :1) soit pour l'université, pour une proportion bien moindre mais nullement négligeable. Mais avec cela on ne rémunère que les titulaires. Restent les autres. En matière d'emploi scientifique, les règles imposées par les syndicats au cours des ans, surtout dans les années 70, ont conduit à ne pouvoir payer personne en France sur contrat, au-delà de périodes très courtes. L'idée peu réaliste était, je crois, le plein emploi stable pour tous. Mais les postes que peut fournir le budget de l'état sont insuffisants et fort longs à obtenir : entre le moment où vous faites une demande de technicien et celui où il arrive dans le laboratoire, si vous avez la chance que la demande soit acceptée, comptez deux ans. En, outre pour des postes de transfert vers l'application, comme je l'ai déjà dit, vous n'avez que très peu de chance de succès. Cela nous oblige donc à trouver de quoi rémunérer les gens sur des fonds privés, mais là encore nous sommes très contrôlés et c'est une jonglerie permanente. Notez que pendant ce temps il y a des techniciens sans emploi, qui seraient très heureux de bénéficier de contrats et que parfois nous aurions même les fonds pour les payer, mais que ces règles nous en empêchent... Ca c'est la singularité française que nous sommes les seules à révérer. Dans l'ensemble de l'ICGM il y a 550 personnes environ dont 465 dans les équipes et le reste dans les services communs. Nous avons, je crois, 50 ingénieurs et 34 techniciens sur postes permanents mais il y a également 18 techniciens sur postes payés par l'extérieur. Cela veut dire qu'un technicien sur 5 environ est payé par la charité publique ou par l'industrie, et nous sommes certainement privilégiés par rapport à d'autres. En 2000, l'ICGM compte avec les techniciens et ingénieurs, les chercheurs et les universitaires 325 titulaires, mais cela va augmenter car nous allons incorporer deux autres formations. Les autres sont sur postes à court terme. Pour les étudiants et les stagiaires post-doctorants (plus d'une centaine) ils sont rémunérés soit par des bourses de l'état (ministères de la recherche, ANRS) soit sur des bourses privées d'association caritatives. Ce n'est pas toujours facile à obtenir, surtout pour les post-doc, mais le vrai problème est celui des techniciens. Avec des mesures théoriquement idéales et une certaine démagogie (personne sur emploi instable) on est parvenu à de vraies absurdités et aucun ministère de droite ou de gauche n'a le courage de rien y changer.

L'ICGM a bénéficié d'un gros financement externe

Comme tout le monde ! Il n'y aurait pas moyen de fonctionner autrement. Au mieux, l'Inserm est arrivé en 1983 à fournir jusqu'à 80% du budget dont elles avaient besoin, à ses équipes de rang A. Maintenant c'est moins de 50%, voire franchement moins, et le reste doit venir de l'extérieur. L'extérieur c'est un peu les industriels avec tous les problèmes que cela peut poser (mais certains laboratoires fonctionnent entièrement avec ça) et les organisations caritatives. Les organisations caritatives sont très centrées sur quelques domaines, cancer, génétique, ou sur des sujets plus précis comme la sclérose en plaque. Dans les autres domaines, les sources sont moins larges. Pour notre département de génétique, nous émargeons au `Généthon' . Pour les cancers, l'hématologie et les recherches immunologiques appliquées à ces domaines c'est l'Arc et la Ligue. Pour le sida que ce soit en virologie ou en immunologie, c'est surtout l'ANRS et beaucoup plus accessoirement le `Sidaction' : dans ce domaine les fonds d'états dominent. Je place à part la mise au point de vaccin anti VIH qui est une recherche extrêmement coûteuse, mais qui est quasi complètement assurée par l'ANRS. L'une des difficultés pour le reste tient au fait que les associations se cantonnent souvent à des contrats limités, de l'ordre de 200 ou 300 francs par an, il faut donc multiplier les demandes. Pour cette raison, j'ai fait créer par la Ligue contre le cancer, en tant que président du conseil scientifique du comité de Paris, des aides beaucoup plus massives, qui peuvent aller jusqu'à 1 MF par an pendant trois ans. Elles ne sont données qu'à des équipes dont l'évaluation est de tout premier ordre, qui en échange s'engagent à ne pas redemander de financements à d'autres associations. Ce n'est pas pour se réserver un "marché" mais pour faciliter la vie des meilleures équipes, valoriser l'action de la ligue qui devient ainsi un partenaire majeur des laboratoires, qu'on ne peut plus accuser de saupoudrer, et cela permet en principe d'éviter que certains multiplient leurs financements au-delà de leurs besoins réels. La ligue a adopté la formule au niveau national maintenant et, tenant compte du temps perdu en chasse aux crédits, je crois que c'est une réforme vraiment utile.

Vous n'avez pas eu de problèmes avec l''Association pour la recherche sur le cancer' (ARC) ?

Bien sûr, mais d'un autre ordre. Un jour, par exemple, j'ai lu dans le journal de l'association, que je débordais d'enthousiasme pour des recherches sur la génétique du cancer, qui selon moi allaient très vite aboutir et bien évidemment pour l'action de l'Arc ! Je n'avais jamais rien dit de pareil. Chaque fois que l'Arc voyait poindre un problème de contrôle, elle se lançait dans un véritable chantage qui consistait à demander aux chercheurs des télégrammes de soutien inconditionnel. Je n'ai jamais accepté, mais il est vrai qu'un certain nombre de mes collègues, et non des moindres, se pliaient à cela ou se sont laissés aller à vanter ses mérites à la télévision. Il est vrai aussi qu'il fut un temps où l'on disait beaucoup de fausses vérités à la télévision, sous le prétexte, à mon avis inadmissible, que notre cause est noble et que par conséquent la fin justifie les moyens. Et chacun d'en profiter pour faire un peu de pub !  .Je me souviens, il y a de nombreuses années, nous discutions avec Michel Boiron de l'interféron et de son rôle dans le traitement du cancer. Nous étions d'accord sur le fait que cela ne marchait pas du tout (à l'époque du moins) malgré le battage médiatique de certains. Le soir même je le voyais passer à la télé pour dire qu' " avec les progrès que nous faisons avec l'interféron dans mon service etc." ( ! ). J'ai participé aux réunions du conseil d'administration de l'Arc à partir de 1982-1983, jusqu'à ce qu'ils virent l'Inserm que je représentais. La décision de ne plus avoir de représentants de l'Inserm était pratique pour se débarrasser de moi. Je disais des choses qu'ils n'aimaient pas entendre et comme ils ne pouvaient pas me faire partir, ils ont remplacé l'Inserm par le ministère de la Santé. Ce que je regrette c'est que beaucoup de scientifiques qui n'en pensaient pas moins que moi se taisaient parce que la source de crédits pouvait être juteuse et que par conséquent on ne contredisait pas Jacques Crozemarie. Courageux peut-être mais pas fous ! Nous savions tous que l'Arc avait un mode dévaluation scientifique complètement laxiste, parce qu'il favorisait quelques "puissants" pour les ménager, ou aussi quelques flatteurs. Je crois même que dans certains cas Crozemarie croyait faire bien, car cet homme qui n'avait aucune formation scientifique, avait fini par croire que la recherche sur le cancer c'était lui. Quand on protestait, Jacques Crozemarie venait nous voir, à l'Inserm, pour nous donner tous les gages qu'on voulait... C'est comme ça que, sous la pression des organisme, vers 1982 ou 83 nous avons réussi à faire constituer au sein de l'Arc une nouvelle commission scientifique avec des représentants désignés par les grands organismes, l'Inserm, le CNRS etc. Dans notre esprit c'était la seule. Mais un beau jour, j'assiste à une séance du conseil d'administration où on nous annonce que cette commission avait bien fonctionné, mais qu'à côté, on en créait une deuxième chargée de la recherche clinique, c¹est-à-dire du domaine privilégié des requins. Il s'agissait en fait d'une manoeuvre de Crozemarie et surtout des dits requins. J'ai protesté, à côté de moi Roger Monier qui représentait le CNRS ne disait rien, je ne sais pas pourquoi, peut-être voulait-il ménager les intérêts de l'IGR, mais le plus beau a été qu'un ancien préfet de région, dont j'ignore le nom, déclarait : "mais c'est très bien, ces deux commissions, c'est la liberté dans la tradition de la recherche française". J'ai répondu que c'était surtout la "liberté de magouiller", mais je n'ai pu obtenir l'inscription au procès-verbal... Il faut dire que cet homme croyait manifestement défendre la liberté contre de dangereux communistes, je suppose. Pour un ancien préfet, cela laisse tout de même des doutes sur sa lucidité..au moins. En revanche, je ne pensais pas que Crozemarie était une crapule, mais simplement un petit paranoïaque, grisé par la flatterie qu'on ne lui ménageait guère (beaucoup qui ne s'en vantent pas aujourd'hui n'y manquaient pas) du genre malin plus qu'intelligent et, par certains côtés, je le trouvais presque drôle. Par exemple quand il écrivait un article sur la génétique du cancer, à laquelle évidemment il ne comprenait pas grand-chose, et faisait distribuer cet article à des scientifiques confirmés, comme modèle d'article pour sa revue. Je crois qu'il était surtout avide de pouvoir et il adorait être flatté par Tubiana, Mathé, Boiron, Schwartzenberg, Israël et les autres, tous presque sans exception, quoi qu'ils en disent maintenant. J'ai essayé naïvement, comme représentant de l'Inserm, de le convaincre de normaliser le fonctionnement de l'Arc... En fait, je n'avais rien compris ! Les mandarins étaient contents de Crozemarie qui d'ailleurs en retour soignaient leur ego. Souvenez vous des affiches avec la brochette des cancérologues au début ils était trois, et l'un d'entre eux que je n'aurais pas la cruauté de citer, après s'être scandalisé (j'en étais d'accord) a fait des pieds et des mains pour une nouvelle affiche où il était le quatrième (bref, je n'avais pas compris de quoi il se scandalisait). Personnellement, je me suis toujours considéré comme plus orgueilleux qu'eux, mais parce que je place mon orgueil ailleurs.

La Ligue contre le cancer semble avoir eu un fonctionnement plus 'normal'

La ligue nationale a toujours eu un fonctionnement irréprochable. Au niveau des départements il y a eu parfois des dérapages parce que certains de ces départements sont dépourvus de recherche, mais que les braves gens qui font le travail sont persuadés qu'ils doivent avoir une action locale. Alors l'évaluation n'a pas toujours été parfaite à ce niveau, mais c'est en train de changer et la bonne volonté de la plupart est entière. Par ailleurs nous venons de réformer les conseils scientifiques de la ligue du cancer de l'Ile-de-France, avec l'aide des administrateurs et celles des collègues des autres départements. J'ai obtenu que l'on fusionne les huit départements pour n'avoir qu'une seule évaluation et à faire réaliser cette évaluation par des gens qui ne soient pas à la fois juges et partis. Désormais les experts sont tous provinciaux et la situation est exemplaire. Par ailleurs, contrairement à ce que faisait l'Arc naguère, la ligue a toujours eu des préoccupations éthiques dans ses messages. Pas de traumatisme du donateur sollicité, genre : "et si c'était votre enfant", ou "demain ce sera peut-être vous". Il s'agit aussi de ne pas dorer les pilules, ce que je peux dire, c'est que les membres du conseil d'administration de la Ligue de Paris ou de la Ligue nationale, sont très attentifs à ne pas transmettre de message du type "grâce à votre aide, on va très vite guérir du cancer".

 

 La direction médicale de l'Institut Pasteur


Le 1er janvier 2002 je devais quitter la direction de l'ICGM, puisque s'achèvera là mon mandat. En fait j'ai démissionné le 1er septembre 2001, parce que les choses qui traînent ne me plaisent guère et surtout parce que l'Institut devait faire l'objet d'une évaluation détaillée, équipe par équipe et département par département, puis l'institut dans son ensemble, par les organismes, selon la nouvelle formule. Il me semble que le futur directeur qui aura à faire fonctionner l'ensemble est mieux placé que l'ancien pour présenter le dossier. Peut-être aussi, la réforme achevée et une certaine lassitude venant, trouve-t-on plaisir à s'éloigner. C'est drôle d'avoir tellement travaillé pour une réforme, qui en vérité me tournait depuis longtemps dans la tête, et d'avoir tant souhaité une évolution de cette faculté qui grâce à son doyen, Jean-François Dainhaut, a enfin fait de la recherche sa priorité et s'est associée étroitement à l'ICGM (ce qui n'était vraiment pas le cas avant) et de partir lorsque justement tout se réalise. Mais au fond c'est bien et oserai-je vous avouer que deux mois après, j'ai pratiquement oublié Cochin. On m'a demandé, surtout mon ami Axel, de garder un bureau, de continuer à participer au conseil de direction : c'est gentil, mais je ne crois pas qu'il faille s'attarder. J'ai trop vu de gens qui ne savent pas partir et empoisonnent leurs successeurs. A vrai dire je penchais plutôt pour quitter totalement ces milieux parce que j'aimerais faire de la musique, de l'histoire ou d'autres choses, peut-être aussi parce que parfois il est pénible, par son archaïsme et son égoïsme. Mais reste un problème : comment garder un certain contact scientifique, bref comment ne pas devenir idiot ? Alors je garde un pied dans le vaccin VIH, en m'occupant du développement des vaccins lipopeptidiques, qui dérivent directement de recherches que j'ai initiées à Cochin, il y a plus de dix ans, avec les chimistes de l'Institut Pasteur de Lille, et qui donnent des résultats intéressants. Pour cela je continuerai à être responsable d'un centre d'essais vaccinaux commun à Cochin et à l'Institut Pasteur de Paris, et, pour le reste, je pars finalement m'installer à Pasteur, ce que je n'avais pas du tout prévu. Il faut dire que j'aime beaucoup Philippe Kourilsky (le frère de François) qui est directeur général de Pasteur, avec une très grande estime pour lui... C'est la raison pour laquelle j'ai accepté d'abord d'être conseiller médical à Pasteur où je n'ai pratiquement rien pu faire, depuis 18 mois, car il fallait être sur place et j'étais encore à Cochin. Et puis maintenant j'ai cédé à l'insistance de Philippe et acceptée la direction médicale de l'Institut. Je pense que Philippe Kourilsky est capable de réformer Pasteur, un organisme qui en a terriblement besoin. Pasteur devrait retourner à ses sources, à ce pour quoi il a été fait, il devrait s'occuper d'abord et avant tout d'immunologie et de pathologies infectieuses et parasitaire, de vaccination, d'épidémiologie. Il faut aussi qu'il reste un centre d'excellence scientifique, mais ça ne suffit pas. Pasteur s'est trop éloigné de sa mission et d'ailleurs de l'image que le monde a de lui. S'il n'est pas autre chose que le CNRS, il n'a pas de raison d'être. Il y a d'énormes problèmes dans le monde en pathologie infectieuse et Pasteur pourrait y jouer un rôle capital, grâce en particulier à son réseau d'instituts d'outre-mer, au lieu de contenter de soutenir des recherches qui peuvent être menées aussi ailleurs. Et puis franchement : il y a une image nationale que nous devons garder. Alors la mission que j'ai prise en charge depuis quelque semaine ma passionne et dans un sens me rajeunit. Beaucoup est à faire, et beaucoup d'utile.Ce n'est pas il est vrai une retraite de tout repos, mais tant pis ce sera pour plus tard ou pour une autre vie ! Par exemple, dans la recherche vaccinale, Pasteur pourrait faire beaucoup mieux qu'il ne fait et je pense que l'on va rapidement redresser la barre. L'Inserm et le CNRS n'en ont pas les moyens alors que Pasteur a son image qui peut énormément servir et une série d'équipes dont la compétence est souvent unique. Encore faut-il les valoriser, leur redonner confiance : ils sont plus importants qu'ils ne le croient. Mais dans ce domaine et dans d'autres, lorsqu'il s'agit d'application médicale, il y a beaucoup à reconstruire et d'abord à recréer un esprit d'application. Pasteur était à la pointe de la recherche dans les années 1960, il a même été le moteur du passage à la biologie moléculaire en France. A cette époque, il était presque seul, cela n'est plus vrai aujourd'hui. Mais le paradoxe c'est que l'évolution vers une biologie de plus en plus haut niveau s'est accompagné, non sans un certain "snobisme" d'ailleurs, de l'abandon quasi complet de toute culture médicale. Ceux qui la pratique encore sont isolés. Et pourtant là, Pasteur devrait être irremplaçable, et j'espère le redeviendra.

(Voir un article de J.-P. L. à propos de l'avenir de l'Institut Pasteur, Le Monde 25-26 sept. 2005)

Le devenir de l'Inserm

Le successeur de Philippe Lazar, Claude Griscelli, a décidé de revenir vers la recherche clinique (ce qui est normal si on considère son profil) et de laisser en partie la recherche fondamentale aux organismes concernés. Personnellement, j'estime que l'Inserm ne peut pas se couper de la recherche fondamentale, même s'il n'est peut-être pas nécessaire qu'il s'occupe des mêmes choses que le CNRS, mais je ne crois pas que Griscelli pense autre chose. L'Inserm doit continuer de développer la recherche très en amont, mais bien sûr en relations avec les pathologies humaines et ses modèles animaux. Globalement, on peut estimer que l'Inserm de l'an 2000 a bien réussi sa mission générale, même si on peut faire des critiques. Il a des unités de qualité et le budget dont il a besoin, ou tout au moins un budget acceptable, pour sa recherche fondamentale. Mais nous nous trouvons dans une situation très étrange. Aujourd'hui, la recherche clinique, la recherche médicale proprement dite, n'est pas suffisamment soutenue, ce dont personne ne se rend vraiment compte au niveau gouvernemental. On en parle beaucoup mais à tort et à travers. D'une part, l'Inserm n'a pas les moyens de le faire et s¹il doit de faire, alors là il faudra vraiment accroître son budget. Mais le pire est qu'il n'a pas non plus la culture nécessaire. Je ne parle pas ce Griscelli, ou aujourd'hui de Christian Bréchot qui a parfaitement cette culture, mais des commissions, des chercheurs de l'Inserm qui les constituent, et aussi des modes d'organisation qui sont faits pour la recherche des unités, mais pas pour l'application médicale. On retrouve là des problèmes que l'on connaît aussi à Pasteur. Le fait est qu'il y aurait beaucoup d'évolution à prévoir, dans un pays et un milieu qui ne les aime pas. Bréchot en est capable, je le pense, mais sa route sera pavée de difficultés, ne serait-ce qu'au niveau des ministères. D'un autre côté, il ne faut pas faire de confusion : les cliniciens sont dans leur majorité incapables de développer leur propre recherche et faire évoluer la recherche médicale ne veut surtout pas dire la leur confier, ou l'on régressera de quarante ans. D'ailleurs la recherche médicale la plus appliquée n'en est pas moins aujourd'hui fondamentalement biologique. Mais ce n'est plus la même chose que la recherche biologique d'amont. Cela m'a amené récemment à dire au ministère qu'il fallait désormais comprendre que la recherche biomédicale comme l'Inserm l'a longtemps et légitimement entendu et la recherche médicale actuelle sont deux choses différentes. Le seul budget qui existe au profit de la recherche clinique est celui du PHRC, le programme de recherche clinique hospitalière, l'affaire actuelle de Felix Reyes et de trois ou quatre personnes au ministère de la Santé. Il faudra bien que cela sorte un jour de petits cercles qui en font leur affaire privée. Seule dans le secteur public, l'ANRS a une vraie et massive activité de recherche médicale. Il n'est pas envisageable de la confier aux administrations hospitalières qui seraient totalement inaptes, ni à l'Inserm qui a modelé une culture qui n'est pas celle de la recherche clinique. C'est d'ailleurs pour cela que j'ai finalement renoncé à fusionner l'ANRS dans l'Inserm. Il faudrait donc, ou que l'Inserm évolue profondément, y compris dans ses modes d'évaluation et de financements, ou créer une instance ad hoc qui fonctionne avec les grandes administrations hospitalières, mais en les contrôlant totalement. La réalisation n'est pas simple. Il faudrait faire naître une culture de la recherche médicale proprement dite (comme l'essai thérapeutique bien sûr mais ce n'est qu'un exemple) qui n'existe pas dans notre pays.

Rétrospectivement, quel regard portez-vous sur votre carrière ?

François Kourilsky me disait un jour, il y a plus de trente ans, que l'important en recherche était de devenir un chercheur reconnu. Il est vrai que la notoriété aide beaucoup, mais au fond, je crois que c'est tout de même comme aux jeux Olympiques (ou ce n'est plus vrai d'ailleurs) l'important est de participer, parce que la recherche c'est un mode de vie, un état d'esprit. Quand je regarde l'ICGM, en tant que directeur et observateur, je crois que ce qui est important c'est l'échange des idées. Participer à ce qui est en train de se créer et jouir profondément de tout ce qui se découvre, qui que ce soit qui le découvre. C'est un jeu passionnant de tous les jours et je crois que rares sont les activités humaines où l'on peut être aussi stimulé mentalement. Bien sûr de temps en temps, on aime bien être celui qui découvre, mais il y a beaucoup plus que cela. De temps à autre on regrette de ne pas avoir décrit quelque chose avant un autre chercheur, mais on oublie très vite ce genre de dépit. Zinkernagel par exemple a eu le prix Nobel pour avoir décrit les fonctions de l'antigène majeur d'histocompatibilité de classe I . Or, dans mon équipe, nous y avions pensé en même temps que lui mais nous n'avons pas poussé assez, parce que Jean-Claude Leclerc, dont j'ai déjà parlé, et qui était là mon adjoint, n'a jamais fait ce qu'il fallait. L'imagination n'était pas son fort et moi j'ai manqué de punch... Il y a peut-être eu quelque regret, mais je le répète, vivre la recherche, à un bon niveau, c'est d'abord la satisfaction essentielle de participer à ce jeu fascinant. Pour le reste, ma carrière a été tout à fait satisfaisante, parce que j'ai pu faire pratiquement toujours ce que je voulais et n'ai jamais été confiné dans une spécialité, un domaine, une faculté. Et puis j'ai eu la chance de pouvoir aussi m'occuper de la politique de recherche en France, de la réformer dans certains domaines, e du coup c'est encore un peu ce que je suis en train de faire. Par ailleurs, j'ai bien aimé le type d'activité médicale et pédagogique que j'ai pu avoir. Au total cela a fait beaucoup de travail, mais Dieu que je me suis amusé.

Vous semblez regretter de n'avoir pas fait de neurobiologie

 Je m'y intéresse depuis une dizaine d'années. C'est la partie la plus passionnante de la biologie aujourd'hui, à mes yeux, en tous les cas la plus prometteuse pour l'avenir. En biologie, il y a trois grandes questions à résoudre: 1/ la biologie du développement (qui n'est pas seulement l'embryologie), c¹est-à-dire la manière dont est programmée cette histoire fantastique qui fait que, d'une cellule, on aboutit à un foetus et à un humain pensant. C'est en train de se résoudre 2/ En amont de la biologie du développement, il y a une question fascinante qui est l'origine de la vie. Et 3/ en aval, la question la plus fantastique de toutes : pourquoi est ce que je pense, ou plus précisément, comment est ce que je pense ? Ce n'est pas l'aspect psychologique de cette question qui m'intéresse, mais l'aspect biologique. Il y a quelques jours, j'ai lu un article montrant que le rôle du cerveau préfrontal dans la mémoire du travail n'était pas aussi simple qu'on pouvait le croire, que l'aire 46 faisait une chose alors que la 8 en fait une autre. Lire de telles choses m'enthousiasme, car je pense que l'intérêt de la recherche, c'est de comprendre et quoi comprendre de plus important que pourquoi je comprends. Il me semble que mourir, c'est quitter le jeu avant la fin et c'est ça qui est pénible. Mourir, c'est l'arrêt du jeu. Or, j'aimerais connaître la suite. L'idée de mourir ne me dérange pas trop, pas plus qu'un autre, mais ce qui m'irrite c'est qu'il y a des réponses que j'aurais aimées avoir et que je n'aurais pas. Et quel gâchis : s'être fait toute la vie un cerveau connaissant qui disparaîtra intégralement.