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Pierre Berthelot

Thème : Hépatologie

Pierre Berthelot est né le 6 octobre 1931 à Paris. Il a mené ses études secondaires au lycée Janson-de-Sailly à Paris et ses études supérieures à la faculté de médecine de Paris.
Externe (1954) et interne (1957) des hôpitaux de Paris.
Docteur en médecine (1964), sa thèse portant sur « Les hépatites médicamenteuses ».
Séjour à Londres en tant que boursier de l'OTAN, département d'hépatologie, the Royal Free Hospital and School of Medicine chez les professeurs S. Sherlock et B.H. Billing (1964-1965).
Attaché puis chargé de recherches à l'Inserm dans l'unité Inserm 24 « Recherches isotopiques » puis « Physiopathologie hépatique » , dirigée par René Fauvert, puis par Jean-Pierre Benhamou, à l'hôpital Beaujon (1965-1971).
Directeur de l'unité Inserm 99 « Physiologie et pharmacologie hépatiques » (1972-1980) à l'hôpital Henri Mondor à Créteil. Jacques Hanoune lui succèdera.
Maître de conférences agrégé en hépatologie au CHU de Créteil, chef de service d'hépatologie et gastroentérologie à l'hôpital Laënnec (1980), professeur à l'université René Descartes - Paris V (1985).
Transfert et création du service d'hépatologie adultes à l'hôpital Necker (1993).
Professeur de classe exceptionnelle (1995).
Professeur émerite à l'université René Descartes - Paris V (1998).

Instances scientifiques et de gestion de la recherche
Membre de la commission scientifiques spécialisée (CSS) de l'Inserm < Métabolismes inorganiques, physiologie et pathologie hépatiques et digestives > (1968-1974) puis de la CSS < Gastro-entérologie, hépatologie, néphrologie et urologie, système ostéo-articulaire, odontologie, dermatologie, traumatologie > (1987-1990). Membre du conseil scientifique de l'Inserm (1991-1994), président de la commission des bourses d'accueil Inserm (1992). Membre du conseil scientifique et du comité permanent de la Fondation pour la recherche médicale (1980-1986), réélu en 1994. Consultant puis conseiller pour la médecine à la direction de la recherche, ministère de l'Education nationale (1982-1985).
Membre de l'Association nationale de prévention de l'alcoolisme.
Président de la commission de recherche clinique de l'UER Necker, Paris V (1991).

Sociétés savantes
Membre de l'European Association for Study of Liver, président de l'Association française pour l'étude du foie (1981-1984).

Travaux scientifiques
Les travaux de recherche de Pierre Berthelot ont tous été consacrés à l'hépatologie. On peut y distinguer deux grands axes qui se déroulèrent successivement dans le temps.
Le premier eut pour thèmes principaux le rôle du foie dans le devenir des médicaments, incluant leur hépatotoxicité éventuelle, et l'excrétion d'un certain nombre d'anions organiques éliminés à forte concentration biliaire (anions « choléphiles »). Ces derniers comprennent la bilirubine qui a été à la base de nombre de publications. C'est ainsi que Pierre Berthelot et ses collaborateurs ont mis en évidence chez le rongeur une conjugaison extra-hépatique. Il a aussi être montré que, contrairement à une opinion classique qui s'appuyait sur la lipidosolubilité de la bilirubine non conjuguée, celle-ci peut être éliminée dans la bile à concentration non négligeable, en particulier, lorsqu'il existe un déficit de la glucuroconjugaison hépatique, congénital (syndrome de Gilbert, maladie de Crigler-Najjar) ou acquis (provoqué par des molécules diverses, dont la novobiocine, ou par des situations physiologiques particulières tel le jeûne). Une éventuelle déconjugaison par bêta-glucuronidase ayant été exclue, une responsabilité de cette excrétion biliaire de bilirubine non conjuguée pouvait dès lors être évoquée dans la genèse de certaines lithiases, pas seulement les lithiases pigmentaires, puisque le centre des calculs cholestéroliques est généralement fait de cristaux de bilirubine. Parallèlement, Pierre Berhelot et ses collaborateurs ont mis en évidence d'importants arguments qui privilégiaient la conjugaison hépatique de la bilirubine par une enzyme unique en mono puis di-glucuronide, impliquant du même coup que, chez l'homme, le syndrome de Gilbert et la maladie de Crigler-Najjar ne sont que des expressions de différente sévérité d'un même déficit enzymatique.
Après cette première période, qui dura une quinzaine d'années, le deuxième axe se caractérisa par un retour vers une recherche plus clinique, à une époque où il paraissait souhaitable de montrer qu'on pouvait appliquer à la recherche clinique les mêmes raisonnements et la même rigueur qu'à la recherche fondamentale. Deux thèmes furent alors développés : l'alcool et les virus des hépatites. Rapidement, de multiples interactions entre ces deux thèmes furent mises en évidence par l'équipe de Pierre Berthelot. Ce fut d'abord la constatation inattendue de la présence presque constante d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) intégré dans le génome des hépatocytes en cas d'hépatocarcinome compliquant une cirrhose alcoolique. Il fut conclu que ceux des alcooliques ayant de l'ADN du VHB intégré dans les cellules hépatiques représentent, sans doute, le groupe à haut risque de développement d'hépatocarcinome, la présence d'une cirrhose étant une condition presque nécessaire, mais non suffisante, à la survenue du cancer. Il était logique, dans le même esprit, de ne pas négliger le rôle agravant, sur l'hépatite B, du virus de l'hépatite delta ou D (VHD). Pierre Berthelot et ses collaborateurs ont ainsi étudié un groupe de patients homosexuels masculins non alcooliques atteint d'hépatite chronique B avec un statut VIH variable. Contrairement à l'idée qu'en France, seuls les toxicomanes ont une forte prévalence de VHD, quelques 16 % de leurs patients homosexuels Ag HBs+ possèdaient au moins l'un des marqueurs sériques du VHD, antigène, anticorps totaux ou anticorps de type IgM. Le VIH ne semblait pas exercer de rôle évident sur les interactions VHB et VHD. L'absence de toxicomanie était certaine chez ces patients. On pouvait donc conclure que la contamination delta par voie sexuelle était possible.
Pierre Berthelot et ses collaborateurs élargissent ensuite ces recherches au virus de l'hépatite C (VHC) et aux hépatites chroniques virales dans diverses populations d'immunodéprimés : outre celle des alcooliques chroniques, la première entreprise, celle des hémodialysés et transplantés rénaux et enfin celle des patients VIH+. Pour ce dernier virus, ils montrent clairement que c'est l'hépatopathie qui peut conditionner le pronostic chez certains des sujets VIH+, justifiant alors d'entreprendre des thérapeutiques spécifiques. D'où la participation à la plupart des essais thérapeutiques contrôlés qui démarraient, pluricentriques nationaux ou européens, menés sur les hépatites chroniques B et C. En parallèle, l'équipe de Pierre Berthelot développe des programmes de vaccination tentant d'augmenter la réponse immune par des moyens ou protocoles variés dans des populations « mauvaises répondeuses » tels les alcooliques chroniques ou les patients hémodialysés.Ces recherches n'auraient pas été possibles sans quelques rencontres d'exception puis la venue de collaborateurs exemplaires. Sans pouvoir les citer toutes et tous : Barbara Billing, René Fauvert et Jean-Pierre Benhamou pour les rencontres qui furent déterminantes et, pour les principaux collaborateurs, dans l'ordre chronologique : Daniel Dhumeaux, Anne-Marie Préaux, Jacques Hanoune et toute son équipe, Bertrand Nalpas, Christian Bréchot, Stanislas Pol.

Les travaux de Pierre Berthelot et de ses collaborateurs ont donné lieu à publication de plus de 200 articles, notamment dans des revues internationales de grand renom.
Sélection de publications
- Berthelot P, Walker G, Sherlock S, Reid L. Arterial changes in the lungs in cirrhosis of the liver. Lung spider nevi. N Engl J Med 274: 680-6, 1966.
- Berthelot P, Billing BH. Effect of bunamiodyl on hepatic uptake of sulfobromophthalein in the rat. Am J Physiol 211: 395-9, 1966.
- Berthelot P, Erlinger S, Dhumeaux D, Preaux AM. Mechanism of phenobarbital-induced hypercholeresis in the rat. Am J Physiol 219: 809-13, 1970.
- Berthelot P. Mechanisms and prediction of drug-induced liver disease. Gut 14:332-9, 1973.
- Dhumeaux D, Berthelot P. Chronic hyperbilirubinemia associated with hepatic storage impairment. A new syndrome resembling that of the mutant Southdown sheep. Gastroenterology 69:988-93, 1975.
- Mahu JL, Duvaldestin P, Dhumeaux D, Berthelot P. Biliary transport of cholephilic dyes : evidence for two different pathways. Am J Physiol 232: 445-50, 1977.
- Fevery J, Blanckaert N, Preaux AM, Heirwegh KPM, Berthelot P. Unconjugated bilirubin and an increased proportion of bilirubin monoconjugates in the bile of patients with Gilbert's syndrome and Crigler-Najjar disease. J Clin Invest 60: 970-9, 1977.
- Duvaldestin P, Mahu JL, Arondel J, Preaux AM, Berthelot P. Possible role of a defect in hepatic bilirubin glucuronidation in the initiation of cholesterol gallstones. Gut 21: 650-5, 1980.
- Laperche Y, Preaux AM, Feldmann G, Mahu JL, Berthelot P. Effect of fasting on organic anion uptake by isolated rat liver cells. Hepatology 1: 617-21, 1981.
- Nalpas B, Vassault A, Le Guillou A, Lesgourgues B, Ferry N, Lacour B, Berthelot P. Serum activity of mitochondrial aspartate aminotransferase : a sensitive marker of alcoholism with or without alcoholic hepatitis. Hepatology 4: 893-6, 1984.
- Brechot C, Degos F, Lugassy C, Thiers V, Zafrani S, Franco D, Bismuth H, Trepo C, Benhamou JP, Wands J, Isselbacher K, Tiollais P, Berthelot P. Hepatitis B virus DNA in patients with chronic liver disease and negative tests for hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 312: 270-6, 1985.
- Nalpas B, Vassault A, Charpin S, Lacour B, Berthelot P. Serum mitochondrial aspartate aminotransferase as a marker of chronic alcoholism : diagnostic value and interpretation in a liver unit. Hepatology 6: 608-14, 1986.
- Pol S, Dubois F, Roingeard P, Zignego L, Housset C, Brechot C, Goudeau A, Berthelot P. Hepatitis delta virus (HDV) infection in french male HBsAg-positive homosexuals. Hepatology 10:342-5, 1989.
- Nalpas B, Driss F, Pol S, Hamelin B, Housset C, Brechot C, Berthelot P. Association between HCV and HBV infection in hepatocellular carcinoma and alcoholic liver disease. J Hepatol 12: 70-4, 1991.
- Pol S, Nalpas B, Vassault A, Bousquet-Lemercier B, Franco D, Lacour B, Berthelot P, Hanoune J, Barouki R. Hepatic activity and mRNA expression of aspartate aminotransferase isoenzymes in alcoholic and non-alcoholic liver disease. Hepatology 14: 620-5, 1991.
- Nalpas B, Pourcel C, Feldmann G, Housset C, Tiollais P, Brechot C, Berthelot P, Farza H. Chronic alcohol intoxication decreases the serum level of hepatitis B surface antigen in transgenic mice. J Hepatol 15: 118-24, 1992.
- Pol S, Romana C, Richard S, Carnot F, Dumont JL, Pialoux G, Stern M, Pays JF, Berthelot P. Enterocytozoon bieneusi infection in acquired immunodeficiency syndrome-related sclerosing cholangitis. Gastroenterology 102: 1778-81, 1992.
- Housset C, Pol S, Carnot F, Dubois F, Nalpas B, Housset B, Berthelot P, Brechot C. Interactions between infections caused by human immunodeficiency virus 1, hepatitis delta virus and hepatitis B virus in 260 chronic carriers of hepatitis B virus. Hepatology 15:n578-83, 1992.
- Pol S, Romana CA, Richard S, Amouyal P, Desportes-Livage I, Carnot F, Pays JF, Berthelot P. Prospective study of microsporidian biliary infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 328: 95-9, 1993.
- Paterlini P, Driss F, Nalpas B, Pisi E, Franco D, Berthelot P, Brechot C. Persistence of hepatitis B and hepatitis C viral genomes in primary liver cancers from HBsAg-negative patients : a study of a low-endemic area. Hepatology 17: 20-9, 1993.
- Romeo R, Pol S, Berthelot P, Brechot C. Eradication of HCV RNA after alpha-Interferon therapy. Ann Int Med 121: 276-7, 1994.
- Romeo R, Pol S, Demeret C, Thiers V, Kremsdorf D, Cuillerier E, Berthelot P, Brechot C. Evidence of non-A, non-B, non-C infection in chronic hepatitis by polymerase chain reaction testing for hepatitis B and C viruses. J Hepatol 22: 125-9, 1995.
- Pol S, Couzigou P, Bourliere M, Abergel A, Combis JM, Larrey D, Tran A, Moussalli J, Poupon R, Berthelot P, Brechot C. A randomized trial of ribavirin and interferon-alpha vs. interferon-alpha alone in patients with chronic hepatitis C who were non-responders to a previous treatment. Multicenter Study Group under the coordination of the Necker Hospital, Paris, France. J Hepatol 31: 1-7, 1999.
- Zylberberg H, Pol S, Thiers V, Chaix ML, Lagorce D, Brechot C, Nalpas B, Berthelot P. Significance of repeatedly normal aminotransferase activities in HCV-infected patients. J Clin Gastroenterol 29: 71-5, 1999.

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