Source : http://infodoc.inserm.fr/histoire

Notice biographique de Christian Bréchot

Voir un entretien avec C. Bréchot réalisé en avril 2008 (S. Mouchet, J-F Picard) 

Christian Bréchot est né le 23 juillet 1952, à Paris. Il a mené ses études primaires et secondaires à l'Ecole alsacienne, au lycée Montaigne puis à Louis Le Grand, et ses études supérieures à la faculté de médecine de Paris.


Interne des hôpitaux de Paris (1975), docteur en médecine(1983), docteur es sciences, biochimie (1985), professeur des universités-praticien hospitalier (PU-PH), biologie cellulaire/hépatologie, CHU Necker (1989).

Enseignement d'hépatologie à la faculté Necker - Enfants malades (1983-2001), responsable de l'enseignement de biologie cellulaire, faculté Necker (1989-2001). 

Chef de service d'hépatologie, hôpital Necker-Enfants malades (1997-2001), responsable du laboratoire Hybridotest, Institut Pasteur (1990-1998), directeur de l'unité de recherche Inserm U 370 «carcinogenèse hépatique et virologie moléculaire», CHU Necker - Enfants Malades (1993-2001), directeur du Centre national de référence sur l'épidémiologie moléculaire des hépatites virales, laboratoire mixte Pasteur/Necker (l998-2001).
Directeur général de l'Inserm (depuis février 2001).

Correspondant de l'OMS dans la coordination des études sur la standardisation de la PCR pour le diagnostic des infections à VIH (1988-1991), membre de l'Institut universitaire de France (promotion 1992), membre de la commission scientifique spécialisée de l'Inserm Métabolisme et physiologie cellulaire (1990-1994) et de la commission Métabolisme et nutrition (1999-2001), membre du conseil national des universités (CNU), biologie cellulaire (1993-1999), du conseil scientifique de l'Agence française du sang (1993-1996), des commissions scientifiques de l'Association pour la recherche sur le cancer (1988-2001) et de la Ligue nationale contre le cancer (2000-2001).

Sociétés savantes
Membre de l'Association française pour l'étude du foie, de l'Association européenne pour l'étude du foie, de l'Association européenne pour le diagnostic virologique, de l'Association américaine pour l'étude du foie, secrétaire de l'Association européenne pour l'étude du foie.

Prix
Prix Biotrol (1982), prix d'investigation clinique de la Fondation pour la recherche médicale (1982), prix "Abbot" pour la recherche sur les hépatites virales (1983), prix "Paris" de la Ligue nationale contre le cancer (1985), prix René Fauvert (1987), prix de l'Académie de Médecine (1996), prix Jean Valade (2000).

Travaux scientifiques (pour en savoir plus) 
Les travaux de Christian Bréchot ont porté sur les mécanismes de la prolifération hépatocytaire et de la carcinogenèse hépatique. Initialement centrés sur le rôle des infections par les virus de l'hépatite B, ils se sont étendus au rôle important joué par le virus de l'hépatite C et, de façon plus générale, à la définition de mécanismes régulant le cycle cellulaire et la prolifération hépatocytaire. Ces recherches fondamentales ont été directement associées à une recherche clinique et à des activités de transfert, avec le développement de nouvelles méthodes de diagnostic en virologie et en oncologie, fondées sur l'utilisation des techniques de biologie moléculaire. Elles ont également permis de définir de nouvelles approches thérapeutiques pour les infections virales et le cancer primitif du foie.


 


Les travaux menés par Christian Bréchot et ses collaborateurs ont porté sur analyse du mécanisme de la prolifération hépatocytaire et de la carcinogenèse hépatique. Initialement centrés sur le rôle des infections par les virus de l'hépatite B (VHB), ils se sont étendus d'une part, au rôle important du virus de l'hépatite C (VHC) et, de façon plus générale, à la définition des mécanismes régulant le cycle cellulaire et la prolifération hépatocytaire. Ces recherches fondamentales ont été directement associées à une recherche clinique et à des activités de transfert, avec le développement de nouvelles méthodes de diagnostic en virologie et en oncologie, fondées sur l'utilisation des techniques de biologie moléculaire. Elles ont également permis de définir de nouvelles approches thérapeutiques pour les infections virales et le cancer primitif du foie.

Carcinogenèse hépatique, mécanismes de prolifération hépatocytaire - Rôle des infections par les virus des hépatites B et C

Cyclines, cycle cellulaire et prolifération hépatocytaire
Christian Bréchot et ses collaborateurs ont été les premiers à identifier le gène codant pour la cycline A2 humaine (1990), grâce à l'analyse d'un site d'intégration de l'ADN du VHB dans un cancer primitif du foie, puis à étudier la structure de ce gène et les mécanismes de contrôle de son expression (1994, 1995) et, en particulier, et montrer le rôle de la voie de transduction AMP cyclique - CREB/CREM. 
Ils on confirmé la fonction de la cycline A2 dans le cycle cellulaire et démontré son rôle à la fois aux transitions G1/S et G2/M, en utilisant en particulier l'inactivation génique du gène cycline A2 chez la souris (1997, 2000).
Ils ont montré l'intérêt d'utiliser la cycline A2 comme marqueur de prolifération tumorale (1992, 1995 ; brevet Inserm, et collaboration avec Immunotech et Biomérieux). 
Enfin, ils ont défini un nouveau mécanisme de transformation liée à la cycline A2, celle-ci étant ciblée dans un compartiment cellulaire anormal (réticulum endoplasmique au lieu du noyau) (1992, 1998, 2001, 2002). 

Rôle des virus des hépatites B et C

Christian Bréchot et ses collaborateurs ont démontré, in vivo, la présence de séquences d'ADN VHB intégrées dans l'ADN chromosomique des cellules hépatiques tumorales de sujets atteints de cancer primitif du foie. Récemment ce problème a été ré-analysé, en développant une stratégie différente fondée sur une technique de PCR-Alu, permettant d'analyser de façon rapide un grand nombre de séquences flanquantes. Ils ont ainsi identifié plusieurs nouveaux sites d'insertion aux implications extrêmement intéressantes : implication des gènes SERCA (Sarco/endoplasmic-réticulum-calcium-ATPase pump) dans le contrôle de la prolifération cellulaire et de la viabilité (2000) ; rôle des gènes codant pour une télomérase, pour la protéine associée au récepteur de l'hormone thyroïdienne (TRAP 150), une protéine «MCM» (élément clé du contrôle de la réplication de l'ADN cellulaire).
Des résultats récents ont montré que, parmi 21 séquences de «jonction» ADN cellulaire/ADN du VHB analysées, douze gènes on pu être identifiés grâce à la combinaison de cette méthode rapide d'analyse des séquences flanquantes et aux progrès majeurs dans la connaissance de la séquence du génome humain. Deux faits essentiels sont à souligner : les gènes identifiés sont impliqués dans le contrôle de la signalisation cellulaire, de la prolifération cellulaire et de la viabilité ; et, très récemment et pour la première fois, une insertion de l'ADN du VHB a été trouvée dans des tumeurs indépendantes dans la même famille de gènes, en particulier, dans le gène codant pour la télomérase humaine (2002).
La preuve a ainsi été apportée que, contrairement à l'idée généralement admise, la cis-activation de gènes cellulaires due à l'insertion de l'ADN du virus de l'hépatite B est un phénomène fréquent. De plus, l'étude systématique des sites d'insertion peut permettre d’identifier de nouveaux gènes et constituer une approche «post-génomique» permettant de démontrer l'implication de séquences connues mais sans rôle biologique déterminé, dans la carcinogenèse. 

Protéine HBx et carcinogenèse hépatique

Christian Bréchot et ses collaborateurs ont mis en évidence la localisation très majoritairement cytoplasmique de la protéine HBx dans la cellule (1998), analysé des mécanismes d'activation de la voie NF-KB par la protéine HBx et, en particulier, mis en évidence l'association directe entre l’HBx et la protéine IKB (1999). Ils ont également montré que l'expression du gène HBx peut induire un blocage du cycle cellulaire en phase tardive de G1 et une apoptose cellulaire (1999).
• L’analyse détaillée, in vivo, des effets biologiques de mutations du gène HBx dans les cellules tumorales de patients atteints de cancer du foie a permis de montrer que ces mutations inhibent le blocage du cycle cellulaire et l'induction d'apoptose provoquée par l'expression ectopique de la protéine HBx (1995, 1999, 1999, 2000). Ces résultats conduisent à proposer un nouveau modèle pour le rôle de HBx dans la carcinogenèse hépatique : la diminution de l'expression d'HBx ou la présence de mutations dans le gène HBx «sélectionnerait» les cellules infectées en favorisant leur expansion clonale au cours d’une infection chronique du virus de l'hépatite B. En revanche, au cours d'une infection aiguë, la synthèse d'une quantité importante d'HBx pourrait maintenir les cellules en phase G1 et favoriser la réplication virale.
• Un travail récent, utilisant des souris transgéniques exprimant l'HBx à des niveaux différents suivant la période de la vie et les techniques de transplantation hépatocytaire, a permis de démontrer que la présence dans un foie receveur d'une très faible proportion d'hépatocytes exprimant l'HBx est suffisante pour inhiber la régénération globale du foie après hépatectomie partielle. Pour la première fois, on a pu décrire un mécanisme d'action inhibiteur paracrine pour une protéine virale humaine (2002). 

Cancers du foie chez des patients « antigène HBs négatifs »

Dès les années 1977-1980, Christian Bréchot et son équipe avaient démontré la persistance de séquences d'ADN du VHB dans le foie, le sérum et les cellules mononucléées du sang périphérique de patients atteints de maladies du foie (y compris, le cancer primitif du foie), mais sans marqueur sérologique habituel de l'infection par le VHB. Avec le développement des techniques d'amplification génique, ils ont confirmé ces résultats, analysé les séquences nucléotidiques des génomes viraux identifiés et montré la transcription de ces génomes viraux. Ces travaux, menés dans le cadre d’une action concertée européenne (1998), ont permis de confirmer l'impact majeur des infections par les VHB et VHC dans des régions comme l’Europe du nord et l'Europe du sud où la prévalence de l'infection virale est plus faible que dans d'autres zones géographiques. Ils illustrent l'importance essentielle de la vaccination pour la prévention de cette tumeur humaine et l'importance de l'interaction entre ces deux virus ( 2001). 

Virus de l'hépatite C et cancer du foie

Christian Bréchot et ses collaborateurs ont démontré : 1) la replication de l'ARN viral dans les cellules tumorales (1993) ; 2) la très forte prévalence du génotype VHC chez les patients avec cirrhose et HCC (1995) ; 3) le dévelop-pement possible du cancer du foie en l'absence de cirrhose, suggérant un rôle direct du VHC, en association à l’inflammation chronique et la cirrhose (1995) ; 4) le rôle des protéines de capside et NS5A dans le contrôle du métabolisme lipidique hépatique, de la viabilité et de la prolifération hépatocytaire ( cf paragraphe suivant).

Recherche de gènes surexprimés dans les cancers primitifs du foie

Avec son équipe, Christian Bréchot a démontré la fréquente réexpression, dans les cancers primitifs du foie, du gène codant pour l'Insuline like Growth Factor Il (IGF-II) et analysé ses implications dans le contrôle autocrine et paracrine de la prolifération hépatocytaire (1988, 1990, 1991). 
Ces chercheurs ont identifié un gène hyperexprimé dans les tissus tumoraux versus les tissus non tumoraux dans environ 25 % des cancers primitifs du foie, gène codant pour une lectine de type C sécrétée dans le sérum (1992, 1996, 1999). Ces résultats suggèrent l'expression de la protéine HIP/PAP dans une cellule, avec une pluri-potentialité de différenciation (cellules intestinales, pancréatiques, biliaires et hépatocytaires). 
Ils ont abordé les mécanismes d'action et l'effet phénotypique global de l'expression de la protéine HIP dans les hépatocytes et démontré : 1) l’interaction directe de HIP/PAP avec la sous-unité RII-alpha de la PKA (2002), interaction indépendante de résidus glycosylés mettant en évidence un nouveau type de fonction intracellulaire pour une lectine ; 2) que l'expression de HIP dans les hépatocytes en culture primaire de souris, isolés de souris transgéniques exprimant HIP, induit une résistance à l'apoptose provoquée par le TNF-alpha et une augmentation du potentiel de prolifération (2002). Au total, nos résultats suggèrent que l'expression de la protéine HIP/PAP pourrait inhiber l'apoptose et stimuler la prolifération d'un compartiment de cellules potentiellement «souches», susceptibles de proliférer au cours de l'hépatocarcinogenèse. 

Histoire naturelle et pathogène des infections par les virus des hépatites B et C

Virus de l'hépatite B (VHB)
Christian Bréchot et ses collaborateurs ont mis en évidence l'importance de la recherche de l'ADN viral comme marqueur de l'infection virale, de l'analyse du tropisme cellulaire du VHB et démontré l'infection de cellules non hépatocytaires (cellules mononucléées du sang périphérique).
Ils ont analysé la variabilité génétique de l'ADN du VHB et ses implications cliniques : analyse détaillée de la séquence de différents mutants et essais phénotypiques de l'expression in vitro de ces séquences. Ces travaux ont également concerné les sujets avec des profils sérologiques particuliers (antigène HBs négatifs) ; ils ont été associés à de expériences de transmission des particules à des chimpanzés, permettant ainsi de démontrer de façon définitive la persistance de particules infectieuses, avec des implications majeures pour les mécanismes de transmission, notamment pour la transfusion (1990).
Ils ont mis en évidence une nouvelle protéine VHB codée à partir d'un ARN épissé VHB (2000), capable de moduler l'apoptose hépatocytaire ; ces résultats récents montrent l'expression de cette protéine (appelée HBSP) au cours de l'infection à VHB : des anticorps anti-HBSP sont détectés chez 40 à 50 % des patient infectés et, récemment, nous avons pu démontrer une association entre la détection de ces anticorps et le degré de fibrose hépatique (2002) ; 
Ils ont également démontré le rôle inhibiteur de la protéine MxA sur la replication du génome VHB (2001), protéine connue pour inhiber la réplication de nombreux virus à ARN ; ces travaux impliquent donc pour la première fois MxA dans le cycle d'un virus à ADN. 

Virus de l'hépatite C (VHC)
Christian Bréchot a participé à plusieurs programmes de recherche clinique, montrant en particulier l'importance du génotype VHC, de la charge virale et du degré de complexité des quasi espèces circulantes comme éléments de réponse au traitement par l’interféron alpha ou l’interféron ribavirine. Avec ses collaborateurs, il a également analysé le tropisme du virus de l'hépatite C et montré l'infection des cellules mononuclées (1993, 1994, 1998) et, plus récemment, des cellules biliaires (1999) par le VHC. Ces chercheurs ont ainsi pu démontrer la possibilité d'utiliser ce modèle d'infection in vitro de cellules biliaires pour la détection d'anticorps neutralisants au cours de l'infection à VHC (2002). 
Récemment, leurs travaux ont porté sur les effets biologiques de la capside et de NS5A, protéines impliquées dans le contrôle de voies de signalisation cellulaire, du cycle et de l'apoptose. Ils ont ainsi pu confirmer l'existence de mutations présentes dans les cellules tumorales et absentes dans les cellules non tumorales. Le résultat principal a été la démonstration de l'activation de la kinase dépendant de l’ARN double brin (PKR) par la capside du VHC, premier exemple d'un activateur viral de PKR, avec une implication importante pour la résistance à l'interféron et le contrôle de l'apoptose hépatocytaire (2001).
Plusieurs arguments suggèrent que la stéatose hépatique pourrait être un élément important de la pathogenèse hépatique. L’équipe de Christian Bréchot a proposé un modèle original d'interaction entre la protéine de capside du VHC et le métabolisme lipidique hépatique (1997, 1999). Les résultats d’études in vitro et in vivo (souris transgéniques exprimant la capside) montrent que la capside virale est, en effet, directement impliquée dans la stéatose hépatique due au VHC, en inhibant l'assemblage et la sécrétion des VLDL par une action directe sur un régulateur majeur de l'assemblage des VLDL, la «Microsomal Triglycéride Transfert Protein» (MTP) ( 2002). 

Amélioration du diagnostic moléculaire en virologie
Christian Bréchot et ses collaborateurs ont apporté une contribution méthodologique à l'ensemble des développements permettant aux techniques d'amplification génique in vitro d'être standardisées et de fournir la base de «kits» diagnostiques (1988, 1990). Ils ont également participé à de nombreux programmes d'évaluation de nouvelles technologies et, plus récemment, contribué à l'évaluation de l'impact réel en clinique des infections par les virus de l'hépatite G (VHG) et TT (VHTT).

Nouvelles approches thérapeutiques
Infections à VHB
Christian Bréchot a développé le concept «d'immunothérapie spécifique», montrant l'efficacité de la vaccination contre le VHB pour le contrôle de la multiplication virale B chez les sujets avec hépatite chronique B. Cette observation pourrait avoir des conséquences importantes, montrant que le concept de vaccino-thérapie pour le contrôle d'une infection virale chronique pourrait être étendu aux infections par le VHB (1993, 1999, 2000). Elle est actuellement prolongée par l'évaluation des effets de vaccins différents (PreS1-PreS2-S) et de vaccins ADN (2001). 

Infections à VHC
L'unité d'hépatologie, à l'hôpital Laënnec puis à l'hôpital Necker, a largement participé au développement des études sur l'efficacité de l'interféron alpha, puis de la combinaison interféron ribavirine dans le traitement de l'hépatite chronique virale C (2000). 

Cancer primitif du foie
Christian Bréchot et ses collaborateurs ont contribué à la résolution des problèmes posés par le transfert de gènes dans le cancer primitif du foie en utilisant des vecteurs viraux, grâce à des approches fondées sur des modèles in vivo se rapprochant réellement de la situation observée chez l'homme : rats traités par les carcinogènes chimiques et, plus récemment, marmottes infectées par le virus de l'hépatite de la marmotte. 
Ils ont analysé les différentes voies d'administration permettant d'augmenter l'efficacité de transduction des cellules tumorales (1998, 2000). Ils ont ainsi démontré, par l'utilisation d'injections répétées d'un vecteur adénoviral permettant l'expression du gène thymidine kinase sous le contrôle du promoteur du gène codant pour l'alphafoetoprotéine, la possibilité d'un ciblage aux cellules tumorales et l'obtention d'un effet antitumoral important sans toxicité, ouvrant ainsi la voie à des premiers essais chez l'homme (2002). 
Le groupe de Christian Bréchot a enfin apporté une contribution marquante dans la détection précoce des cellules tumorales circulant dans le sang périphérique, par la mise au point de techniques basées sur la RT-PCR (1998, 1999), puis l'isolement par filtration de celles-ci, permettant ainsi leur visualisation directe et leur caractérisation moléculaire après microdissection des cellules isolées (2000).



Inserm actualités – septembre/octobre 2002
Editorial de Christian Bréchot



L'innovation médicale et biotechnologique exige un soutien fort à une recherche fondamentale non thématisée et interdisciplinaire, seule garante de la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. Ce point est aujourd'hui crucial dans la phase d'évolution critique que connaît l'industrie pharmaceutique, confrontée à une pénurie de molécules innovantes. En parallèle, le développement d'une recherche clinique novatrice (non limitée à une participation à des essais thérapeutiques d'intérêt modeste) et d'une recherche cohérente en santé publique ne doit pas être considéré comme une alternative à la recherche fondamentale, mais comme son complément indispensable, pour que cette recherche puisse avoir des retombées en santé humaine et en technologie. 

Cette complémentarité entre recherche fondamentale et clinique - atout essentiel de notre pays - doit impérativement être maintenue. Par ailleurs, une politique cohérente de partenariat entre la recherche publique et privée doit être mise en oeuvre pour renforcer l'efficacité de notre Institut. Ainsi, le soutien à l'ensemble des composantes de la recherche - tant fondamentale que clinique, thérapeutique et en santé publique - constitue à mes yeux la mission de l'Inserm. Dès mon arrivée à la tête de l'institut, j'ai clairement annoncé cet objectif, auquel mon parcours scientifique m'avait préparé, et je maintiendrai ce « cap ». 

Une évolution nécessaire
Mais de quoi parle-t-on et quelles sont les vraies questions ? je suis très frappé du fait que de vieux débats obèrent le plus souvent la tenue d'une véritable réflexion sur la nécessaire évolution de notre institut. En effet, au-delà des discussions récurrentes sur les structures et sur la place relative de la recherche fondamentale et clinique à l'Inserm, au-delà des mots et, souvent, des incantations, dogmatiques et inefficaces, pourquoi ne pas aller plus loin et nous poser quelques questions qui me paraissent essentielles pour un soutien réel à l'ensemble des composantes de la recherche à l'inserm ? Par exemple : pourquoi avons-nous souvent si peur de donner des responsabilités de recherche à nos jeunes chercheurs ? Les réactions de certain(e)s de nos collègues au programme Avenir ont été sur ce point édifiantes... Pourquoi travaillons-nous, sans même les remettre en cause, dans le cadre de statuts qui certes ont permis à l'inserm de se structurer, et qu'il est hors de question de réformer entièrement, mais dont la rigidité n'est manifestement plus adaptée à l'évolution de la recherche biomédicale ? Pourquoi ne pouvons-nous pas distinguer et reconnaître l'excellence du travail de nos meilleurs chercheurs, ingénieurs et techniciens 

Pourquoi acceptons-nous une organisation de la recherche en France basée sur la dispersion des efforts en une multitude d'organismes de recherche et d'agences ? 

Notre réflexion doit prendre en compte le décalage qui s'installe entre la solidité et la qualité réelles et reconnues de la recherche à l'Inserm et la diminution indiscutable de l'impact de la recherche biomédicale en France 

Certes, nous pouvons et devons discuter de la pertinence des indicateurs fondés sur la bibliométrie, les brevets et divers « agrégats » mélangeant différents organismes et secteurs de recherche. Quoi qu'il en soit, j'ai été sincèrement impressionné, lors de mes visites sur sites, comme dans mes analyses de dossiers, par la qualité des projets et par la position unique dont bénéficie l'Inserm, grâce à son implantation dans les CHU. Ce constat ne peut néanmoins nous affranchir d'une discussion critique sur notre avenir. D'autant que nous devons tenir compte du départ à la retraite, dans les 8 années à venir, d'environ 30 % de nos chercheurs, ingénieurs et techniciens (IT), ce qui nous conduit à réfléchir d'une façon à la fois « quantitative » et « qualitative ». 


Définir un modèle qui redynamise notre système de recherche 
J'ai la conviction que, quel que soit le contexte politique, le renforcement de la place de la France en recherche biomédicale - et le soutien politique indispensable à son dévelop-pement dépendent avant tout de notre aptitude à définir un « modèle » qui puisse à la fois conserver notre capacité de recherche à moyen et long terme - tant fondamentale que clinique, thérapeutique et en santé publique - et nous donner un nouvel élan, en stimulant la dynamique de notre système de recherche - notamment l'attractivité et la flexibilité des carrières. Dans cet esprit, je voudrais reprendre et expliciter quelques actions mises en place depuis ma nomination à la direction générale de l'inserm, début 2001. 

1. Les carrières

Ce sont les individus qui font la recherche. Les programmes de recherche et les débats sur les structures n'ont donc aucun sens si des actions concrètes concernant les carrières ne sont pas d'abord rapidement engagées. C'est pourquoi, j'ai entrepris les différentes actions suivantes .

Le recrutement des jeunes chercheurs et des ingénieurs de recherche 
Avant de recruter un fonctionnaire de la recherche durant 30 à 40 ans, il semble logique de favoriser sa « maturation » et sa « mise en situation ». Dans cette optique, le stage post-doctoral, si possible à l'étranger, et la mise en place de programmes comme « Avenir » visent à favoriser le recrutement de jeunes chercheurs sélectionnés sur leur valeur intrinsèque, et pas seulement sur la qualité des laboratoires où ils se sont formés. Cette approche nécessitait d'augmenter notre capacité de recrutement de CR1, qui passera de 40 à 60 % dès 2003 - le recrutement de CR2 diminuant dès lors de 60 à 40 %. Il ne s'agit certes pas de favoriser systématiquement un recrutement tardif, mais de tenir compte d'une réalité : en 2002, 40 % des CR2 recrutés ont plus de trente ans ! Cette mesure représente une première revalorisation de leur salaire et une adaptation au contexte de la recherche biomédicale, notamment au cursus des médecins et des pharmaciens. A terme, il faudra sans doute revoir la distinction entre CR2 et CR1, ainsi que la limite d'âge de 30 ans pour les CR2 recrutés - contraintes que nous imposent nos statuts actuels.

Un point crucial, à propos de la valorisation des carrières, concerne la définition d'un statut social et d'une rémunération correcte pour les post-doctorants. Autre point essentiel : il faudrait réfléchir à la mise en place d'un « tronc de formation » commun aux chercheurs et aux ingénieurs de recherche, qui permettrait de mieux valoriser le cursus d'ingénieur : après ce tronc commun, et à l'issue d'une sélection, chercheurs et ingénieurs seraient orientés vers la filière qui leur correspond ; de plus, au cours de leur carrière, les ingénieurs pourraient toujours être détachés dans le corps des chercheurs. 

Le programme « Avenir ». 
Promouvoir l'émergence de jeunes chercheurs, d'une façon rapide et efficace, est une autre priorité. Il ne s'agit nullement d'adhérer à un « jeunisme » à la mode et de nier l'apport essentiel de chercheurs plus confirmés, mais de constater que l'âge de prise de responsabilités est notablement plus élevé en France que dans la grande majorité des autres nations, C'est dans cet esprit qu'a été lancé, en juin 2ool, le pro gramme Avenir (voir page 9 du numéro 178 d'Inserm Actualités), complémentaire des programmes ATIPE du CNRS et de PACI « jeunes chercheurs » du ministère de la Recherche. Le premier bilan du programme Avenir 2001 m'apparaît très positif - même si des améliorations doivent être apportées aux procédures d'évaluation et d'attribution des crédits et rémunérations des post-doctorants. Contrairement à ce qui avait été craint par certains, toutes les composantes de la recherche à l'Inserm ont été soutenues dans ce programme, non thématisé (voir liste des lauréats, page 16 du numéro 182 d'inserm Actualités). Par ailleurs, nous avons négocié pour obtenir, à terme, que la quasi-totalité des rémunérations attribuées aux post-doctorants soient sous forme de salaires, et non de bourses. Le programme Avenir est donc une action « phare » qui doit être poursuivie. je souhaite que les unités/équipes ou IFR qui favorisent la mise en place de ce programme bénéficient d'un soutien financier supplémentaire, dans leur dotation de base et que, dans le contexte actuel de pénurie de postes d'ingénieurs et de techniciens, cela soit un critère important d'attribution de tels postes. 

Renforcer l'attractivité et la flexibilité des carrières
Ces différentes actions resteront inefficaces si nous ne parvenons pas à faire évoluer les profils de carrière des chercheurs à l'Inserm. je soutiens qu'abandonner le fonctionnariat de la recherche, dans le contexte actuel de l'organisation du système de recherche français, serait une erreur qui réduirait notre capacité à développer des projets de recherche à moyen et long terme. Cependant, à l'évidence, nous n'exploitons pas suffisamment les possibilités que nous offre le statut de chercheur, en termes de prise de risque et de flexibilité des parcours. De surcroît, l'attractivité des carrières reste notoirement insuffisante. Là encore, j'ai été profondément frappé par le caractère incantatoire, et donc malheureusement en grande partie inefficace, des revendications - justifiées - concernant les salaires au cours des dix dernières années. Or, nous devons bien comprendre que nous ne débloquerons le système qu'en démontrant tout en continuant à revendiquer une revalorisation de la rémunération de base - notre capacité à proposer des solutions fondées sur la flexibilité des carrières et sur la sélection des meilleurs chercheurs. C'est dans cet esprit que je soutiendrai des programmes diversifiés d'évolution des carrières, qui doivent être progressive ment accessibles à une fraction importante des chercheurs ; de tels programmes éviteront cette politique « d'échec » qui me frappe profondément - une modification de parcours d'un chercheur étant le plus souvent perçue comme la conséquence de son échec scientifique. 

Le concours DR2 doit être maintenu pour nous permettre de sélectionner des « leaders », responsables de programmes, dont l'excellence scientifique a été démontrée. D'autre part j'ai posé la question, et je souhaite qu'elle soit rediscutée, de postes de CR « hors classe » qui permettraient, après sélection, de reconnaître la valeur de scientifiques de très bon niveau qui n'ont pas nécessairement le profil de DR2, en particulier la capacité (ou la volonté ) de diriger des groupes de recherche.

Des mesures complémentaires sont maintenant nécessaires. Ainsi, la mise en place d'une gamme de primes de recherche, financièrement attractives, doit nous permettre de reconnaître la participation d'un chercheur à l'organisation de la recherche à l'Inserm : direction d'une formation de recherche, gestion de programmes scientifiques nationaux et européens... Une extension des attributions de primes spécifiques, pour les fonctions d'intérêt collectif (ISFIC), peut répondre en partie à cet objectif. Enfin, la mise en place des «contrats d’interface» (initialement nommés « contrats d'objectifs ») vise à renforcer la flexibilité et l'attractivité du cursus de chercheur (voir encadré). je souhaite que ce programme - nullement contradictoire avec une revalorisation du salaire de base - soit progressivement étendu. En 2006, 600 à 800 chercheurs, parmi les 3 000 que compte notre Institut, pourraient en bénéficier 
Ces mesures incitatives ne doivent pas être limitées aux chercheurs, alors que les ingénieurs et les techniciens (corps des IT) jouent un rôle essentiel dans le fonctionnement de notre Institut. L'inserm défend donc ardemment, auprès de ses tutelles, la nécessité d'augmenter fortement le nombre de postes d'IT, tout en revalorisant leurs salaires. C'est là une priorité incontournable, si nous voulons concilier le développement des plates-formes technologiques, qui offrent des opportunités de carrières passionnantes, avec le soutien individuel à des groupes de recherche. En parallèle, il nous faut réfléchir à la mise en place de nouveaux profils de carrières d'IT, visant à renforcer la mobilité et l'attractivité de ces professions. A l'évidence, les départs à la retraite des prochaines années ouvriront de nouvelles possibilités de promotion. Mais celles-ci resteront insuffisantes : une augmentation très forte de nos capacités de distribuer promotions et primes, pour nos ingénieurs et nos techniciens, sera un enjeu majeur de notre recherche future.

2. Les structures

Je tiens d'abord à souligner que ce sont les structures qui doivent s'adapter aux projets de recherche, et non l'inverse. D'une façon générale, notre politique scientifique doit s'appuyer sur une réflexion d'amont, conduite avec l'ensemble des partenaires concernés un à deux ans avant la soumission d'un dossier, permettant cette évolution de nos structures. 
je réaffirme également la nécessité d'individualiser des groupes de recherche de taille relativement limitée (une dizaine de personnes au total, incluant un nombre suffisant de chercheurs à temps plein). Ces groupes peuvent tantôt travailler de façon autonome, tantôt se regrouper en formations plus larges, où les efforts doivent être coordonnés et synergiques. Cette politique ne signifie nullement une dispersion de notre force de recherche en petits groupes de masse critique insuffisante. Bien au contraire, elle s'inscrit dans une stratégie « d'instituts sur sites » visant à mettre en place des infra structures de recherche fortes, dotées d'une masse critique intellectuelle et technique suffisante. Cela, en coordination avec de grandes actions tels le programme des Instituts fédératifs de recherche (IFR), le développement des « plates-formes technologiques », le Consortium national de recherche en génomique et les grands programmes européens. 

Par ailleurs, cette stratégie d'instituts doit diminuer la tâche administrative des chercheurs. En outre, elle offre à des chercheurs « seniors » la possibilité de s'investir dans des missions de politique scientifique. Enfin, le raccourcissement à 8 ans de la durée des mandats des unités de recherche doit renforcer la dynamique d'évaluation des projets de recherche. Il ne s'agit nullement pour moi d'une position dogmatique, mais d'une nécessité nous permettant de mieux nous adapter à l'évolution accélérée de la recherche biomédicale. 

Cette stratégie ne peut cependant résumer la politique de l'Inserm et, dans plusieurs régions, l'Inserm doit jouer un rôle important dans un aménagement élitiste du territoire, en partenariat avec les collectivités territoriales. Les schémas de développe ment des formations de recherche doivent alors être discutés au cas par cas. C'est dans cet esprit que sont remis en place des contrats de recherche, destinés à favoriser l'émergence de projets, grâce à un soutien financier partagé entre l'Inserm et les régions. 


3. Les actions incitatives

Renforcer la réactivité de l'Inserrn, tout en conservant une part dominante de recherche non thématisée 
Tout d'abord, rejetons une confusion qui sert encore trop souvent d'argumentaire : toute recherche « thématisée » serait par essence une recherche clinique qui exclurait la recherche fondamentale. Ainsi, des programmes comme les actions thématiques concertées (ATC) de l'Inserm seraient uniquement destinés aux « assoiffés » d'une recherche à court terme, immédiatement applicable. Or cette vue est profondément inexacte et dangereuse : le contenu des ATC (publié de façon régulière dans Inserrn Actualités) démontre, bien au contraire, le soutien aux différentes composantes de la recherche biomédicale, incluant bien entendu la recherche fondamentale. 

Le véritable débat est ailleurs : une recherche clinique et en santé publique peut évidemment, tout comme la recherche fondamentale, être « libre » ou « thématisée ». Ainsi, avant que la recherche sur les maladies rares et les médicaments orphelins ne soit reconnue, des cliniciens ont patiemment décrit, en absence de tout soutien et encouragement, de nouvelles maladies qui secondairement se sont révélées importantes en termes de santé publique et qui, de surcroît, ont fourni des « modèles » d'étude passionnants. Dans d'autres domaines aussi, divers exemples pourraient être cités. 

Le débat doit porter sur l'équilibre à trouver entre le soutien à l'excellence qui doit être maintenu, quelle que soit la thématique de recherche, et le soutien à des actions en réseaux sur des axes prioritaires, où un effort supplémentaire s'avère nécessaire. J'ai indiqué - et je réaffirme - ma ferme volonté que le volume de ces actions thématiques ne dépasse pas 10 % environ du soutien de base aux formations de recherche. Autre atout de ces ATC : elles contribuent à diminuer le nombre des appels d'offres proposés aux chercheurs. En effet, la multiplicité des sources de financement, aux montants souvent limités, nous « épuise » dans des demandes trop fréquentes - même si, à l'inverse, elle contribue au maintien de la diversité et nous protège parfois d'éventuelles hégémonies... A ce propos, je souligne que l'Inserm a entrepris une action visant à harmoniser les formulaires de demande de soutien financier entre les différents organismes financeurs, y compris au niveau européen. Ce dernier point mérite un débat de fond.

Par ailleurs, le soutien à des réseaux de recherche ne peut se limiter à l'Inserm. Avec plusieurs départements du CNRS (STIC, SPI, Chimie, SHS), notre Institut met en place des groupes de recherche inter-organismes, qui permettront à nos for mations de bénéficier des nouveaux développements technologiques. Ainsi, parallèlement aux appels d'offres « classiques », des contrats de soutien à des groupes de recherche mixtes inserm /CNRS seront proposés.


4. Vers une révîsion de nos statuts 

Parallèlement aux efforts financiers indispensables pour faire de la recherche en santé une priorité en France, une réflexion de fond doit être conduite sur la définition de nouveaux statuts qui permettraient un fonctionnement optimal de l'Inserm, à l'approche de ses 4o ans - 20 ans après la publication des décrets qui régis sent son fonctionnement actuel - et à l'heure de la concrétisation de l'Europe. Il est possible d'innover profondément à cet égard, tout en restant dans le cadre de la fonction publique. A nous de définir notre modèle, plutôt que de nous adapter aux systèmes existants. J'ai proposé aux organisations syndicales et au Conseil scientifique d'amorcer une telle réflexion dès cet automne. Celle-ci devra s'inscrire dans une réorganisation de la recherche biomédicale en France, qui devrait permettre d'améliorer la coordination des efforts français en la matière, ainsi que notre visibilité nationale et internationale. 

L'lnserm doit jouer un rôle « moteur » décisif dans cette réorganisation, et je souhaite que ce débat soit proposé à la communauté scientifique de façon transparente dans les mois qui viennent. Une telle réorganisation n'aura cependant de sens que si elle est associée à une modification des statuts des organismes de recherche français et si elle s'inscrit dans le renforcement des interactions entre les sciences de la vie et les disciplines majeures que sont les mathématiques, la physique et la chimie. Cette réorganisation pourrait s'appuyer sur la mise en place d'instituts sur sites et d'instituts « hors murs » consacrés aux grands domaines de recherche comme le cancer, le vieillissement, les maladies génétiques rares... De tels instituts, qui intégreraient les différentes composantes de la recherche fondamentale, clinique et en santé publique, permettraient je le crois de renforcer notre potentiel de recherche. 

Publications les plus représentatives : parmi 300 publications
· BRECHOT C, POURCEL C, LOUISE A., RAIN B, TIOLLAIS P. Presence of integrated hepatitis B virus DNA sequences in cellular DNA of human hepatocellular carcinoma. Nature, 286: 533-535, 1980.
· BRECHOT C, HADCHOUEL M, SCOTTO J, FONCK M, POTT F, VYAS GN, TIOLLAIS P. State of hepatitis B virus DNA in hepatocytes of patients with HBsAg positive and HBsAg negative liver diseases. Proc Natl Acad Sci USA, 78: 3906-3910, 1981.
· BRECHOT C, HADCHOUEL M, SCOTTO J, DEGOS F, CHARNAY P, TREPO C, TIOLLAIS P. Detection of hepatitis B virus DNA in liver and serum: a direct appraisal of the chronic state. Lancet, 2: 765- 768, 1981.
· BRECHOT C, NALPAS B, COOUROUCE AM, DUHAMEL G, CALLARD P, CARNOT F, TIOLLAIS P, BERTHELOT P. Evidence that hepatitis B virus has a role in liver-cell carcinoma in alcoholic liver disease. N Engl J Med, 306(23): 1384-1387, 1982.
· BRECHOT C, HADCHOUEL M, DEGOS F, LUGASSY C, THIERS V, ZAFRANI S, FRANCO D, BISMUTH H, TREPO C, BENHAMOU JP, W S J, ISSELBACHER K, TIOLLAIS P, BERTHELOT P. Hepatitis B virus DNA in patients with chronic liver disease and negative tests for hepatitis B surface antigenN Engl J Med, 312: 270- 276, 1985.
· LAURE F, ZAGURY D, SAIMOT AG, GALLO RC, HAHN BH, BRECHOT C. Hepatitis B virus DNA sequences in lymphoid cells frorm patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS related complex (ARC). Science, 229: 561-563, 1985.
· WANDS JR, FULITA UK, ISSELBACHER K J, DEGOTT C, DAZZA MC, THIERS V, TIOLLAIS P, BRECHOT C. Identification and transmission of hepatitis B virus related variants. Proc Natl Acad Sci USA, 83: 6608-6612, 1986.
· LAURE F, COURGNAUD, ROUZIOUX C, BLANCHE S, VEBER F, BURGARD M, JACOM C, GRISCELLI C, BRECHOT C. Detection of HIV1 DNA in infants and children by means of the polymerase chain reaction. Lancet, 2: 538-540, 1988.
· CARIANI E, LASSERRE C, SEURIN D, CZECH M.P, HAMELIN B, KEMENY F, FRANCO D, ULLRICH A., BRECHOT C. Differential expression of insulin-like growth factor II (IGF-II and IGF-receptor mRNA in human primary liver cancers, benign liver tumor and liver cirrhosis. Canc Res, 48: 6844-6849, 1988.
· WANG J, CHENIVESSE X, HEINGLEIN B, BRECHOT C. Hepatitis B virus integration in a cyclin A gene in hepatocellular carcinoma. Nature, 34: 557-557, 1990.
· PATERLINI P, GERKEN G, NAKAJIMA E, TERRE S, D'ERRICO A., GRIGIONI W, NALPAS B, W S J, KEW M, ISI E, TIOLLAIS, P, BRECHOT C. Polymerase chain reaction for detection of hepatitis B virus DNA and RNA sequences inhpatitis B surface antigen negative patients with primary liver cancer : a study in high and low endemic areas. N Engl J Med, 232: 80-85, 1990.
· FERAY C, SAMUEL D, THIERS V, VIGOU M, PICHON F, BISMUTH A., REYNES M, MAISONNEUVE P, BISMUTH H, BRECHOT C. Reinfection of liver graft by hepatitis C virus (HCV) after liver transplantation.J Clin Invest, 89: 1361-1365, 1992.
· LASSERRE C, CHRISTA L, SIMON M.T, VERNIER P, BRECHOT C. A novel gene (HIP) activated in human primary liver cancer : the HIP and the pancreatic stone protein/pancreatic thread protein/reg encoding genes are members of a new gene family which shares structural homology with C-type lectins. Canc Res, 52: 5 089-5 095, 1992.
· PATERLINI P, SUBERVILLE A.M, ZINDY F, MELLE J, SONNIER M, MARIE JP, DREYFUS F, BRECHOT C. Cyclin A expression in human hematological malignancies: A new marker of cell proliferation. CancRes, 53: 235-238, 1993.
· HENGLEIN B, CHENIVESSE X, WANG J, EICK D, BRECHOT C. Structure and cell cycle-regulated transcription of the human cyclin A gene. Proc Natl Acad Sci USA, 91: 5 490-5 494, 1994.
· DE MITRI S, POUSSIN K, BACCARINI P, PONTISSO P, D'ERRICO A, SIMON N, GRIGIONI W, ALBERTI A, BEAUGR M, BRECHOT C, PATERLINI P. HCV-associated liver cancer without cirrhosis. Lancet, 345: 413-415, 1995.
· DESDOUET SC, MATESIC G, MOLINA C, FOULKES NS, SASSONE-CORSI P, BRECHOT C, SOBCZAK-THEPOT J. Cell cycle regulation of cyclin A expression by cAMP-responsive transcription factors CREB and CREM. Mol Cell Biol, 15: 3301-3309, 1995.
· MURPHY M, STINNAKRE MG, SENAMAUD-BEAUFORT C, SWEENEY C, KUBELKA M, CARRINGTON M, BRECHOT C, SOBCZAK-THEPOT J. Delayed early embryonic lethality following disruption of the murine cyclin A2 gene. Nature Genetics, 15: 83-86, 1997.
· BARBA G, HARPER F, HARADA T, KOHARA M, GOULIN S, MATSUURA Y, EDER G, SCHAFF Z S, CHAPMAN M J, MIYAMURA T, BRECHOT C. Hepatitis C virus core protein shows an exclusively cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets. Proc Natl Acad Sci USA, 94: 1200-1205, 1997.
· WEIL* R, SIRMA* H, GIANNINI C, KREMSDORF D, DARGEMONT C, BRECHOT, C, ISRAEL A. Direct association and nuclear import of the hepatitis B virus X protein with the NF-B inhibitor IB. Mol Cell Biol, 19 (9): 6345-6354, 1999. *co-authors.
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· VONA G, SABILE A, LOUHA M, SITRUK V, ROMANA S, SCHUTZE K, CAPRON F, FRANCO D, PAZZAGLI M, VECKEMANS M, LACOUR B, BRECHOT C, PATERLINI-BRECHOT P. Isolation by size of eptihelial tumor cells (ISET): a new method for the immunomorphological and molecular characterization of circulating tumor cells. Am J Pathol, 156: 57-63, 2000.
· SOUSSAN P, GARREAU F, ZYLBERBERG H, FERRAY C, BRECHOT C, KREMSDORF D. In vivo expression of a new hepatitis B virus protein encoded by a spliced RNA. J Clin Invest, 105: 55-60, 2000.
· GEROLAMI R, CARDOSO J, LEWIN M, BRALET MP, SA CUNHA A, BREGERIE O, CLEMENT O, BRECHOT C, TRAN LP. Evaluation of HSV-tk gene therapy in a rat model of chemically-induced hepatocellular carcinoma by intrahepatic artery and intratumoral routes. Cancer Res, 60(4): 993-1001, 2000.
· TU H, BONURA C, GIANNINI C, MOULY H, SOUSSAN P, KEW M, PATERLINI-BRECHOT P, BRECHOT C, KREMSDORF D.Biological Impact of Natural COOH-Terminal Deletions of Hepatitis B Virus X Protein in Hepatocellular Carcinoma Tissues. Cancer Res, 61(21): 7803-10, 2001.
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· DELHEM N, SABILE A, GAJARDO R, PODEVIN P, ABADIE A, BLATON MA, KREMSDORF D, BERETTA L, BRECHOT C. Activation of the interferon-inducible protein kinase PKR by hepatocellular carcinoma derived-hepatitis C virus core protein. Oncogene, 20(41): 5836-45, 2001.
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· SA CUNHA, A., BONTE, E., DUBOIS, S., CHRETIEN, Y., ERAISER, T., DEGOTT, C., BRECHOT, C., TRAN, P. L. Inhibition of rat hepatocellular carcinoma tumor growth after multiple infusions of recombinant Ad.AFPtk followed by ganciclovir treatment. J Hepatol, 37 (2):222-230, 2002.
· LE NAOUR, F., BRICHORY, F., MISEK, D.E., BRECHOT, C., HANASH, S.M., BERETTA, L. A distinct repertoire of antibodies in hepatocellular carcinoma identified of hepatitis C virus infection. Mol Cell Protemics, 1(3) :197-203, 2002.
· PERLEMUTER G, LETTERON P, CARNOT F, ZAVALA F, PESSAYRE D, NALPAS B, BRECHOT C. Alcohol and hepatitis C virus core protein additively increase lipid peroxidation and synergistically trigger hepatic cytokine expression in a transgenic mouse model. J Hepatol, 39(6):1020-7, 2003.
· SIMON MT, PAULOIN A , NORMAND G, LIEU HT, MOULY H, PIVERT G, CARNOT F, TRALHAO JG, BRECHOT C. HIP/HAP stimulates liver generation after partial hepatectomy and combines mitogenic and anti-apoptotic functions through the PKA signaling pathway. FASEB J, 17(11) :1141-50, 2003.
· GEROLAMI R., UCH R., FAIVRE J., GARCIA S., HARDWIGSEN J., CARDOSO J. MATHIEU S., BAGNIS C., BRECHOT C., MANNONI P. Herpes simplex virus thymidine kinase-mediated suicide gene therapy for hepatocellular carcinoma using HIV-1-derived lentiviral vectors . J Hepatol, 40(2) :291-7, 2004.

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