Le programme génome humain et la médecine, une histoire française[1]

Pour citer cet article : J.-F. Picard, K. Gay,  http://www.histrecmed.fr/ (2-2017)

 

 

Dans un livre publié en 1992, Leroy Hood l'ingénieur du Caltech qui a inventé la machine à séquençer l'ADN, présente le 'Human Genome Project' (HGP) dont il fut l'un des promoteurs : "au cours des deux décennies passées, les remarquables avancées de la recherche fondamentale et des biotechnologies ont révolutionné les sciences de la vie. (Aujourd'hui) le ''HGP' est la première initiative majeure en biologie qui place le développement des biotechnologies et de la bio informatique au centre de ses préoccupations. Il ouvre ainsi la perspective de réaliser le décryptage (deciphering) du génome humain qui nous permettra de comprendre les mécanismes élémentaires de la vie (blueprint for life) tout en annonçant ce que sera la médecine du vingt et unième siècle en matières de diagnostic et de thérapeutique"[2]. Or, tandis qu'aux Etats-Unis, foyer du libéralisme et de la libre entreprise, l'administration fédérale (DoE, NIH) est à l'origine de cette initiative, à l'inverse en France, patrie du service public de la recherche, le lancement d'un programme génome revient à une fondation de droit privé (le CEPH) alliée à une association de patients (l'AFM). Ce paradoxe permet d'illustrer les relations entre l'histoire des sciences et celle des politiques scientifique, entre la recherche fondamentale et ses applications, entre des biologistes et des médecins avec leurs préoccupations différentes. Ainsi, on risquera l'hypothèse selon laquelle, dans notre pays, l'esprit visionnaire de certains chercheurs, médecins et pharmaciens, appuyés sur le dynamisme remarquable d'une association de patients, a permis de devancer des établissements publics de recherche, moins prompts à s'adapter à l'évolution d'une conjoncture scientifique caractérisée par l'essor des biotechnologies et de leurs applications en santé humaine.

L'origine américaine du projet génome humain

En 1975, lors de la remise de son Nobel pour la découverte des oncovirus dans le cadre du 'National Cancer Program', le biologiste italo-américain Renato Dulbecco signale qu'un inventaire du génome humain pourrait se révéler précieux dans la lutte contre le cancer [3]. Dix ans plus tard, fort de leur suprématie scientifique, les Etats-Unis décident de lancer un programme de recherche dédié à la lecture du génome humain. En 1985, Charles DeLisi, le responsable de l''Office of Health and Environmental Research' du ministère de l'énergie (Department of Energy, DoE) et le doyen de l'Université de Santa Cruz, Robert Sinsheimer, organisent plusieurs colloques où sont discutées les possibilités techniques de l'opération. Le 'DoE' est le successeur de l''Atomic Energy Commission', l'organisme qui a assuré le développement de l'énergie nucléaire aux Etats-Unis. Les recherches menées à Hiroshima ont montré l'effet des rayonnements ionisants sur l'ADN et le 'DoE' entend s'appuyer sur les capacités des ingénieurs de ses centres de recherche pour concevoir les techniques nécessaires à la 'Genomics' [4].
Simultanément,  James (Jim) D. Watson le célèbre Nobel de l'ADN devenu directeur du 'Cold spring harbor laboratory', réunit un séminaire 'Molecular Biology of Homo sapiens' dont une session s'intitule 'Human Gene Mapping Strategies'. De fait, les enjeux mis à jour ne laissent pas indifférents les 'National Institutes of Health' (NIH), l'organisme chargé du pilotage de la recherche médicale aux Etats-Unis. Il s'ensuit une vive rivalité entre les deux administrations fédérales, une sorte de guerre des gènes évoquée par Robert Cook-Deegan qui ne sera réduite qu'en 1988, lors de la nomination de Jim Watson au poste de directeur associé des NIH et du rapprochement des deux organismes au sein d'un 'National Center for Human Genome Research' (NCHGR)[5]. A cette occasion,  ce dernier a expliqué comment il a décidé de couronner sa carrière de généticien en prenant la direction du 'HGP'. Confronté aux inquiétudes de ses collègues inquiets de voir leurs moyens rognés par le projet génome, il plaide auprès des sénateurs américains l'augmentation du budget des NIH en évoquant les retombées à attendre dans la lutte contre les cancers, mais aussi la maladie d'Alzheimer, voire les prédispositions à l'alcoolisme. Comment combattre ces maladies si l'on n'en connait pas l'origine lance t-il lors d'une audition devant le Congrès des Etats-Unis?[6].
Tributaire des développements du génie génétique [6bis], à l'issue de la décennie 1980 le 'Human Genome Project' marque le pas, hésitant entre le séquençage et la cartographie. Dans le premier cas, il s'agit de déterminer les séquences d'ADN qui, transcrites en ARN, permettent l'expression des protéines pour constituer l'ensemble des processus vitaux. La technique en a été développée dans les années 1970 par Allan Maxam et Walter Gilbert et par le britannique Fred Sanger, future cheville ouvrière du 'HGP'. Deux fois nobélisé, Fred Sanger a réalisé le premier séquençage intégral d'un organisme, celui du virus 'ΦX174' [7], un travail auquel a participé Francis Galibert, un pharmacien français en post’doc dans son laboratoire que l'on retrouvera plus loin. Cependant, au milieu des années 1980, l'opération semble une gageure compte-tenu de la complexité des manipulations nécessaires et de l'étendue du génome humain que l'on estime compter plus de cent mille gènes. De son coté, la cartographie  consiste à localiser les positions relatives de chaque locus dans l'ensemble du génome. Elle apparait plus directement accessible d'autant que quatre chercheurs en génétique humaine, David Botstein, Mark Skolnick, Ron Davis et Ray White, viennent de publier un article où ils décrivent une méthode consistant à baliser le génome grâce au polymorphisme de fragments d'ADN (RFLP), susceptible de permettre l'identification des maladies génétiques [8].
 

Pédiatrie, immunologie et génétique

En France comme ailleurs, la médecine n'a pas attendu l'essor de la génétique moléculaire pour s'intéresser aux mécanismes de l'hérédité, surtout si l'on considère la  notion de 'terrain' utilisée en pathologie depuis des temps immémoriaux. La diffusion des antibiotiques au lendemain de la Seconde Guerre mondiale en relèguant au second plan la lutte contre les maladies infectieuses a incité une nouvelle génération de cliniciens à se tourner vers les malformations congénitales ou des maladies d'origine héréditaire. Evidemment, la pédiatrie est la première spécialité médicale touchée par cette évolution, ces anomalies étant souvent décelées dès la naissance. Ainsi, le fondateur de la clinique pédiatrique de l'hôpital Necker Enfants malades, Robert Debré, avait l'habitude de dire que pour soigner des enfants, il fallait s'intéresser aux familles [9]. Dans les années 1930, en introduisant les premiers laboratoires de recherche à l'hôpital, Robert Debré démontrait l'inanité de la transmission héréditaire de la tuberculose, tandis que l'un de ses 'cadets', Maurice Lamy, inaugurait en 1943 le premier cours de génétique mendélienne à la faculté de médecine de Paris. C'est dans ce lieu appelé à devenir un haut lieu de la génétique médicale, que s'ouvre le premier centre de consultation pré natal et que  Lamy installe son laboratoire (future unité 12 de Inserm) où lui succèdera Jean Frézal que l'on retrouvera plus loin. A l'occasion du IVème congrès international de génétique humaine tenu à Paris en 1971, Jean de Grouchy propose de dresser la carte chromosomique de l'homme en constituant des groupes de linkage par hybridation cellulaire dont la localisation sur les chromosomes permettrait la prédiction des maladies héréditaires [10]
Contemporain de Robert Debré, Raymond Turpin un médecin pasteurien, professeur de pédiatrie à la Faculté de médecine avait évoqué dès l'avant guerre le fait qu'une anomalie chromosomique soit à l'origine du mongolisme (syndrome de Down). En 1956, alors que vient d'être établi la liste des 22 paires de chromosomes humains, deux médecins chercheurs dans son laboratoire, Jérôme Lejeune et Marthe Gautier étudient le caryotype de petits mongoliens pour aboutir à la découverte d'un chromosome surnuméraire identifié comme la cause de ce syndrome [11]. La littérature américaine salue d'ailleurs cet évènement comme une première mondiale en génétique médicale [12]. Mais des ambigüités sur l'origine de la découverte privent les deux chercheurs d'un éventuel prix Nobel, tandis que les convictions philosophiques de Lejeune le conduiront à des prises de positions anti-avortement qui ont contribué à le marginaliser au sein de la communauté scientifique [13] .
Au lendemain de la guerre Robert Debré a confié à l'un de ses internes, Georges Schapira le soin d'ouvrir un laboratoire de biochimie médicale à la clinique des Enfants Malades. Biochimiste de formation, Georges Schapira puise son inspiration dans les travaux du chimiste Linus Pauling sur la structure des protéines, ce qui l'a conduit à décrire la drépanocytose, la première maladie moléculaire identifiée comme telle. Très proches des pasteuriens, Jacques Monod et François Gros, il installe en 1968 l''Institut de pathologie moléculaire' de l'hôpital Cochin où avec ses élèves, il consacre ses recherches aux anomalies du métabolisme d'origine héréditaire, taux d'enzymes sériques dans les processus de la dystrophie musculaire,  enzymopathies responsables de maladies du métabolisme, etc. [14].
Ainsi, la biochimie fournit à la clinique les moyens du diagnostic prénatal dont l'un des promoteurs est issu de l'Ecole Schapira, Jean Rosa. Après une année de formation au 'Centre de génétique moléculaire' du CNRS, celui-ci met au point en 1980 un test diagnostic des maladies hématologiques (drépanocytose et thalassémie) dans son laboratoire de l'hôpital Henri Mondor [15]. Autres pionniers du diagnostic prénatal, André Boué a travaillé au 'Centre international de l'enfance' de Robert Debré. En 1974, André et Joëlle Boué installent à l'Inserm l'unité de biologie prénatale' et ils participent à l'organisation de la première réunion internationale de l''European Medical Research Council' à Stockholm. Mais les développements du diagnostic prénatal soulèvent des questions de société. Comme on le verre plus loin, leur développement suscite des débats au sein du 'Comité consultatif national d’éthique' dont le président nommé en 2008, l'interniste Didier Sicard, s'inquiète au nom de l'humanisme médical de ce qui lui semble devenir : "l'obsession idéologique d'une politique de santé qui flirte avec l'eugénisme"[16].

 

HLA et génomique

La carrière scientifique de Jean Dausset illustre le cheminement qui mène de la transfusion sanguine à la découverte des lois de l'immunologie pour aboutir in fine au génotypage de l'homo sapiens. Après des débuts comme médecin transfuseur, les travaux réalisés dans son laboratoire de l'hôpital Saint-Louis (Immunogénétique de la transplantation) l'ont conduit à identifier le système majeur d'histocompatibilité humaine (Human Leucocyte Antigene), une découverte récompensés par le Nobel de médecine 1980. Comme ces antigènes, des protéines à la surface des cellules leucocytaires, s'avèrent un moyen commode pour étudier l'expression génétique, Dausset organise avec ses collègues Rose Payne (U. Stanford) et Walter Bodmer (U. Oxford) des 'HLA workshops' où se rencontrent certains des futurs protagonistes de la génomique médicale. Parmi eux, Howard Cann, un professeur de génétique pédiatrique à l'Université Stanford qu'il accueille à l'hôpital Saint-Louis ou Daniel Cohen, un jeune interne recruté en 1978 qui s'intéresse aux perspectives ouvertes par le génie génétique. Si la personnalité extrovertie de Daniel Cohen dérange certains dans le milieu médical, il a acquis la confiance de Jean Dausset qui s'était heurté en son temps au conservatisme mandarinal hostile à la réforme hospitalo-universitaire de 1958. Formé aux techniques de la biologie moléculaire chez François Rougeon à l'Institut Pasteur et Georges Schapira à l'hôpital Cochin, Daniel Cohen convainc son patron de ne pas se limiter au polymorphisme des leucocytes, mais à s'intéresser à l'ensemble du génome humain. Au lendemain du Nobel de 1980, Dausset a reçu le legs d'une riche collectionneuse de tableaux, une opportunité financière que son poulain propose d'utiliser pour en entreprendre la cartographie. Ainsi qu'il l'explique dans un livre publié à l'époque, Cohen propose d'utiliser pour cela les prélèvements effectués sur la dizaine de familles des donneurs de sang de l'hôpital Saint-Louis [17].
Au début des années 1980, ce projet est débattu au sein d'un 'groupe du polymorphisme' organisé à l'université Pierre et Marie Curie (U. Paris 7) par Jean-Marc Lalouël, un médecin anthropologue auprès du généticien Marc Fellous. C'est là que se cotoient les pionniers du programme génome français. Daniel Cohen y rencontre son confrère Jean-Louis Mandel de Strasbourg, Mark Lathrop un généticien canadien assistant d'André Langaney au Musée de l'Homme, Cécile Julier une étudiante de Lalouël, comme d'autres chercheurs intéressés par la génétique humaine. Grand amateur de surf et passionné de mathématiques, Lalouël a travaillé à Hawaï avec le généticien Newton Morton qui a établit le logarithme destiné à quantifier les liaisons génétiques (linkage) nécessaires au génotypage. Bien introduit dans les milieux scientifiques américains, il est en relations avec les auteurs de l'article de 1980 sur l'utilisation des 'RFLP', Mark Skolnick autre grand amateur de surf qui l'a présenté à Ray White, l'austère responsable des recherches en génétique humaine sur les familles de Mormons du 'Howard Hugues Medical Institute' (HHMI). Au cours du séminaire de Paris 7, Lalouël écrit avec Lathrop le programme informatique nécessaire au balisage du génome afin de déterminer le nombre théorique de familles nécessaire à l'opération. Pour compléter le panel des dix familles disponibles à Saint-Louis, Daniel Cohen et Jean-Marc Lalouël entreprennent alors une expédition hardie consistant à impliquer les Américains dans l'opération [18]. En 1983, lors d'un colloque organisé à Miami, au cours d'un diner arrosé, les deux chercheurs réussissent à convaincre Ray White de travailler avec les Français en leur fournissant les prélèvements effectués sur trois générations de trente familles nombreuses de Mormons, une opportunité destinée à faciliter la tâche des 'cantonniers de l'ADN'[19].

 

Le 'Centre d'étude du polymorphisme humain' (CEPH)

Issu d'une coopération internationale à laquelle Jean Dausset est très attaché, le CEPH créé sous forme d'une association loi de 1901 est dirigé par Daniel Cohen assisté de Howard Cann. Il s'installe d'abord au Collège de France où Dausset est titulaire de la chaire de médecine expérimentale, puis à l'hôpital Saint-Louis sur un terrain de l'Assistance publique parisienne obtenu par l'entremise de la 'Ligue contre le cancer'. La première réunion du CEPH se tient à la fondation Hugot à Paris, le 20 octobre 1984. Les chercheurs engagés dans le projet fixent la répartition des 800 prélèvements à effectuer dans le 'pool' de familles entre la cinquantaine de laboratoires qui participent à l'opération [20]. C'est ainsi que dès 1986, le CEPH peut décrire la diversité de la région HLA située sur le chromosome 6, soit le millième de l’ensemble du génome [21]. De même, à la grande satisfaction de Jean Dausset, le Centre devient un prestataire de services, fournissant des sondes aux 'NIH' et au 'HHMI'. Une première carte du génome est publiée en 1987 par l'une des participantes, l'américaine Helen Donis Keller, mais il s'agit d'une ébauche peu précise, ce qui ne manque pas de provoquer la contrariété de Ray White qui dénonce une initiative prématurée risquant de discréditer l'entreprise.
De son côté Daniel Cohen a pris très tôt la mesure des dispositifs instrumentaux indispensables pour atteindre cet objectif [22]. Ayant choisi d'utiliser des 'yeast artificial chromosomes' (YACs), une méthode qui permet d'introduire 200 000 paires de base dans une cellule de levure, dans le cadre d'un programme européen dédié aux biotechnologies (Labimap), il demande aux firmes Bertin et Amersham la mise au point des robots capables d'effectuer la lecture et le réassemblage de la double chaine d'ADN. Mais ces développements techniques requièrent des investissements lourds auxquels ne sont pas habitués les biologistes alors que le CEPH atteint les limites de ses capacités financières. En l'absence d'un soutien souhaité de la part des pouvoirs publics (cf. infra) se produit un évèvement décisif, l''Association française contre les myopathies' propose de fournir au CEPH les moyens nécessaire à la poursuite de ses recherches. Exit la cancérologie qui a servi d'argument au 'HGP' quelques années plus tôt, en France les maladies rares sont en passe de devenir la cheville ouvrière du programme génome.

 

L'Association française contre les myopathies (AFM)

Les années 1980 ont vu émerger un nouveau type d'associations de patients, par exemple dans le cas des maladies génétiques jugées insuffisamment prises en compte par la recherche médicale [23]. Certes, à côté de leur vocation à la dispense de soins, l''Union française des myopathes' (UFM) et l''Association française contre les myopathies' (AFM) ont commencé à nouer des relations avec l''Institut de pathologie moléculaire' de Georges Schapira ou le laboratoire Inserm de Michel Fardeau, mais cet engagement prend une toute autre dimension en 1981 lorsque Bernard Barataud accède à la présidence de l'Association. Agent de maitrise à EDF, il a évoqué dans un livre le tragique événement qui a bouleversé sa vie, la naissance d'un enfant atteint de myopathie de Duchenne dont un patron de l'hôpital Saint-Vincent de Paul lui annonce qu'il va irrémédiablement se dégrader, se paralyser et mourir. Confronté à cet aveu d'impuissance thérapeutique, Bernard Barataud ne résigne pas, il réagit en devenant manager scientifique et décide de fusionner les deux associations, l'AFM et l'UMF [24]. Lors d'une rencontre avec François Gros, le directeur de l'Institut Pasteur, celui-ci lui suggère d'installer un conseil scientifique susceptible de soutenir financièrement la recherche. Initialement présidé par Michel Fardeau, ce conseil intègre des médecins chercheurs mobilisés dans la lutte contre les maladies génétiques [25]. C'est ainsi que Jean Frézal peut installer son 'Centre de génétique médicale de l'hôpital Necker Enfants malades' et créer la banque de données 'Genatlas', que Jean-Claude Kaplan, un pédiatre de l'hôpital Cochin obtient les moyens de développer le diagnostic prénatal des myopathies dans son 'unité de recherche et pathologie moléculaire de l'hôpital Cochin et que Jean-Louis Mandel que l'on a vu participer à la genèse du CEPH, réalise à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire de Pierre Chambon le diagnostic prénatal du syndrome pathologique du chromosome X fragile [25 bis].
En 1986, l'annonce de la découverte du gène de la myopathie de Duchenne par génétique inverse provoque un électrochoc à l'AFM [26]. Bernard Barataud et Pierre Birambeau, le directeur du développement de l'Association sont conscients que se lancer dans ce type de recherche nécessite de gros investissements. Ayant décidé d'organiser une collecte publique sur le modèle de la 'Muscular Distrophy Association' américaine, ils passent une convention avec la chaine de télévision publique (A2) et ils inaugurent le premier Téléthon en 1987. Le succès est aussi remarquable qu'inattendu avec près de 187 millions de francs collectés en deux jours [27]. Le conseil d'administration de l'Association se réunit en urgence pour décider de l'affectation de cette manne et, dans l'immédiat, l'AFM décide d'aider son homologue dans la lutte contre la mucoviscidose (AFLM) et lance deux projets, l'un destiné à Michel Fardeau pour installer son 'Institut de myologie' à l'hôpital de la Pitié-Salpetrière, l'autre à Jean-Claude Kaplan pour ouvrir une banque d'ADN de familles de myopathes à l’Hôpital Cochin [28].

 

Rencontres décisives

Pour l'AFM, les premiers succès du Téléthon ouvrent les perspectives d'un financement pérenne. A l'instigation de François Gros qui préside désormais son conseil scientifique et de Jean Dausset le fondateur du CEPH une rencontre est organisée entre les deux organismes. A l’automne 1988, Bernard Barataud rencontre Daniel Cohen qui lui tient un discours sans fard  : "aujourd’hui, on sait faire de la génétique inverse, ce qui ouvre des perspectives incroyables pour la recherche. Le problème est que l’on continue à travailler comme du temps de Pasteur. Moi, je n’ai pas envie de passer cinq ans de ma vie à faire et à refaire la même manip. Il faudrait que l’on arrive à faire de la génétique comme on fait les yaourts chez Danone, c’est-à-dire avec des machines automatiques"[29]. Convaincu par l'argument et séduit par son auteur, Bernard Barataud fournit au CEPH les 5 millions de francs nécessaires pour assurer la production de sondes et l'AFM obtient en contrepartie l'installation d'un 'Espace de recherches génétiques appliquées aux maladies neuromusculaires' (ERGAM) [30]. En fait, Daniel Cohen s'intéresse moins aux myopathies qu'au diabète; si cette pathologie, comme le psoriasis, l'asthme, etc., fait partie des maladies communes d'origine génétique et il argue qu'il est moins compliqué de constituer un fichier de familles que dans le cas d'une une maladie rare comme la myopathie de Duchenne. Mais, victime de cette ambiguité, l'ERGAM se heurte aux réticences de praticiens qui estiment avoir d'autres tâches plus urgentes que celle d'effectuer des prélèvements sur leurs patients diabétiques [31]. Moyennant quoi, Daniel Cohen propose à Bernard Barataud de réorienter les moyens initialement prévus vers l'entreprise de génotypage initiée au CEPH, car susceptible de couvrir l'ensemble des maladies génétiques. En mars 1989, il dépose un projet en ce sens auprès du comité scientifique de l'AFM, ajoutant qu'il conviendrait d'associer d'autres scientifiques à  l'opération. Il prend langue avec Jean Weissenbach qu'il a rencontré quelques années auparavant dans le groupe du polymorphisme de l'U. Paris 7. Pharmacien de formation dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l'Institut Pasteur, Jean Weissenbach a travaillé sur l'ADN recombinant pour étudier les anomalies de la détermination sexuelle chez l'homme. Conscient de la rusticité des premiers outils de cartographie génétique, il a substitué aux sondes 'RFLP' qu'il juge insuffisamment précises, des marqueurs micro satellites qui lui ont permis de réaliser la cartographie du chromosome 'Y' [32]. Cohen lui propose donc de venir au CEPH et il s'engage à lui fournir les moyens nécessaires à la réalisation d'une carte génétique globale, la première tâche du futur 'Généthon'.

 

Le Généthon

Alors que les discussions se multiplient dans le monde autour du programme génome, le Généthon nait de manière confidentielle. Bernard Barataud l'a voulu ainsi afin de garder le contrôle de la manne dispensée par l’AFM, mais aussi parce qu'il est soucieux de se prémunir de la concurrence américaine. En effet, lors de la présentation des travaux du CEPH au cours d'un séminaire à Cold Spring Harbor, Jim Watson le patron du 'HGP' est resté stupéfait de l'avance prise par les Français; Daniel Cohen a tenu son pari du petit David tenant tête au Goliath américain [33]. Le Généthon, qualifié d'"opération sulfureuse" par Bernard Barataud, rompt de fait avec la politique traditionnelle d'une association de malades puisqu'il s'agit, cette fois, d'investir directement dans l'installation de laboratoires sans que l'on puisse préjuger de retombées strictement médicales. Au printemps 1990, cette perspective ne manque pas de heurter certains membres du conseil scientifique de l'AFM où le projet ne recueille que quelques avis favorables, ceux de son président François Gros, de Jean Rosa et de Jean-Louis Mandel, un fervent supporter des entreprises de son confrère Daniel Cohen. En revanche, Jean Frézal conteste certains objectifs mis en avant par l'AFM dans son Téléthon en affirmant que l'éradication des maladies génétiques relève de l'utopie. Pour sa part, Arnold Munnich, le successeur de Frézal au CHU Necker, augure mal d'un projet éloigné de la clinique et s'il crédite l'AFM d'avoir contribué à populariser la cause des maladies rares, il pointe d'autres priorités comme la nécessité de pallier aux lacunes de l’enseignement en génétique dans les facultés de médecine. Quant à Jean-Claude Kaplan, il craint qu'avec son Généthon, l'Association n'évolue vers une forme d'industrialisation contraire à ce qu'il estime être l'esprit de la recherche médicale [34]. En fait, en adoptant une procédure analysée in situ par le sociologue Michel Callon, Bernard Barataud court-circuite les avis du conseil scientifique pour s'appuyer sur son conseil d'administration et obtenir l'installation du Généthon à Evry en banlieue parisienne [35]. 
En 1992, le Généthon compte trois équipes, à celles de Daniel Cohen et de Jean Weissenbach s'adjoint celle de Charles Auffray, un chercheur CNRS qui se propose de lancer 'Genexpress' un programme de séquençage de l'ADN complémentaire qui constitue la partie codante du génome. Simultanément, la revue 'Science' publie un premier jeu de cartes, celle physique de Daniel Cohen et la carte génétique de Jean Weissenbach [36]. Disposant de la chaine des robots 'Mark I et II' mis au point par Amersham-Bertin, Daniel Cohen a dressé la sienne grâce avec la technique des 'Mega YACs' imaginée par son collègue Ylia Chumakov. Mais celle-ci présente des problèmes de chimérisme qui contribuent à alimenter le genre de polémiques franco - américaines dont la presse scientifique aime à se faire l'écho [37]. Rien de tel avec la carte génétique de Jean Weissenbach. Celui-ci a installé un atelier à Evry où une poignée de chercheurs supervisent à plein temps le travail d'une vingtaine de contractuels. La première carte (813 microsatellites) est suivie en 1996 d'une version plus complète réalisée à l'aide de 5000 marqueurs [38]. Fruit d'un travail rigoureux, cette dernière est unanimement reconnue par la communauté scientifique internationale pour sa fiabilité; utilisée comme base de référence pour le génotypage, elle permet une très forte accélération (de 5 à 10 fois) de la localisation des gènes pathogènes. Les 'neckeriens' qui contestaient l'opération Généthon font amende honorable. Jean Frézal reconnait son erreur d'appréciation devant une assemblée générale de l'AFM, quant à son successeur Arnold Munnich qui a pris la tête du laboratoire 'Handicaps génétiques de l’enfant', il reconnait que là où il faisait 100 migrations d’ADN par mois, le Généthon qui est capable d'en effectuer 18 000 par jour lui a permis d’identifier le gène responsable de l’amyotrophie spinale [39].

 

Les atermoiements de la recherche publique

Au tournant des années 1990, les développements du 'Human Genome Project' mobilisent la communauté scientifique internationale. Bertrand Jordan, un physicien converti à la génétique, a obtenu du CNRS et de l'AFM les moyens de mener une mission exploratoire dans les laboratoires des cinq continents dont il rend compte dans des 'chroniques génomiques' publiées jusqu'à aujourd'hui dans 'Médecine/Sciences'. Tandis que Francis Collins, un généticien du HHMI qui a participé à la découverte du gène de la mucoviscidose succède à Jim Watson à la tête du 'NCHGR' pour lancer le séquençage du génome humain, Victor McKusick (Université Johns Hopkins) un pionnier de la génétique médicale propose de l'internationaliser au sein de l''International Human Genome Organization' (HUGO). En France, le rôle du CEPH et de l'AFM ont placé notre pays au troisième rang dans la course au génome derrière les Etats-Unis et la Grande-Bretagne [40]. Pourtant, l'absence de la recherche publique dans cette initiative suscite des interrogations et provoque l'intervention critique des chercheurs de l'AFM-Généthon lors d'une première conférence HUGO organisée à Londres [41]. 
En effet, à la recherche de moyens pour cartographier le génome, en 1989 Daniel Cohen avait suggéré au ministère de la Recherche de créer un 'groupement d'intérêt public' (GIP), une structure administrative souple chargée de coordonner les laboratoires des établissements publics en leur apportant l'expérience acquise au CEPH et à l'AFM [42]. Cette proposition est transmise au directeur de l'Inserm, Philippe Lazar, qui sursoit à lui donner suite et demande son évaluation au pasteurien Philippe Kourilsky. En fait, la direction de l'Inserm est opposée aux velléités de programmer la recherche, convaincu que celle-ci relève d'une mission de service public et que ses orientations relèvent des commissions scientifiques de l'établissement. En outre, Lazar dénonce le fait qu'une association de patients puisse soutenir des chercheurs du secteur public et oriente ainsi leurs travaux [43]. Dans son évaluation Philipe Kourilsky évoque d'autres arguments contre : "ce grand projet biologique de la fin du XXème siècle qui agite les passions et fait couler beaucoup d'encre, (mais qui) doit être débarrassé de sa gangue mythologico-médiatique pour faire l'objet d'une analyse froide et rigoureuse". L'ampleur de son financement, ajoute le pasteurien, risque de ponctionner une part importante du budget de la recherche au détriment de la biochimie ou de la biologie structurale. De plus, l'entreprise nécessiterait le recrutement d'un personnel technique faiblement qualifié, donc difficilement intégrable dans la grille statutaire des établissements publics. Enfin, Philippe Kourilsky pointe une critique plus fondamentale, largement partagée par la communauté scientifique lorsqu'il évoque la faiblesse des objectifs scientifiques du programme génome, "...d'autant, précise t-il, que les Américains le feront de toute façon et que l'on peut faire de la biologie sans la séquence". Ainsi, tout en admettant l'intérêt de créer un GIP, il conviendrait d'en limiter les ambitions à un programme de séquençage restreint à l'ADN complémentaire, i.e. à la partie codante du génome [44].
"Dans les milieux de la recherche académique on n'aimait pas la génomique
, commente Jean Weissenbach. Pourquoi? Parce qu'un programme de séquençage, c'est avant tout de l'acquisition de données. Cela n'a pas ce côté élégant qui motive tant les fondamentalistes. Il est vrai que de superbes travaux, comme le modèle de l'opéron lactose, partir d'une collection de mutants et déduire de leurs propriétés un mécanisme de régulation génétique [référence aux trois Nobel pasteuriens de 1965] est plus satisfaisant pour l'esprit".

 

Le Groupement de recherche pour l'étude des génomes (GREG)

Quoi qu'il en soit, en 1991 le ministre de la Recherche, Hubert Curien, prend l'initiative de lancer un GIP génome dont il confie la responsabilité à Jacques Hanoune, un endocrinologue du CHU Henri Mondor. Cet organisme est théoriquement doté d'un budget de 100 millions de francs, mais les autorisations de programmes, partagées au tiers entre l'Inserm, le CNRS et l'INRA, tardent à se voir transformées en crédits de paiement et les établissements publics se font tirer l'oreille pour faire l'avance sur leurs fonds propres, provoquant la démission de Hanoune. Le ministre presse alors Piotr Slonimski, son collègue de l'Institut, l'ancien directeur du 'Centre de génétique moléculaire' (CGM) du CNRS, de prendre la suite. Slonimski accepte en posant certaines conditions, à savoir un changement de sigle consistant à mettre génome's’ au pluriel pour indiquer que l'on s'intéressera d'abord à ceux d'organismes modèles et à installer un comité scientifique habilité à décider des orientations scientifiques du GIP. A partir de 1992, le 'Groupement de recherche et d'étude des génomes' (GREG) participe ainsi au programme européen de séquençage de la levure et lance celui de la bactérie 'Bacillus subtilis' sous la responsabilité du pasteurien Antoine Danchin. Ce dernier se préoccupe aussi de bioinformatique, un domaine crucial dans le développement de la génomique. En aidant à la constitution d'un réseau inter laboratoires associant l’Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (INRIA) au CNRS, le Groupe 'Informatique et Génomes' participe à l''International Nucleotide Sequence Database Collaboration', une structure censée harmoniser la masse de données issues des programmes de séquençage réalisés dans le monde. En l'occurrence, Antoine Danchin peut légitimement revendiquer l'invention du concept de 'biologie in silico'. Autrement dit, le fait qu'à côté des expériences jusque là réalisées 'in vitro', désormais il devient possible pour les biologistes de travailler sur des données numériques. Les sciences de la vie entrent dans l'ère du Big Data [45].
Pourtant en 1995, lorsque François Fillon succède à Hubert Curien au ministère de la Recherche, le GREG s'apprête à disparaitre. Si son bilan est loin d'être négligeable, il n'a qu'imparfaitement répondu aux attentes des promoteurs. Au lieu de coordonner un programme national de séquençage, Piotr Slonimski a saupoudré les crédits dont il disposait, ignorant de fait les prérogatives du Département des sciences de la vie du CNRS dirigé par Pierre Tambourin. Enfin, il a délibérément négligé les applications orientées vers la recherche médicale déplorent Jean Frézal et Claude Griscelli, le chef du service d'immunologie pédiatrique de l'hôpital Necker devenu conseiller du ministre de la Recherche [45 bis]. Au vrai, comme beaucoup de ses collègues dans la communauté scientifique, Piotr Slonimski dénonce l'irréalisme des promesses de thérapies géniques faites sur les plateaux télévisés du Téléthon. Surtout, il n'a jamais caché son hostilité à toute forme de recherche finalisée, voire au principe même de la prise de brevet [46].

 

Publier ou breveter ? Le dilemme des chercheurs

Pourtant, les dernières décennies du vingtième siècle ont vu une profonde mutation dans les sciences de la vie rappelle Pierre Tambourin. L'ouverture de la 'caisse à outils' de la génétique moléculaire a permis aux biologistes de jouer avec le 'mécano de  la vie' (découper l'ADN, le cloner, etc.); la biologie jusque là essentiellement descriptive est devenue explicative. Ce changement épistémologique majeur qui voit  les sciences de la vie se rapprocher de l'industrie, de l'économie et évidemment de la médecine confronte la recherche publique à une difficile réadaptation. Ainsi, ses chercheurs sont désormais confrontés à une alternative entre le souci des publications nécessaire à leur reconnaissance institutionnelle - le fameux "publish or perish" - et la prise de brevets susceptibles de financer leurs recherches, par exemple dans des 'startups', ces petites entreprises chargées de valoriser l'innovation.
Ulcéré par la fin de non recevoir opposé à ses demandes (cf. supra), Daniel Cohen, auquel l'Inserm reproche d'ailleurs l'insuffisance de ses publications depuis qu'il est responsable du CEPH, a choisi de se consacrer aux maladies communes. En collaboration avec un chercheur pasteurien, Philippe Froguel, il constitue la première banque en collectant l'ADN de familles de diabétiques, ce qui permet d'identifier un gène impliqué dans le diabète non-insulino-dépendant [47]. En 1994, il décide de passer contrat avec une startup américaine fondée avec le biologiste mathématicien Eric Lander, `Millenium', afin de préparer la diffusion d'un kit diagnostic. Mais son collègue pasteurien l'accuse d'utiliser des échantillons de diabétiques collectés au CEPH pour vendre de l'ADN français aux Américains et suscite une procédure d'arbitrage qui place le ministère de la Recherche dans l'embarras [48]. 
A l'époque aux Etats-Unis, la question de la brevetabilité du vivant provoque des débats. A qui doivent profiter les retombées financières d'un test de dépistage, d'un produit pharmaceutique ou de tout autre traitement obtenu à partir des travaux menés sur une banque d'ADN ? Un premier brevet couvrant une partie de la séquence de l’hormone de croissance a été attribué à l’Université de Californie (1982). Au début des années 1990, le biologiste Craig Venter qui projette de séquencer le génome humain dans une startup créée avec Leroy Hood (Celera) tente de faire breveter des séquences partielles d'ADN complémentaire. En 1997, une startup 'Myriad Genetics' lancée par l'un des pionniers du génotypage, Mark Skolnick, dépose des brevets sur les gènes 'BRCA' en vue d'introduire sur le marché des tests de dépistages du cancer du sein, déclenchant une polémique juridico-politique destinée à s'étendre jusqu'en France et à durer jusqu'au début du nouveau siècle. Pourtant lors d'un de leurs congrès aux Bermudes tenu entre temps, les participants du 'HGP' concluent un accord informel par lequel ils décident de publier toutes leurs données sur internet. Certes, en France des lois de bioéthique furent adoptées en 1984, mais l’ambiguïté de leur énoncé permet l'homologation éventuelle de brevets sur les gènes humains [49].
Décidé à recentrer ses activités dans l'hexagone à la suite de l'affaire 'Millenium', en 1995 Daniel Cohen quitte le CEPH au grand dépit de Jean Dausset, pour rallier 'Genset', une startup créée en novembre 1989 par Pascal Brandys, Marc Vasseur et Luc d'Auriol, un chercheur du laboratoire de Francis Galibert, pour développer et commercialiser l'ensemble des applications de l'ADN de synthèse. Genset a notamment fourni au CEPH les oligonucléotides destinés à la cartographie du génome [50]. Daniel Cohen convainc Marc Vasseur de passer accord avec l'AFM-Généthon en vue de lancer un programme de très grand séquençage, lui-même choisissant de se consacrer à la chasse aux gènes responsables de neuropathologies, schizophrénie et psychose maniaco-dépressive. Un laboratoire est installé au Généthon pour séquencer les promoteurs de gènes pathogènes grâce aux sondes 'SNP' (single nucleotide polymorphism) mises au point par Mark Lathrop au CEPH [51]. Ainsi, à la fin des années 1990, Genset est devenue le leader européen de la pharmaco-génomique et passe un accord avec la firme américaine Abbott; elle est introduite sur le nouveau marché de la bourse français ainsi qu'au NASDAQ américain .
Mais une nouvelle affaire de brevet vient entacher sa réputation. En 1997 Genset participe avec l'Inserm à l'installation d'un laboratoire de 'nutrition, métabolisme, lipoprotéique et athérosclérose' à l'université de Rennes. Son directeur, Bernard Bihain un chercheur belge, a étudié la dégradation des déchets graisseux d'origine alimentaire dans le foie et a émis l'hypothèse de la présence dans le génome du récepteur d'une protéine 'LSR' (lipolysis stimulated receptor) qu'il décrit comme un facteur de l'obésité [52]. Mais lorsque Bihain dépose une demande de brevet afin de protéger le 'LSR', un contentieux surgit provoqué par l'université rennaise qui s'estime injustement exclue de la procédure. Puis l'affaire rebondit lorsque deux chercheurs du laboratoire mettent en cause l'intégrité scientifique de Bihain et demandent le retrait de leurs signatures dans un article publié dans  'Nature' [53]. Alors que Pascal Brandys son patron souligne les difficultés de la valorisation industrielle en France, l'entreprise change de stratégie en se tournant vers la pharmacogénétique. En vain et c'est l'effondrement. L'action Genset qui atteignait le coquette somme de 200 € du temps de sa splendeur, dégringole à 2 €, en hypothéquant le développement des startups biotechnologiques dans un pays où l'esprit d'entreprise semble moins apprécié qu'il ne l'est outre-Atlantique.

 

Séquençage et génotypage

La cartographie du génome en voie d'achèvement au printemps 1995, Bernard Barataud réunit un comité d'experts afin de réfléchir aux futures orientations à donner au Généthon. Il rappelle que l'AFM est une organisation de malades dont le métier consiste à rechercher par tous les moyens la guérison des personnes atteintes de maladies neuromusculaires et, si cela l'a rapproché de la communauté scientifique,  l'association n'est pas pour autant un organisme de recherche rappelle t-il. Après les atermoiements du GREG, le moment semble venu pour elle de transmettre aux pouvoirs publics ses responsabilités dans le programme génome, quitte à leur fournir le soutien nécessaire propose le président de l'AFM [54]. De son côté, le ministère de la Recherche suppute l'opportunité d'insérer la recherche française dans le programme international de séquençage, d'autant que les événements se précipitent. Aux Etats-Unis, le 'National Center for Human Genome Research' a vu surgir un nouveau concurrent. Craig Venter quitte les NIH et s'associe avec Leroy Hood pour créer 'Celera Genomics', un laboratoire doté de 300 séquenceurs où l'on se fait fort de réaliser le premier séquençage intégral du génome humain d'ici la fin du siècle.
En France, Claude Griscelli tout en soutenant le proposition de son confrère Jean-François Mattéi de créer une filière de génétique médicale en internat hospitalier, demande au généticien Francis Galibert de préparer un programme de 'très grand séquençage' (TGS). Celui-ci propose de le répartir entre trois unités, à Paris, à Rennes où il dispose de son laboratoire et à Montpellier. Mais l'administration renâcle à engager de nouvelles dépenses [55]. Un deuxième rapporteur est nommé en la personne de Jean-Marc Egly, un biochimiste de l'IGBMC qui préconise l'installation d'un unique centre de séquençage, inspiré du 'Sanger center' britannique, dont il suggère de confier la responsabilité à Jean Weissenbach [56]. Désabusé par le côté business des relations entre Genset et l'AFM-Généthon, ce dernier n'a cessé de critiquer les promesses thérapeutiques du Téléthon [57]. "Jean souffre d’un dilemme a écrit son ami Daniel Cohen, c’est un biologiste avant tout et il a tendance à considérer que ce qu’il a fait au CEPH et au Généthon n’est que le volet technique de la biologie. Il a conscience de l’importance de la cartographie, mais il n’est pas loin de donner raison à ceux qui n’aiment pas le 'biomerdical'. Sa véritable aspiration est de faire de la grande biologie et de n’emprunter la passerelle de la technologie que pour y accéder.../ Bref, il a une vision romantique de la recherche et une façon bien à lui de réaliser des prouesses dans le déchirement personnel" [58]. 
La Mission scientifique et technique du ministère de la Recherche (MSTP) supervise donc l'installation du Centre national de séquençage (CNS-Génoscope) pour en confier la direction à Jean Weissenbach. Fort du soutien apporté à l'opération, Barataud obtient sa localisation à Evry, au grand dépit de l'intéressé qui eut préféré la proximité d'un site universitaire. Le Génoscope récupère l'annuité budgétaire dévolue au GREG (plus de 100 MF/an) et intègre une partie des techniciens du Généthon [59]. Ayant rallié le 'Human Genome Project' sur le tard, le Génoscope se voit confier le séquençage du petit chromosome XIV. Cette opération est rondement menée à Evry, que ce soit en termes de rapidité ou de qualité et permet au ministre de la Recherche de présenter en 2001 la séquence complète du génome humain telle qu'elle a été réalisée par le consortium international [60]. Jean Weissenbach a également mené le séquençage d'organismes modèles, comme celui du 'Zebrafish' un petit poisson tropical qui lui a d'ailleurs permis d'établir par comparaison que le génome de l'homme comporterait moins de 30 000 gènes, soit un nombre quatre fois inférieur à celui que l'on estimait dix ans plus tôt [61].
Installé comme lui à Evry avec le soutien de l'AFM à la poursuite des activités du CEPH, le 'Centre national de génotypage' (CNG) est confié à Mark Lathrop, l'un de ses anciens chercheurs. Doté d'un budget conséquent (50 MF/an), le CNG est un laboratoire de services destiné à travailler en synergie avec le Wellcome trust et le CNS-Génoscope afin de répondre aux demandes de l'Inserm, du CNRS et du CEA [62]. Il utilise les marqueurs SNP (cf. supra) pour effectuer le clonage positionnel des gènes de prédisposition à des maladies multigéniques, cancers, diabètes, asthme, maladies neuro dégénératives et cardio-vasculaires, voire la susceptibilité aux maladies infectieuses [63]. Le CNG se préoccupe également de la question des transferts de technologie en soutenant le développement des puces à ADN et de la bioinformatique en relation avec le centre de ressources 'Infobiogen'. Avec la croissance exponentielle du nombre de maladies inventoriées, le génotypage systématique du génome ouvre les perspectives d'une médecine prédictive, laquelle selon Jean Dausset : "permettra le dépistage d'individus sains, mais susceptibles de développer une affection déterminée.../ On peut dire que la médecine prédictive est une médecine préventive individualisée qui (permettra) de conseiller un mode de vie approprié, une profession, un régime alimentaire ou autres et d'instaurer une surveillance régulière, donc éventuellement un diagnostic et un traitement précoce et plus efficace" [64]. Si les techniques de la génomique médicale ont bouleversé la pratique du diagnostic et pas seulement dans le cas des maladies rares [64 bis], en revanche et de manière récurrente dans l'histoire de la médecine, les avancées s'avèrent plus ardues en matière thérapeutique.

L'AFM et les promesses de thérapie génique

Malgré plusieurs tentatives réalisées sans succès aux Etats-Unis dans les années 1980, la thérapie génique a néanmoins constitué le leitmotiv des premières campagnes du Téléthon, non sans provoquer de vives réserves chez les chercheurs : "...on a fait rêver les familles de malade en disant que dès que nous aurions le gène, on aurait dans la foulée les solutions thérapeutiques rappelle Jean-Claude Kaplan. C'est la raison pour laquelle le Téléthon a misé sur cette idée fondamentalement fausse, mais très médiatique d''ADN médicament' alors que cela restait largement hors de portée [65]. En effet, même dans le cas de maladies monogéniques comme la myopathie de Duchenne, on reste confrontée à une protéine de structure, la dystrophine, qui doit être produite dans tous les tissus musculaires alors qu'elle est exprimée par un gène très complexe de 2,7 megabases. Aussi plutot que de thérapie génique, il me semble plus pertinent de parler de protocoles thérapeutiques fondés sur la connaissance du génome".
Ainsi en 1995, au moment de réorienter les activités du Généthon (cf. supra), Bernard Barataud déclare devant son conseil scientifique "...que le métier de l'AFM est d'obtenir par tous les moyens possibles la guérison des personnes atteintes de maladies neuromusculaires et pour cela de participer à la mise au point de thérapies qui englobe la vectorisation, la pharmacologie et la thérapie cellulaire" [66]. Parmi les protocoles thérapeutiques envisagés, la transgenèse consiste à utiliser un vecteur, en général un plasmide d'ADN d'origine bactérienne, sur lequel on implante la séquence d'une protéine d'intérêt thérapeutique destinée au patient. En 1997, Bernard Barataud et son successeur à la tête de l'AFM, Eric Molinié, lancent la ‘grande tentative’, un programme de recherche-développement destiné à mettre au point ces vecteurs [67]. l'Association recrute Olivier Danos, un virologue formé à l’Institut Pasteur qui a travaillé avec une startup américaine, 'Somatix' et le Généthon s'inscrit dans le réseau européen 'Gene Vector Production Network' (GVPN). Les risques liés à l'utilisation de vecteurs (induction d'un processus cancéreux) en grande partie résolus, un nouveau pas vers des activités de type industriel est franchi en 2010 lorsque Laurence Tiénnot-Herment, la nouvelle présidente de l'AFM, confie la responsabilité du Généthon à Frédéric Revah un ancien de 'Gencell'. Le département 'Généthon-Bioprod' installé à Evry représente alors le fer de lance de l'activité scientifique de l'AFM, constituant l'un des premiers centres de production de vecteurs pour thérapie génique dans le monde.
Un autre protocole thérapeutique inspiré de la technique des greffes fait appel aux cellules souches, c'est-à-dire à des cellules indifférenciées capables de regénerer des tissus lésés. Reste que l'utilisation de cellules embryonnaires d'origine humaine se heurte à des difficultés. En 2000, Marc Peschanski le directeur de l'unité Inserm 'Plasticité cellulaire et thérapeutique' du CHU Henri Mondor tente la première greffe cérébrale de neurones fœtaux pour soigner une chorée de Huntington [68]. Mais outre que ce type d'intervention suscite les réserves techniques de la clinique en neuro-psychiatrie, elle soulève un tollé dans les milieux catholiques conservateurs ou à la 'fondation Jérôme Lejeune' qui dénonce l'instrumentation d'embryons humains au détriment de la dignité humaine [69]. Le débat prend un tour juridique lorsque la révision de la loi de bioéthique en 2004 interdit le clonage de cellules embryonnaires, une disposition tempérée à la suite d'une pétition lancée par la communauté scientifique. Grâce à un accord de coopération passé entre l'AFM-Généthon et l'Inserm, Marc Peschanski installe 'I-Stem' à l'Institut des biothérapies d'Evry (ex Généthon-bioprod) afin de travailler sur des cellules souches pluripotentes induites (CSPi). 

 

La clinique et la génothérapie

En France, les premières tentatives de génothérapie sont réalisées dans le service d'immunologie et d'hématologie créé par Claude Griscelli à l'hôpital Necker. C'est là qu'ont été réalisés les premiers traitements des déficits immunitaires héréditaire sévères (bébés-bulle) par transfert de cellules souches de la moelle osseuse (1971) permettant d’obtenir une guérison définitive dans 80% des cas (> 500 greffes réalisées en 2000). Depuis 1976, le 'Laboratoire d’hématologie et d’immunologie pédiatrique' (Inserm U 132) installé par ses soins est un lieu unique en France, pour ne pas dire au monde, où l'on a su réaliser le mariage fécond de la recherche fondamentale et de la clinique. Ces dispositions lui ont permis de découvrir une maladie rare du déficit immunitaire cause d'albinisme, la maladie de Griscelli [70], dont Geneviève de Saint Basile localise les mutations responsables, tandis qu'avec Anne Durandy, le laboratoire a mis au point le diagnostic anténatal des maladies héréditaires du système immunitaire. Ainsi u'on l'a vu plus haut, le rôle de Claude Griscelli n'a pas été moindre dans l'organisation de la recherche publique. En 1996 lorsqu'il succèce à Philippe Lazar à la direction de l'Inserm, il décide de réorienter l'organisme vers la recherche clinique et de développer d'étroites relations avec l'AFM.
C'est dans ce service de l'hôpital Necker à la tête duquel il lui a succédé en 1996 qu'Alain Fischer et sa consoeur Marina Cavazzano interviennent pour corriger l'anomalie génétique de 'bébés bulles' victimes d'un déficit de leur système immunitaire. Ayant découvert le précurseur du gène défectueux incapable de produire les lymphocytes 'T' et 'NK', en utilisant comme vecteur rétroviral (le rétrovirus désactivé du sida), en 1999 les deux médecins réussissent à insérer une copie normale du gène déficient dans la moelle osseuse de leurs petits patients [71]. Ils ont certes bénéficié d'un avantage important puisqu'ils étaient confrontés à un vide de la nature, l'absence d'éléments majeurs du système immunitaire et malgré quatre cas de leucémies induites sur la vingtaine d'enfants traités, la réussite de cette intervention constitue une grande première en génothérapie.
Elle ne tarde pas à susciter des émules. Afin de parer aux contraintes d'incompatibilité immunologiques et dans l'attente de procédures plus performantes [72], quelques praticiens décident d'utiliser les cellules du patient pour corriger des anomalies génétiques ex vivo. En 2009, Nathalie Cartier (Inserm) et Patrick Aubourg (hôpital Saint-Vincent-de-Paul) utilisent un vecteur lentiviral réalisé par leurs confrères 'neckériens' pour traiter deux enfants atteints d’une maladie cérébrale mortelle, l’adrénoleucodystrophie [73]. De même en 2012, l'allogreffe de cellules pluripotentes induites vectorisées par un lentivirus permet à l'équipe de Philippe Leboulch (Institut des maladies émergentes et des thérapies innovantes, CEA-IMETI et 'Bio bird')) de traiter avec succès une β-thalassémie, une première dans le cas d'une maladie génétique relativement fréquente [74]. Serge Braun un ancien de 'Transgène' devenu le directeur scientifique de l'AFM évoque l'avance prise dans notre pays grâce à son activité en matière de génothérapie, "...un domaine difficile où l’Association s’est d'autant plus investie que personne d’autre ne l’aurait fait à sa place, au moins en ce qui concerne les maladies rares.../ Moyennant quoi aujourd'hui, quand nous allons dans des congrès scientifiques à l'étranger, on nous demande souvent pourquoi on est si bon en matière de thérapie génique. La réponse est que nous y avons mis les moyens nécessaires. Mais nous soutenons également des équipes étrangères car ces maladies ne peuvent s'appréhender qu'en matière d’essais cliniques et c'est ainsi nous sommes aussi devenus des leaders sur le plan international" [74 bis].
Reste que l'extrême complexité et l'importance des coûts de la génothérapie relèvent des capacités d'une médecine prototype dont seuls disposent les pays les plus développés. Afin de soutenir leur implantation à la clinique, l'AFM suscite un 'Plan national maladies rares 2005-2008'. Fort du soutien de l'Inserm, de l'Université Paris Descartes et de l'AFM, le trio des 'neckeriens', Claude Griscelli, Alain Fischer et Arnold Munnich, fondent 'Imagine', un institut hospitalo-universitaire installé dans un bâtiment ultramoderne implanté sur le site du CHU Necker [75]. Inscrite au Programme national 'investissements d'avenir', une dotation conséquente (65 M€ en 2014) permet de soutenir l'enseignement et la recherche en étroites relations avec son environnement clinique. Outre les les équipes pionnières de la génomique médicale, comme celles de Marina Cavazzano (thérapies innovantes des déficiences immunitaires primitives) qui  réalise la génothérapie d'une drépanocytose, première maladie identifiée d'origine génétique un demi-siècle plus tôt [76], de Geneviève de Saint-Basile (homéostase du système immunitaire) ou de Jean-Laurent Cazanova (génétique des maladies infectieuses). 'Imagine' compte aujourd'hui 420 médecins, ingénieurs et techniciens impliqués dans la recherche 'translationnelle' - i.e. du laboratoire au lit du patient - sur les maladies génétiques. L'hôpital Necker est devenu un centre de référence international pour les maladies rares dont 30 000 nouveaux cas sont diagnostiques en France chaque année et y représentent la première cause de consultations [77].

 

Génopole et génopoles

En 1998, A l'instigation de Bernard Barataud et de Daniel Cohen, Claude Allègre le ministre chargé de la Recherche et de la Technologie décide de regrouper le CNS-Génoscope et le CNG au sein d'un nouveau groupement d'intérêt public, un Génopole. En fait, le concept remonte à l'époque où l'AFM installait le Généthon à Evry dans des circonstances évoquées plus haut. La direction de 'la' Génopole (dénomination initiale de ce GIP) est confiée à Pierre Tambourin qui a quitté la direction du CNRS où il n'a pu imposer ses vues "au prétexte que les biotechnologies n'étaient pas l'affaire d'un Etablissement public scientifique et technique" [78]. Au Génopole d'Evry, il s'agit d'installer un incubateur de startups, c'est-à-dire d'aider les petites entreprises qui souhaitent investir le champ de la génomique en leur fournissant l'amorce d'un financement et en leur facilitant l'accès aux plateaux techniques nécessaires à la recherche en protéomique, une discipline qui étudie la fonction des protéines et de leurs éventuelles anomalies pathogènes, ou pour développer les puces à ADN qui permettent d'analyser l'expression des gènes transcrits. Au début du nouveau siècle, le site d'Evry est devenu le premier 'biocluster' français. Aujourd'hui, le Génopole regroupe 80 entreprises et surtout 25 plates formes mutualisée auxquelles s'adjoignent une vingtaine de laboratoires publics dont le Génoscope, le Centre national de génotypage, I-Stem et des équipes issues du  département des sciences du vivant du 'Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives' (CEA). En restructuration et fort de son incontestable suprématie en biotechnologies, le CEA partage aujourd'hui la tutelle du Génopole d'Evry au sein d'une 'Alliance pour les sciences du vivant' (AVIESAN)  [79].
Au tournant des années 2000, le ministère de la Recherche décide d'étendre le dispositif en régions et il dote un 'Consortium national de recherches en génomique' d'un budget d'une centaine de million d'Euros. Le responsable du consortium, Jacques Haiech, se voit confier le soin d'implanter des génopoles à Lille, Toulouse, Montpellier - Languedoc Roussillon, Strasbourg, Rhône-Alpes et Marseille-Provence. A Lille comme à Marseille, l'opération a de fortes implications en recherche médicale, notamment en cancérologie. A Marseille, le Génopole animé par Bertrand Jordan s'est développé dans le sillage du Centre d'immunologie de Marseille-Luminy (CIML) [80]. Il regroupe l''Institut de cancérologie et d'immunologie de Marseille', l''Institut Paoli Calmette' de l'hôpital Sainte Marguerite et l''unité de recherches sur la cancérologie et la thérapeutique expérimentale' (UR Inserm 119) où Claude Mawas et sa collègue Françoise Birg étudient le phénomène de l'apoptose des cellules cancéreuses et mettent au point des marqueurs diagnostics des leucémies et des lymphomes [81]. A proximité, plusieurs startups bénéficient des plateaux techniques locaux, 'Trophos' créé par Michel Delaage un ancien d''Immunotech', 'Ipsogen' qui réalise des test diagnostics ou 'Modul Bio' qui développe des systèmes informatiques destinés à la gestion d'échantillons biologiques et procéder aux essais cliniques.
Alors que la cancérologie avait été l'argument initiateur du programme génome (cf. supra) avant de se voir substituer la lutte contre les maladies rares dans les années 1990, deux décennies plus tard le cancer prend une place majeure en protéomique dès lors qu'il s'agit de répondre aux demandes d'une recherche médicale désormais confrontée aux maladies chroniques. Il représente aujourd'hui 66 % des essais cliniques en génothérapie dans le monde, contre 8 % pour les maladies monogéniques et 9 % dans le cas des pathologies cardio-vasculaires [82]. Reste qu'avec la mise en sommeil du réseau de génopoles en 2007, en France le programme génome semble marquer le pas estime Bertrand Jordan [83]. Outre le fait que les incubateurs de startups restent entravés par les rigidités statutaires d'une recherche académique où l'on privilégie la recherche de base au détriment de l'esprit d'entreprise note  Bruno Tocqué le fondateur de l'une d'elles ('Exon'hit'), s'ajoute la difficulté de réaliser des essais cliniques probants [84]. Quant à l'auteur des 'chroniques génomiques', il déplore le retard pris dans le développement des nouvelles techniques de séquençage à haut débit : "aujourd'hui, la médecine en est au stade où il est réaliste de séquencer la tumeur des malades en cours de traitement pour ajuster la cancérothérapie. Quand on utilise des traitements ou chaque chimiothérapie coûte 100 000 €, cela vaut tout de même la peine d’en dépenser 5000 pour séquencer la tumeur et voir l’endroit où les mutations sont apparues". Début 2016, Francis Galibert et Bruno Jarry remettent aux Académies de médecine et de technologie un rapport dans lequel ils préconisent la mise en œuvre des techniques de séquençage de nouvelle génération destinées au développement d'une médecine de précision. Celle-ci fait alors l'objet d'un programme de relance présenté par Yves Lévy, le PDG de l'Inserm, qui prévoit de démultiplier par dix les capacités de séquençages dans les centres hospitalo-universitaires, de former les bio informaticiens et les médecins nécessaires à la modernisation d'une pratique appelée à concerner aussi les maladies cardiovasculaires [85].

 

Le génome et la médecine, révolution ou évolution ?

A l'aube du XXI ème siècle, si l'achèvement du séquençage du génome humain représente un tournant majeur dans les sciences de la vie comme un élément crucial de la recherche 'translationnelle' en médecine, il n'en suscite pas moins des réactions contrastées dans le monde médical. D'un côté, des praticiens modernistes soutenus par l'AFM, une association de patients dont l'action reste exemplaire, tressent les louanges d'une médecine enfin inscrite dans la rationnalité du développement technologique. Jean Rosa, l'un des pionniers du diagnostic prénatal (cf. supra) évoque ainsi la 'révolution copernicienne' provoquée par l'apport du génie génétique au développement d'une médecine 'personnalisée' qui renoue avec une forme de 'colloque singulier' propre de la relation du praticien avec son patient [86]. Inscrite dans son évolution 'moléculaire' amorçée aux lendemains de la Seconde Guerre mondiale en France, la clinique a ainsi renoué avec le niveau de réputation qui fut la sienne un siècle et demi plus tôt. Quant à la recherche médicale inspirée par la naissance d'une 'biomedicine' née en Amérique dans le sillage de la biologie moléculaire, elle occupe désormais une place majeure et probablement irréversible dans l'espace des sciences de la vie [87]. Pourtant, sans nier l'importance de ces avancées, un éditorial de 'The Lancet' veut modérer cet enthousiasme. En 2001, lors de l'aboutissement du 'Human Genome Project', la prestigieuse revue britannique rappelle qu'au delà des 'spéculations extravagantes' de ses promoteurs censées en justifier le coût, la majorité des maladies courantes n'ont pas de causes simples et uniques et que beaucoup sont étrangères à ce qu'apporte la connaissance du génome. Ainsi en va t-il de la malnutrition, du manque d'eau potable, des comportements sexuels à risque, du tabagisme et de l'alcoolisme, comme du manque d'activité physique, de l'usage de stupéfiants ou de la pollution atmosphérique qui demeurent les principales causes de morbidité humaine. Or c'est précisément en agissant sur ces facteurs que la médecine pourra améliorer ses performances à long terme écrit 'The Lancet', mais comme ces préoccupations relèvent davantage de choix politiques que des avancées de la recherche et si l'on ne peut que se louer de voir les décideurs rendre hommage à la science, on regrettera de les voir si souvent négliger les questions de santé publique [88]. Néanmoins, il se pourrait aussi qu'après avoir métamorphosé la recherche médicale au vingtième siècle, les avancées de la génomique permettent demain l'essor d'une médecine prédictive au profit de la santé humaine [89].

 



Notes

[1] Ce dossier présente la synthèse de programmes de recherches lancés en 2001 et en 2015 par Pierre Tambourin, le directeur du génopole d'Evry, en vue de collecter les éléments d'une histoire du programme génome humain. Soutenue par l'AFM et le CNRS, cette recherche a bénéficié de la participation de Karine Gay, Nicolas Givernaud, Denis Guthleben, Odile Le Faou, Jean-François Picard et Jean-François Prud'homme. Elle a donné lieu à la réalisation d'une cinquantaine d'entretiens publiés sur ce site et à la constitution d'une base de données déposée au Génopode d'Evry http://hpg.genopole.fr/ (accès réservé)

[2] Leroy Hood, 'Biology and Medicine in the Twenty-First Century' in Kevles D & Leroy Hood eds. The Code of Codes, Scientific and Social issues of the Human Genome Project, Harvard U. Press, 1992.

[3] http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1975/dulbecco-lecture.html

[4] Gaudillière, J-P, Rheinberger H-J (Eds.). 'From Molecular Genetics to Genomics. The mapping cultures of twentieth century genetics'. Atlanta : Routledge, 2004 : 240 p. Voir aussi un entretien avec J. Haiech le 4 fév. 2011

[5] Cook - Deegan, R. T. The Gene Wars. Science, politics and the human genome. New York : Norton & Cy 1994 : 416 p.

[6] Watson J. D. 'A personnal view of the project' in Kevles, D & Leroy Hood, Op. cit. : 164-73.

[6bis] Les techniques du génie génétique issues de la biochimie ont valu le Nobel 1980 à Paul Berg, Walter Gilbert et Frederick Sanger.

[7] Sanger F., Coulson A R, Friedman T. et al., 'Nucleotide sequence of bacteriophage of φX174 DNA'. Nature 2004; 265 (5596); 687-695S

[8] Botstein D, White R L, Skolnick M, Davis R W. Construction of a Genetic Linkage Map in Man Using Restriction Fragment Length Polymorphisms. Am J Hum Genet 1980 ; 32 ; 314-331.

[9] Debré R. L'honneur de vivre, autobiographie. Paris : Hermann-Stock, 1974 : 462 p.

[10] De Grouchy J. La carte chromosomique de l'homme. La Recherche 1971 ; 14 ; 7621-29

[11] Lejeune G, Gautier M, Turpin R. , 'Les chromosomes humains en culture de tissus'. C. R. Acad. Sciences 26 janvier 1959; 248 ; 602-603; Lejeune J., 'Le mongolisme maladie chromosomique', La Nature, 3296, 12. 1959; 521-23

[12] Leroy Hood, Op. cit. p. 260.

[13] Gauthier M., 'Cinquantenaire de la trisomie 21. Retour sur une découverte'. Médecine/Sciences 2003 ; 25 ; 3 ; 311-6.

[14] Gaudillière J P., 'Les biochimistes français entre légitimité médicale et légitimité biologique, 1930-1960, Cahiers pour l'histoire de la recherche, CNRS ed. 1994

[15] Rosa J, Dubart A., Goossens et al. 'Diagnosis of hemoglobinopathies: comparison of the results obtained by isoelectric focusing of hemoglobins and by chromatography of radioactive globin chains'. Blood 1980 ; 56 ; 1092-9.

[16] Sicard D., Les risques d'un nouvel eugénisme, Le Monde, 5 fév. 2007. Le débat sur la relation entre la génomique humaine et l'eugénisme, voire l'ethnologie, est également illustré à l'occasion d'une polémique suscitée par des déclarations de Jim Watson qui lui valent de quitter la direction du laboratoire de Cold Spring Harbor en 2007. Sur les récentes avancées du dépistage prénatal, voir Le Monde du 26 sept. 2018

[17] Cohen, D. Les gènes de l'espoir. A la découverte du génome humain (préface de J. Dausset). Paris : Robert Laffont, 1993 : 301 p.

[18] Prescott S M, Lalouel J-M, Leppert M, 'From Linkage Maps to Quantitative Trait Loci: The History and Science of the Utah Genetic Reference Project'. Rev. Genom. Human Genet. 2008.9:347-358.

[19] Cohen, D., p. 57, ibid.

[20] CEPH newsletter 1984 ; 1 ; 10., papiers H. Cann (http://hpg.genopole.fr/ )

[21] CEPH newsletter 1995 ; 2 ; 5 ()

[22] Sur l'importance de l'instrumentation en génomique, voir Peerbaye A. 'La construction de l'espace génomique en France : la place des dispositifs instrumentaux'. Thèse sous la direction de C. Paradeise, ENS Cachan, 2004

[23] Sur le développement de ce type d'associations qui concerne aussi l'épidémie de sida par exemple, voir Barbot J., 'Les malades en mouvements. La médecine et la science à l'épreuve du sida'. Balland 2002 et Delaporte F, Pinell P. 'Histoire des myopathies'. Coll. Bibliothèque scientifique, Payot, Paris, 1998

[24] Guthleben D, Le Faou O. 'Une course pour la vie. L’AFM et la recherche biologique et médicale', Paris : Armand Colin, 2011; voir aussi : Barataud B. 'Au nom des nos enfants', Paris : Edition N° 1, 1992

[25] AFM, PV du conseil scientifique du vendredi 10 fév. 1984 (http://hpg.genopole.fr/), voir aussi un entretien avec René Cadoret le 6 nov. 2001

[25 bis] Camerino G, Mattei MG, Mattei J-F, Jaye M, Mandel J-L., 'Close linkage of fragile X-mental retardation syndrome to haemophilia B and transmission through a normal male'. Nature 306:701-4, 1983 et Oberlé I, Mandel JL, Boué J, Mattei MG, Mattei J--F. 'Polymorphic DNA markers in prenatal diagnosis of fragile X syndrome'. Lancet 1:871, 1985.

[26] Williamson R, Harper P S et al., 'The use of linked DNA polymorphisms for genotype prediction in families with Duchenne muscular distrophy', J. of Med. Genetics 1983, 20, 252-254; voir aussi B. Jordan, 'Grandeur et servitudes de la génétique inverse', Médecine/Sciences, 1988; 4 : 138-140.

[27] Birambeau P. 'Téléthon, le meilleur de nous mêmes'. Paris : Balland, 2003

[28] Conseil scientifique de l'AFM, P-V de la réunion de la 'cellule d'urgence Téléthon', 9 juin 1987 (http://hpg.genopole.fr/)

[29] Entretien avec Bernard Bartaud, 2001

[30] Conseil scientifique de l'AFM, P-V de la réunion du 25 avril 1988 (http://hpg.genopole.fr/)

[31] Entretien avec Robert Manaranche, 24 janv. 2002

[32] Weissenbach J. 'Mapping the human Y chromosome', Phil. Trans. Royal Society 1988 ; B 322 : 125-31;

[33] Cohen D., Op. cit., p. 110 et sq.,

[34] Conseil scientifique de l'AFM, P-V. de la sous commission 'génétique', 6 avril 1990 (http://hpg.genopole.fr/)

[35] voir aussi Callon M, Rabeharisoa V. Le Pouvoir des malades. L'association française contre les myopathies et la recherche. Presses de l'École des mines (coll. sciences économiques et sociales), 1999 : 200 p. Voir aussi des entretiens avec René Cadoret le 6 nov. 2001 et avec Robert Manaranche, 24 janv. 2002

[36] NIH/CEPH Collaborative Mapping Group. 'A comprehensive genetic linkage map of the human genome'. Science 1992 ; 258 ; 67-86.

[37] Cohen D. 'Premier lever d’une carte physique du génome humain'. Médecine/Sciences 1992 ; 8 : 881-2. Généthon, succès et déboires. La Recherche 1993 ; 255 ; 4 : 660

[38] Weissenbach et al., 'A Gene Map of the Human Genome', Science, 274, 25. 10. 1996;540 et sq. Il apparait que l'AFM-Généthon a consacré plus de 300 MF à l'opération cartographie, d'après O. Le Faou, 'En 2012 les cartes ont eu vingt ans', in Histoire de la recherche contemporaine, t.III, 1, 274.

[39] Cohen D, Weissenbach J, Munnich A, et al. 'De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies'. Science 1994 ; 264 ; 1474-7.

[40] Les 'Chroniques génomiques' de Bertrand Jordan constituent une source d'information précieuse sur les développements du programme génome dans le monde. Dans ses premières chroniques l'auteur justifie son initiative : 'Où l'auteur explicite ses intentions. S'agit-il de séquence ou plutot de carte? Le point sur les orientations actuelles'. Médecine/Sciences 1990 ; 1 ; 6, et 'Le tour du monde en 80 labos. Où l'on découvre que l'auteur avait une idée derrière la tête. Un état des lieux à travers le monde, USA, Japon, Grande Bretagne, Europe, pour quoi faire?' Medecine/Sciences 1990 ;7 ; 6.

[41] Nau J.-Y, ‘La France sans voix’, Le Monde, 4 sept. 1993

[42] Cohen D. 'Le projet Génomes', CEPH, juin 1989, 9 ff. dactyl. et courrier de C. Amiel (MRT) à Ph. Lazar, 10 juillet 1989, (arch. Inserm 0710 - 21)

[43] Lazar P, Editos d' Inserm-actualité 1990 ; 89 ; 10 et 1996 ; 1 ; 141. Voir aussi entretiens avec Philippe Lazar, 1990, 1993

[44] Kourilsky P. 'Rapport sur le génome humain. Eléments d'un projet Génomes', 5 juillet 1990, 25 ff. dactyl + annexes; voir aussi un courrier de Ph. Lazar au MRT, 23 sept. 1991, arch.Inserm (0710- 21)

[45] Danchin A. 'La Barque de Delphes. Ce que révèle le texte des génomes'. Odile Jacob, 1998 : 400 p. Voir aussi sa causerie ENS, 15 mars 2012

[45 bis]  A la Recherche, Claude Griscelli se rappelle avoir reçu Pierre Chambon (IGBMC) et Axel Kahn (I. Cochin) qui avaient des avis opposés sur la réorientation de la recherche en génomique. A. Kahn étant favorable au séquençage des génomes, ce qui aboutira au Génopole, tandis que P. Chambon proposait de laisser les Américains prendre en charge le séquençage car il s’intéresse d'abord aux mécanismes de la régulation génétique (correspondance avec C.G.). A propos de la position de Chambon sur ce programme voir aussi le témoignage de J-L Mandel.

 [46] Lors du lancement du HGP, Jim Watson propose à Piotr Slonimski de participer au programme génome humain, mais celui-ci répond qu'il lui parait plus judicieux de se consacrer d'abord au séquençage de la levure, un eurcaryote beaucoup plus abordable techniquement. Il défend ainsi un point de vue largement partagé par la communauté scientifique selon lequel le séquençage intégral d'un génome ne présente que l'intérêt d'offrir une nouvelle taxinomie du vivant. Le séquençage de Sacchromyces cerevisiae sera ainsi mené à bien en 1996  dans le cadre d'un programme européen (DG XII) animé par le biochimiste André Goffeau (UCLA). Voir des entretiens avec Piotr Slonimski, 1999-2001 avec Michel Cohen-Solal et Marie-Anne Chancerel (secr. gen. GREG), avril 2001 ainsi que le discours de Slonimski à l'occasion de la remise de sa médaille d'or par le ministre de la Recherche, 24 oct. 1985.

[47] Cohen D, Froguel P, Julier C et al., 'Insulin-IGF2 region on chromosome 11p encodes a gene implicated in HLA-DR4-dependent diabetes susceptibility'. Nature 1991 : 354 (6349) : 155-9.

[48] A propos des démélées de Daniel Cohen dans l'affaire Millenium, voir Rabinow P., 'French DNA Trouble in Purgatory'. The University of Chicago Press, 1999, 208 p.

[49] Cassier M., 'Relations entre secteurs public et privé dans la recherche sur le génome'. Médecine/Sciences 2000 ; 16 : 26-30.

[50] Luc D'auriol, chercheur CNRS dans un laboratoire du Centre Hayem (Hop. Saint-Louis) s'est formé à la synthèse des oligonucléotides dont il est devenu expert grâce à l'acquisition par son directeur, F. Galibert, d'un synthétiseur fabriqué au Canada par 'Biosearch'. Pascal Brandys est un polytechnicien qui a installé les premières entreprises de biotechnologies en Europe. Marc Vasseur a été professeur de biologie moléculaire à l'U. Paris VII où il a pu fréquenter le 'groupe du polymorphisme'.

[51] Holden C. (eds.) ' French Genome Pioneer Joins Industry', Science 1996 ; 271 ; 16 et 'Présentation de Genset pour l'Association Française contre les Myopathies', 5 ff. dactyl., 1995, (http://hpg.genopole.fr/)

[52] Bihain B E, Yen F T., 'Free fatty acids activate a high-affinity saturable pathway for degradation of low-density lipoproteins in fibroblasts from a subject homozygous for familial hypercholesterolemia'. Biochemistry (Mosc.), Nature 1992 ; 31 : 4628–4636.

[53] Butler D, De Gandt O., 'French ministry reopens inquiry into conduct of INSERM unit'. Nature 1998 ; 391 (6667) : 519-20 et Le Hir P, 'le gène du soupçon', Le Monde, 22 avril 1998. En fait à l'issue d'une laborieuse expertise scientifique, le travail de Bernard Bihain sera validé quelques années plus tard. Voir aussi Jack A, 'Thérapie génique et industrie biotechnologique et pharmaceutique en France : la trajectoire d'une promesse'. Mémoire de master, EHESS, C. A. Koyré, 2008, 110 ff. dactyl. Voir aussi O. de Gandt, 'Scandale dans la recherche médicale française', S&V n°967, 4. 1998

[54]  AFM-Généthon, réunion du comité d'experts, 22 décembre 1995, 'Réflexion sur les orientations de Genethon' (http://hpg.genopole.fr/)

[55] Galibert F. 'Rapport d'expertise du Comité très grand séquençage', MRES, 12 avril 1995., 15 ff. dactyl + annexes (d°)

[56] Egly J-M, 'Centre de séquençage des génomes, rapport d'étape', MRES, 18 janv. 1996. 20 ff. dactyl + annexes. (d°)

[57] Weissenbach J. Courrier à B. Barataud à propos des brevets Genset, 23 mars 1994. (http://hpg.genopole.fr/)

[58] Cohen D, 'Les gènes...', Op. cit. pp. 144-145

[59] S.E. à la Recherche. DG de la recherche et de la technologie, 'mise en place des instances du CNS', 1 janv. 1997; CNS, Convention constitutive du Centre national de séquençage, 15 janv. 1998 (http://hpg.genopole.fr/)

[60] Nature, news feature, 'What a long, strange trip it's been...'Vincent C., 'De la cellule au chromosome. Notre patrimoine génétique décrypté', Le Monde, 27 juin 2000; Schwartzenberg R -G, discours pour le première analyse à grande échelle de la séquence du génome humain', MERT, 12 fév. 2001, (d° )

[61] CNS-Genoscope. 'Activity report', 1998-2002

[62] Programme d'activité Centre national de génotypage, 9 sept. 1997; MERT, 'Création du Centre national de génotypage, relevé de conclusions', 29 sept. 1997, (http://hpg.genopole.fr/); Agreement between INSERM and THE WELLCOME TRUST, 10 juin 1996

[63] Lathrop M, Julier C. et al., 'La génomique et les maladies', Biofutur, 206, 12, 2000, 82-85

[64] Dausset J.,' La médecine prédictive, quel avenir?' Bull. Acad. Natle. Méd ; séance du 10 octobre 2000 ; 184 ; 7. Voir aussi 'Médecine prédictive, mythe et réalité', dossier coordonné par Ségolène Aymé, adsp, 34 mars 2001.

[64bis] En matière diagnostique, signalons aussi les progrès de l'intelligence artificielle (IE) . 'Un algorithme pour prédire le diagnostic des maladies rares', S. Cabut, Le Monde 6 déc. 2017

[65] A ce propos, voir Kahn A et Peschanski M. 'L’ADN un médicament pour demain'. Médecine/Sciences, édito., 1992 ; 9 : 900-1. et Kahn A., 'Thérapie génique, l’ADN médicament'. John Libbey Eurotext, 1993.

[66] AFM, Conseil scientifique, 'Nouvelles orientations scientifiques', réunion du 6 et 7 juin 1995 (http://hpg.genopole.fr/)

[67] Lettre de mission pour le directeur de Genethon III, doc. validé par le C.A. du 14 janv. 1999 (http://hpg.genopole.fr/); voir aussi Entretien avec Robert Manaranche, 24 janv. 2002

[68] Peschanski M., 'Maladie de Huntington : greffe cérébrale de neurones fœtaux', Inserm Actualité 2001 ; 2 ; 176.

[69] 'Propos recueillis auprès du pr. Agid, directeur de l'ICM de la Pitié-Salpétrière', nov.-dec. 2015; Nau, J.-Y., voir aussi Prieur C. 'L'épiscopat a dénoncé le financement des recherches sur l'embryon', Le Monde, 6 déc. 2006

[70] Griscelli C., Prunieras M., Herzog C et al. 'A syndrome associating partial albinism and immunodeficiency'. M. Am J Med 1978 ; 65 ; 4 : 691-702.

[71] Cavazzana-Calvo M., Hucein Bey S et Fischer A., 'Gene Therapy of Human Severe Combined Immunodeficiency (SCID)-X1 Disease'. Science 2000 ; 288 ; 5466 : 669-72.

[72] Par exemple l'utilisation du complexe 'CRISP-Cas9', Jinek, M.; Chylinski, K.; Fonfara, I.; Hauer, M.; Doudna, J. A.; Charpentier, E. 'A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity'. Science, 2012 ; 337 (6096) : 816–821; Jordan B., 'Les débuts de CRISPR en thérapie génique', Médecine/Science 2016, 32, 1035-7

[73] Cartier N, Aubourg P., 'Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in X-Linked Adrenoleukodystrophy', Brain Pathology, 2009 ; 20 (4) : 857–862.

[74] Leboulch P, Tubsuwan A, Abed S et al., 'Parallel assessment of globin lentiviral transfer in induced pluripotent stem cells and adult hematopoietic stem cells derived from the same transplanted β-thalassemia patient'. Stem Cells, 2013 ;31 ; 9 : 1785-94.

[74 bis] Braun S., 'On peut changer le Monde en vendant des crêpes et des ballons', Téléthon Eyrolles, 2014

[75] Munnich A. 'Les avancées de la génétique : quels bénéfices pour les patients ?' Médecine/Science 2005 ; édito ;21 ; 11. Voir aussi un entretien avec le dr. J.-F. Prud'homme (Génopole d'Evry, 2011)

[76] Cabut S., 'Nouvel espoir dans le traitement de la drépanocytose', Le Monde, 3 mars 2017

[77] Fondation Imagine, 'le projet Imagine', plaquette, 2009

[78] AFM, Programme Génopole. 'Proposition pour la création d'un pôle national scientifique et industriel de génétique. Document remis au Pdt. de la République', Sept. 1996, (arch. Génopole)

[79]  Picard J-F., 'Physique des rayonnements et sciences du vivant. Le CEA et la recherche biomédicale, un aperçu historique', Médecine/Sciences, 6-7, vol. 32, juin-juil. 2016. Signalons qu'en novembre 2016, Jean-Marc Grognet, l'ancien directeur de l'Institut d'imagerie médicale du CEA succède à Pierre Tambourin à la direction du Génopole d'Evry

[80] Dans le cadre d'un programme de décentralisation (1983), Daniel Pardo (CNRS) signale un antécédent du Génopole avec le lancement d'un centre transfert d'innovations en biotechnologies qui aboutira à 'CT-BIO' (1986). Voir Gadille M. et al.,  'Les avatars d'un Génopole régional, le cas de Marseille Provence', LEST-CNRS 2016, à paraitre

[81] Mawas C, Birg F, Olive D et al. 'IL-1 alpha is produced by T lymphocytes activated via the CD2 plus CD28 pathways'. J. Immunol. 1991 ; 146 ; 2 : 560-564.

[82] Voir un entretien avec J. Haiech ainsi que le témoignage de Claude Mawas. Voir aussi P. Santi et S. Cabu, 'Les maladies chroniques bousculent la médecine', Le Monde suppl. 'Science et Médecine', 22 mars 2017.

[83] Causerie donnée par B. Jordan à l'ENS-Ulm le 24 mai 2012. Les premières plateformes à avoir émergé après l’opération CNS – CNG à la fin des années 1990 était ‘Transcriptome’. La ligue contre le cancer a lancé un programme ‘carte d’identité tumorale’ (CIT) porté par François Sigaux, initiée par la Ligue contre le cancer en partenariat avec l’AP-HP. La production de biopuces à protéines à l’interface de la biologie et de la micro électronique est assuré, entre autres, au Genopole d'Evry par la plateforme de production du Service de génomique fonctionnelle du CEA.

[84] L'industrie pharmaceutique et le génome d'après le journal Le Monde, 2002, 2005.

[85] Claeys A., Vialatte J-S. 'Les progrès de la génétique : vers une médecine de précision?', les rapports de l'OPECST, Assemblée Nationale, Sénat, 2014.

[86] Rosa J., 'La révolution du génome', Médecine/Science 2000 ; 16; 5-9.

[87] Picard J-F., Mouchet S., 'La métamorphose de la médecine. Histoire de la recherche médicale dans la France du XX° siècle', PUF, 2009

[88] 'The human genome, in proportion', Edito in Lancet, vol. 357, 17 fév. 2001

[88] Rosier F., 'Génomique, prédire pour prévenir', in Le Monde, 12 sept. 2018

 

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Heurs et malheurs d'une politique scientifique à la française

Conférence donnée à l'Association Mémo-Sciences par Jean-François Picard  (Académie royale des sciences de Belgique, 22-23 avril 2005)

Depuis quelques années, la crise de la recherche française révèle l'hostilité récurrente de la communauté scientifique vis-à-vis du pilotage de la science par les pouvoirs publics. Cette fois, la contestation rapproche des jeunes scientifiques du mouvement 'sauvons la recherche!' qui manifestent contre la suppression de postes dans la fonction publique et des scientifiques seniors qui prônent l'assouplissement de règles administratives auxquelles ils reprochent d'entraver le fonctionnement de leurs laboratoires. Derrière ces revendications apparemment contradictoires - faut il plus ou moins d'Etat dans l'organisation de la recherche? - se profile une rhétorique des sciences fondamentales se disant menacées par les visées utilitaristes des politiques scientifiques. Mais on peut s'interroger, faut-il parler d'une crise de la recherche ou d'un problème de chercheurs ?

L'histoire des politiques de la science en France suggère des éléments de réponse. Il y a trois siècles, la science considérée comme une branche de la philosophie n'aspirait qu'à comprendre les lois de la nature. Mais la physique d'abord puis la chimie et aujourd'hui les sciences du vivant ont suffisamment contribué à façonner le monde dans lequel nous vivons - voire notre vie elle-même - pour qu'il soit devenu difficile de séparer l'avancée des connaissances de l'usage qui en est fait. Autrement dit, l'intégration de la recherche fondamentale avec ses applications est devenue un tel enjeu pour nos sociétés développées qu'il a fini par susciter ce que l'on qualifie désormais de politiques scientifiques. Néanmoins, si cette distinction entre la science et ses applications s'est largement estompée au point d'apparaitre comme un héritage historique, elle permet de comprendre la manière dont s'est organisée la recherche au siècle dernier. Schématiquement, aux demandes des sciences fondamentales et de la recherche libre a répondu l'installation de caisses des sciences - un type d'organisme dont sont issues nos actuelles 'agences de moyens' - chargées de dispenser des bourses et des subventions à des laboratoires universitaires dont les exemples célèbres sont aux Etats-Unis les grandes fondations du début du siècle dernier (Rockefeller, Carnegie) ou aujourd'hui la Nationale Science Foundation (NSF), la Deutsche Forschung Gemeinshaft installée (DFG) en Allemagne au lendemain de la Première Guerre mondiale ou la Caisse nationale de la recherche scientifique en France un peu plus tard. De leur côté, les instituts scientifiques ont répondu aux besoins d'une recherche davantage finalisée. En effet ces organismes - parfois qualifiés d' 'opérateurs de recherche' - ont été installés pour répondre à des demandes aussi diverse que la santé humaine, la chimie des matériaux ou la physique nucléaire, des domaines où l'activité scientifique requiert un personnel spécialisé et sédentarisé comme un appareillage complexe et onéreux qui restaient hors de portée des compétences ou des moyens d'une université traditionnelle. Tel fut le cas pour l'Institut Pasteur en France, pour les instituts Kaiser Wilhelm, aujourd'hui Max Planck (MPG) en Allemagne ou des 'Caltech' et 'M.I.T.' aux Etats-Unis.


Dans le souci de coordonner l'ensemble de la recherche française, la création en 1939 du Centre national de la recherche scientifique (CNRS) marquait le souci des pouvoirs publics de fondre au sein d'une même entité, une agence de moyen, la Caisse nationale de la recherche scientifique dispensatrice de bourses et de subventions à l'enseignement supérieur - dont l'attribution est l'apanage d'un Conseil supérieur de la recherche scientifique ancêtre de l'actuel Comité national -  et un opérateur de recherche, l'Office national de la recherche scientifique et des inventions qui disposait à Meudon-Bellevue d'un ensemble de laboratoires liés à l'industrie. Mais comme le CNRS est créé dans un contexte de mobilisation scientifique, les demandes de la Défense nationale et, plus généralement, les besoins d'une économie de guerre donnent la priorité à sa partie chargée des recherches appliquées (CNRSA). C'est ainsi que Frédéric Joliot (Nobel 1935) est appelé à développer ses recherches sur la fission nucléaire ou que Louis Néel (Nobel 1970) imagine le moyen de protéger les navires des mines magnétiques ennemies. Après la défaite, le CNRS poursuivra ces recherches à finalité industrielle pour parer aux conséquences des pénuries alimentaires ou pour trouver les carburants de substitution nécessaires aux transports. Pourtant, en 1945, cette double vocation fait long feu. Le Comité national dont la principale fonction est de répartir bourses et subventions dans l'enseignement supérieur refuse d'intégrer les chercheurs engagés dans la recherche à finalité industrielle (physique nucléaire, électronique, etc.). Outre leurs préventions vis-à-vis du monde économique, les professeurs de l'Université estiment qu'il est temps de rendre sa primauté à la science pure mise sous le boisseau du fait des circonstances de la guerre. En outre, cette réorientation du CNRS vers la recherche fondamentale signe aussi son incapacité à coordonner l'ensemble de la recherche française. Placé sous la tutelle de l'Education nationale, il n'a pas eu les moyens d'arbitrer entre les projets des ministères techniques de se doter de leur propre capacité de recherche-développement. Ainsi ont surgi en 1941 l'Institut national d'hygiène (l'INH, futur INSERM) créé par le ministère de la Santé, en 1943 un Office des recherches coloniales qui deviendra l'Institut de Recherche et de Développement (IRD), en 1944 sous l'auspice des PTT le Centre national d'étude des télécommunications (CNET), en septembre 1945 au ministère de l'Air l'Office national de recherches aéronautiques (ONERA), et en octobre de la même année le Commissariat à l'énergie atomique (CEA) qui bénéficie d'un statut interministériel qui a fait défaut au CNRS. En 1946 apparaissent encore l'Institut national de recherche agronomique (INRA) et l'Institut national d'études démographiques (INED). Quant au ministère de l'Industrie, en 1943 il a suscité la création d'un Institut de recherche pour la sidérurgie (IRSID) et de l'Institut français des pétroles (IFP), alors que les nouvelles entreprises nationalisées à la Libération se dotent de services de R & D.

L'échec du CNRS à coordonner la recherche française conduit la Vème République à relancer l'idée d'une politique scientifique nationale. Déjà, en 1956 lors du colloque de Caen réuni à l'instigation de Pierre Mendès-France, le problème de l'articulation d'un enseignement supérieur modernisé et du dispositif de la recherche publique avait été posé, mais les moyens budgétaires avaient manqué au régime précédent empêtré dans les guerres coloniales. En 1958, il revient donc au général de Gaulle de relancer le mouvement dans une perspective d'indépendance nationale, c'est-à-dire pour rendre au pays ce qu'il estime sa juste place entre les deux blocs, les Etats-Unis et l'URSS. Par ailleurs, «l'ardente obligation » invoquée par Pierre Massé, le commissaire au Plan implique de renouer le lien entre la recherche scientifique de pointe et les besoins d'une société en pleine expansion. Telle est la tâche dévolue à une nouvelle administration - la Délégation générale à la recherche scientifique et technique (DGRST) - directement rattachée au Premier ministre et non plus à l'Education nationale. La DGRST est chapautée par un Comité des sages (CCRST), un groupe d'experts inspiré du Council de la NSF américaine. Ainsi, la DGRST devient une sorte de ministère avant la lettre auquel revient le soin de répartir l'ensemble du budget civil de la recherche. Cette 'enveloppe recherche' en forte hausse passe de 120 MF en 1958 à plus d'un milliard de francs en 1964, ce qui permet un recrutement massif de chercheurs (au CNRS les effectifs vont doubler en dix ans :10000 agents en 1964, 20000 en 1974)  et l'installation d'instituts dédiés aux sciences physiques ou de nouveaux organismes comme le Centre national d'études spatiales (CNES), le Centre national d'exploration des océans (CNEXO puis IFREMER). A coté d'un véritable complexe militaro-industriel symbolisé par la création d'une Direction des recherches et des moyens d'assai (DRME) au ministère de la Défense, une direction des applications militaires installée au CEA est chargée de développer l'armement nucléaire. Cette "stratégie de l'arsenal" (J.-C. Salomon) a permis l'essor d'une industrie aérospatiale dont on connaît les retombées tant militaires que civiles tandis qu'EDF suscite le développement d'une industrie électronucléaire innovante.

De même, au lendemain de la réforme hospitalo-universitaire, la DGRST suscite en 1964 la transformation de l'INH en un Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) dont l'organisation s'inspire de ces nouveaux modes de fonctionnement. Ainsi, à la suite du fameux Nobel des trois pasteuriens (A. Lwoff, J. Monod et F. Jacob en 1965), le CNRS et l'INSERM sont dotés des moyens d'assurer l'essor de nouvelles sciences du vivant, telle la biologie puis la génétique moléculaires surgie de la rencontre de la chimie et de la biologie. En termes quantitatifs, alors que les SDV ne représentaient que 18% des effectifs du CNRS en 1950, trente ans plus tard elles revendiquent près du tiers de l'organisme tandis que l'INSERM compte alors 4000 agents. Incidemment, au CNRS comme à l'INSERM, les SDV représentent premier secteur scientifique à avoir assuré la parité des chercheurs entre sexes. Soucieuse de mettre en oeuvre une politique incitative pour irriguer les domaines scientifiques jugés jusque-là insuffisamment développés, la DGRST lance une première série d'actions concertées lancées dont, de manière significative, plus de la moitié concerne les sciences de la vie et leurs applications.

Répartition des actions concertées de la DGRST en MnF* (1963)

Conversion des énergies
Exploration des océans 
Biologie moléculaire  
Cancer et leucémies
Fonctions et maladies du cerveau
Applications de la génétique
Nutrition animale et humaine
Analyse démographique, économique et sociale
Sciences économiques et problèmes de développement
Divers et actions urgentes
TOTAL
  28,2 
  39,6
  27,2
  19,2
    
4,9
    
2,8
    3,7
    3,0
    4,6
  10,5
143,7

Afin de mettre en oeuvre cette politique incitative, le CNRS et l'Inserm se dotent de départements ou de commissions scientifiques chargés de nouer des relations avec la recherche universitaire via un dispositif de 'laboratoires associés' ou d 'unités mixtes' et ces organismes sont conviés à lancer des 'actions thématiques programmées' (ATP) inspirées des actions concertées de la DGRST, mais portant sur des domaines plus pointus comme la pharmacodynamique ou l'économie de la santé. 

En 1981, l'élection du pdt. Mitterrand signe le retour de la gauche aux affaires. Pour sortir le pays de la crise économique subie la décennie précédente à la suite du premier choc pétrolier, le gouvernement Mauroy renoue avec une politique dirigiste inspirée de l'immédiat après-guerre et il lance un programme de nationalisations tandis que la recherche et l'industrie fusionnent au sein d'un même ministère dont le portefeuille est confié à J.-P. Chevènement. Mais s'il s'agit de rapprocher sciences fondamentales et recherches appliquées, pour les socialistes revenus au pouvoir, il importe que la nouvelle politique de la science soit mise en oeuvre de manière démocratique, c'est-à-dire avec l'ensemble de la communauté scientifique et non par un groupe d'experts comme ce fut le cas vingt ans plus tôt avec le Comité des sages. D'où la réunion des 'assises de la recherche' en 1982 dont sortira deux ans plus tard le statut des 'Etablissements publics à caractère scientifique et technique' (EPST) et la fonctionnarisation des chercheurs. Notons que le syndicalisme scientifique a joué ici un rôle crucial. Le Syndicat national des chercheurs scientifiques (le SNCS né en 1956 d'une scission du syndicalisme de l'enseignement supérieur) avait fait d'un statut spécifique - i.e. distinct de celui des enseignants du supérieur - sa première revendication, satisfaite par un premier texte en 1959, parachevé pour l'ensemble des chercheurs du secteur public par les décrets de 1984. Cette fonctionnarisation veut concilier la double vocation d'opérateurs de recherche et d'agences de moyens des EPST, mais elle les prive, ce faisant, d'un instrument de politique scientifique puisqu'elle revient sur les dispositions de contractualisation adoptées vingt ans plus tôt par la DGRST.

Le cas de l'INSERM illustre ce paradoxe. L'institut est détaché de la tutelle de la Santé dont il dépendait jusque là pour passer sous celle du nouveau ministère de la Recherche et de l'Industrie. Mais alors que cet établissement était en principe chargé de la recherche médicale - modèle de "science de transfert" selon la formule consacrée -, désormais il entend donner priorité à la recherche fondamentale - le fameux "soutien à l'excellence" - et il récuse l'idée de programmation scientifique estimée attentatoire à la liberté des chercheurs. Par exemple il décide l'abandon du dispositif d'ATP. Or, il s'avére que le choix de privilégier la liberté de la recherche au détriment de son pilotage a empêché l'INSERM de s'adapter aux évolutions de la conjoncture scientifique et notamment à la profonde mutation des sciences du vivant liée à l'essor des biotechnologies. C'est ainsi que son absence face à la résurgence des maladies infectieuses - l'épidémie de sida et la calamiteuse affaire du sang contaminé en 1985 - conduit le ministère de la Recherche à installer de nouvelles structures : une Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS) et celui de la Santé : un Institut de veille sanitaire (InVS). De même, l'INSERM a suivi avec retard les premiers développements de la génomique médicale dont l'initiative revient à des initiatives du domaine privé, le Centre d'étude du polymorphisme humain du pr. Jean Dausset (Nobel 1980) ou le Généthon créé en 1990 à l'instigation de l'Association française contre les myopathies (AFM).

En fait, la fonctionnarisation des chercheurs restera probablement le chant du cygne d'une certaine politique scientifique à la française. Le statut des chercheurs distinct et voulu comme tel par les intéressés de celui de leurs collègues de l'Enseignement supérieur a contribué à réduire la mobilité du personnel entre les EPST et l'université, d'où un clivage difficile à résorber entre l'INSERM et le monde hospitalo-universitaire ou entre le CNRS et des universités françaises largement dessaisies d'une vocation scientifique - notamment dans le domaine des sciences humaines et sociales - qui représente le titre de gloire de certaines de leurs consoeurs étrangères. De même, elle a gelé le mouvement de convection entre la recherche fondamentale et les recherches appliquées, d'où la difficulté à convaincre des jeunes chercheurs du secteur public d'abandonner la sécurité de l'emploi offerte par un statut pour l'entreprise hasardeuse des startups en biotechnologies. Ces rigidités ont d'ailleurs fini par gagner la gestion des ressources humaines dans les EPST eux-mêmes. L'avancement des chercheurs à l'ancienneté d'usage dans la fonction publique y a réduit les possibilités de l'évaluation au mérite : l'intégration automatique de chercheurs stagiaires ou contractuels puis leur promotion dans le cadre statutaire devenait la règle, tandis que la fermeture d'un laboratoire en déclin posait de tels problèmes de redéploiement que les instances de direction hésitaient à s'y résoudre. Comme les EPST ne pouvaient escompter un accroissement indéfini de leurs moyens de fonctionnement - dont la masse salariale n'a jamais représenté moins de 75 à 80% -, la fonctionnarisation les a privé des postes budgétaires nécessaires au recrutement de jeunes chercheurs ou à la création de nouvelles équipes. Telle est la raison du spectaculaire vieillissement de la communauté scientifique française auquel on a assisté : alors que la moyenne d'age était de 30 ans au CNRS en 1970, elle atteint 40 ans en 1980 et se situe au tout début du XXIème siècle chez les quinquagénaires de ses 26 000 agents.

Bref, si ce mode de fonctionnement a donné ce que l'on en attendait dans la logique d'une évaluation individuelle d'inspiration académique, il semble ne plus répondre à l'irrésistible besoin de programmation scientifique aiguisée par la  compétition internationale. Les directions des EPST en sont conscientes et tentent d'y remédier, non sans se heurter à des chercheurs qui invoquent volontiers la défense d'une recherche libre - et autoproclamée fondamentale -  pour couvrir des intérêts corporatistes. Or, s'il est vrai que  la renaissance d'une politique scientifique doit s'inscrire dans la perspective d'une normalisation de l'enseignement supérieur et de la recherche au niveau européen, plus que des moyens budgétaires déjà inscrits dans la bonne moyenne (cf. annexe), le statut du chercheur-fonctionnaire pourrait en faire les frais au profit de nouvelles formes de contractualisation comme à l'inéluctable essor des dispositifs d'évaluation collective.

Annexe

 

 

BIRD en M$ en 2001-2002

Population
de chercheurs en 1999-2002

Ratio BIRD/effectifs

E-U

 277100

1 261 227

0,22

Suède

   10221

     45995

0,22

Allemagne

   53972

   264685

0,20

France

  37835

    186420

0,20

R-U

   31037

    157662

0,20

Belgique

    6053

      32237

0,19

Pays Bas

    8683

      45328

0,19

Japon

106838

    646547

0,17

Canada

 18163

    107300

0,17

Chine

 72014

    810525

0,09

Russie

 14734

    491944

0,03

Rapport entre les budgets de recherche-développement et les effectifs de chercheurs dans les pays développés 
(Projet de loi de finances pour 2005, état de la recherche et du développement économique, Paris, Imprimerie nationale, 2004)
 

 

American patronage and French Medicine : from the Rockefeller philanthropy to Inserm

Jean-François Picard (I.R. CNRS)
Talk given at the John Shaw Billings Society for the History of Medicine, UIPUI (sept. 1995)

Two convergent trends have defined medicine at the end of the twentieth century: clinical practice and biology. This convergence has only partly been the result of scientific logic (such as the convergence of biology and chemistry which produced molecular biology). It has also been the result of concerted efforts to unify the work of doctors and biologists. Among other things, it has required overcoming the reticence of doctors who resisted the condescendence of biologists who questioned their scientific competence.This convergence occurred first in Germany, then in the United States, in this country thanks in large measure to the work of foundations supporting scientific research. In France, the meeting of medicine and biology owed much to the Rockefeller Foundation. There were, in fact, two decisive interventions by the Rockefeller Foundation into the organization of French medicine: first, the creation of a public health administration during the First World War beginning with a campaign against tuberculosis; the second in the 1940's which saw the creation of modern biomedical research based on molecular biology. 
  
 

1.Was the French Medicine Backwards?

France has held an important place in the history of medicine. For example, at the beginning of the nineteenth century, French doctors created the modern clinic with patient care in the hospital bed. Another invention in the first half of the 19th century by a French doctor, the stethoscope, permitted great advances in diagnosis. Later in the century Claude Bernard a doctor in a Paris hospital, discovered the connection between human physiology and therapy, amd also introduced the concept of experimental medicine. Shortly thereafter, a French chemist, Louis Pasteur, coined the term "microbe" to describe the microscopic organisms responsible for many of the diseases that had plagued humankind since time immemorial. In fact, Pasteur has a legitimate claim as one of the handful of architects of modern laboratory medicine, including two of its most effective treatments: antisepsis and vaccination. Despite these major innovators, one could argue that the general practitioners of French medicine were late in following these discoveries that were making medicine more scientific. Take as an example, microbiology. Even though during the last 20 years of the 19th century, this new field was at the base of the creation of the Pasteur Institute in Paris (1888), there was no instruction of microbiology at the Medical School of Paris until the First World War. During this time these same doctors also passed resolutions against the obligatory declaration of contagious diseases such as tuberculosis, in the name of confidentiality. And opponents of obligatory vaccination against diphtheria used as an argument that the discoverer of the vaccine, Gaston Ramon at he Pasteur Institute, was a veterinarian by training. (Ramon memo 14 fev. 1939; Doss. Ramon, Acad. des Sci.). The reasons for the decline of French medicine are multiple and complex. Among them are the desire to retain a humanistic view of medicine. Thus, as late as 1954, one French doctor argued in a journal devoted to the reform of medical studies. It is important not to confuse the science of medicine with the art of medicine....One should not be substituted for the other.... Biology may reign absolute from now on, (but) is it necessary for our French medicine to lose its character of individual, humanistically inspired medicine; that it cease not to be a close interchange between a patient and his doctor... In order not to be mistaken, science should never confuse the principle of physical integrity with the sacred integrity of the human being. (G. Dreyfus, "Le point de vue du clinicien," La Nef, 1954/2.) 
  
 

2.The introduction of scientific medicine in America 
 

It is a well known story that I will only summarize for comparison to what happened in France. Johns Hopkins Medical School was the first institution to establish full-time clinical teaching, with special attention to research. The two persons largely credited with the innovation were William Osler and William Welch, a British and an American physicians, both of them trained in Germany. (German training was not unusual for Americans at the end of the 19th and beginning of the twentieth century. According to Rosemary Stevens, over 15,000 Americans studied medicine in Germany between 1870 and 1914.) The organizing principles of scientific medicine are simple (in theory). They consist in uniting under one roof:

1) Treatment (care of patients)

2) Training of doctors (bedside teaching)

3) Laboratories for clinical and basic research

These were, in fact, the principle conclusions of the famous report from the Carnegie Foundation, by Abraham Flexner in 1910, on medical instruction in Europe and North America. 
The most remarkable thing about the American response to the report is that contrary to Europe, where it was the individual universities and public authorities who responded. Private foundations took the initiative of reforming the American medical teaching system. Flexner's elder brother Simon, had the charge of the newly created Rockefeller Institute for Medical Research in New York which followed the treatment-research model. The Rockefeller Foundation was also interested in public health, another crucial problem of medicine at the turn of the century. In 1909 a Sanitary Commission of the Rockefeller Institute was created for an initial project to eradicate hookworm disease (commonly called then "the germ of laziness"). This parasitic disease afflicted the southern U.S., and the director of the project was Wickliffe Rose who later became head of the General Education Board at the Rockefeller Foundation. (4) This one was created in 1911 as an organization which would become one of the principle proponents of scientific medicine, not just in the United States, but also throughout the world. 
  
 

3. Organizing public health in France (1917-1930) 
 

It did not take long for the impact to be felt outside the U.S., thanks to the outbreak of the world war. In France, for example, the mobilization for the war revealed the deporable health conditions of recruits. Ten per cent of all deaths in France were from tuberculosis, compared to 8% in Germany and 7% in Great Britain. When the United States entered the war in 1917, the Rockefeller Foundation decided to launch a program of preventative medicine in France, in part for the selfish reason of protecting American soldiers who would soon be arriving in France from the ravages of venereal disease and tuberculosis, but also to help the French themselves to organize an effective civilian public health administration. The Americans were careful not to ruffle the feathers of the proud French cock. As Wickliffe Rose wrote to the Medical Advisory Council, "It is not necessary to import scientific knowledge to the country of Pasteur, but rather to demonstrate the virtues of an efficient sanitary organization." (Rose to Medical Advisory Committee of War Council, Sept. 1917). Proof that this was a long-term commitment by the Rockefeller foundation comes from the fact that the emergency war-time relief program was converted into a National Committee for Defence against Tuberculosis in 1919, with substantial funding from the American foundation. Moreover, the program was modeled on the hookworm campaign in the U.S., with a triple objective of:

1) Anti-tuberculosis prevention propaganda

2) Screening (with protocols established in two provincial departments of France and one Parisian district)

3) Creation of a training program for visiting nurses and public health doctors.

(The impact of the program were far-reaching. For example, Jacques Parisot, who became Dean of the Medical School of Nancy and eventually the President of the National Institute of Hygiene in 1956, began his career as a doctor in the Rockefeller tuberculosis mission in 1920). In 1924 the Director of the Rockefeller International Health Board in Paris, Selskar M. Gunn (a public health official from Massachsusetts), met the French Minister of Labor and Health Justin Godart. They two men agreed to create alongside the tuberculosis organization, a National Office of Social Hygiene, a French government agency directly inspired by the Rockefeller Foundation. One measure of the influence of the Foundation in the creation this French public health administration is the fact that 3/4 of the budget of this governmental agency came from the Americans.(6) (The International Public Health Board spent over 2.5 million dollars in the five years of the tuberculosis campaign, which was 1/4 of its total budget). Thus, the Rockefeller Foundation did more than simply give a jump start to this program -- its normal practice -- it created a whole organization, which prompts the question of its ultimate effect. But the National Social Hygiene Office did not last more than a decade, thanks to budget cuts prompted by the Depression. It was revived, however, in 1941 during the Vichy regime under the name of National Institute of Hygiene. 
  
 

4. The Great Transformation of Medicine - from Public Health to Molecular Biology - is also one of the result of a scientific policy conducted by the Rockefeller Foundation 
 

In 1932 the mathematician Warren Weaver was named head of the Natural Sciences division which represented a major change in the history of the Rockefeller Foundation. In effect, Weaver's goal was

1/ Drive the Rockefeller Foundation to the endowment of more basic research

2/ To place physics and chemistry in the service of a new biology, because these sciences offered the means to a new understanding of the mechanisms of life. Even if the applications to medicine still seemed remote, the underlying idea of the Rockefeller project, as with other scientific institutes in the world, was cancer research. In fact, it was the beginning of a new science : cell (later molecular) biology. (7)

The way in which Weaver proceeded was instructive of modern science policy. While continuing to offer support for young researchers ( the traditional Rockefeller fellowships), he began to support programs of research in the new biology, for exemple by allowing American and foreign laboratories to purchase new types of equipment (spectrophotometers, ultracentrifuges, etc.). In Paris, the Rockefeller Foundation lent its support to the Institute of Physico-chemical Biology, an organization created in 1928 by the physiologist Andre Mayer, thanks to the support of Baron Edmond de Rothschild. Based on the Rockefeller model, the French institute offered fellowships to researchers from different disciplines and it created laboratories to study living organisms at the molecular level. The idea of the philanthropist Baron de Rothschild (who liked to cite Claude Bernard) was to combat major diseases such as cancer. In 1945 Rapkine (a former Rockefeller fellow in the parisian IBPC) who had spent the war in the United States where he had increasing contact with the Rockefeller, convinced the Foundation to resume its research support in France. This time, however, the Americans were asked to support a new public organization which the French had established just before the war: the National Center for Scientific Research (CNRS, in French). Working directly with a foreign government agency, however, raised some difficulties, as the President of the Rockefeller Foundation, Raymond Fosdick noted. General support of the CNRS contradicted the foundation's policy of selecting the fields and researchers to support. But Weaver was a supporter of the French research and obtained $250,000 for operating expenses which, in fact, were mainly used to publicize the findings of the new biology. It has been argued that the Rockefeller policy of supporting the CNRS served more to help already established scientists and the question is how the foundation modernized French medical research? 
  
 

5.Modernization of French Medicine (after 1945) 
 

In the aftermath of the Second World War in France, the main question asked about medical research was - as it has been posed in the US half a century earlier - who should direct it: biologists or doctors? The general answer is that the latter were displaced by the biological researchers who were greatly alarmed at the technical backwardness of French medicine. Thus, André Lwoff of the Pasteur Institute (Who will be Nobel prize awarded for his research on genetics) wrote in a note to the CNRS at the time, "For obvious reasons it should make no sense to consider the scientific study of the agents of human infectious diseases as a branch of medicine.... [In France] the fact that microbiology is not taught in schools of science but rather in medical schools by professors who are not specialists, has resulted in a very serious crisis for microbiology. (Lwoff, note dec. 1944, CNRS 80284). Briefly, according to those at the Pasteur Institute, medical research (some will soon call it biomedicine) was too complicated to be left in the hands of doctors; while for the same reasons they hesitated to integrate medical research into the scientific programs of the CNRS. Those at the Pasteur Institute did not hesitate to point out that their organization was run by researchers who were not doctors, beginning with Pasteur himself, but also in 1945 the director was the biochemist Jacques Trefouel, one of the discoverers of sulfamide. In the end, the first French medical organization to take up this new research challenge was the National Hygiene Institute which had been created during the war. In 1946 a new director was named: Louis Bugnard, a doctor and graduate of the Ecole Polytechnique, but also a former Rockefeller fellow and a specialist in medical physics (encephalography, radio-therapy). Bugnard was determined to encourage the practice of scientific medicine. He therefore wrote Alan Gregg, responsible of the division of medicine in the Rockefeller Foundation, "The INH which has begun to support certain laboratories is now also in charge of organizing medical research in France. I hope to obtain from the French government a budget which will allow a good start" and Bugnard added a request more in keeping with the Rockefeller tradition, "Could the Foundation also support fellowships for French [practicioners] I would like to send to the United States?" (Bugnard to Dr. Allan Gregg, 28 Aug. 1946, Papiers Bugnard). Thanks to American support, an Allis-Chalmers Betatron was installed at the cancer research center of Villejuif in Paris in 1948, close to one of the first clinical lab installed in a French hospital. But above all, the fellowships allowed French young doctors (Alexandre Minkowski, Maurice Tubiana, and many others) to complete their training at the medical schools of the large East Coast American universities, from which they returned with new techniques for treatment in cancer and obstetrics/gynecology. In truth, one can say that a new generation of French practitioners was trained to scientific medicine in American methods. In the mid 1960's, the National Hygiene Institute begin supporting biomedical research in addition to public health work, an evolution which culminated in 1964 with its transformation into the National Institute for Health and Medical Research. The INSERM of today counts more a hundred laboratories, mainly in public hospitals, covering all disciplines from classic clinical research to medical genetics, even including social sciences applied to medicine. 
  
 

6. Does Modernization means Americanization in French Medicine? 
 

In reality , and despite some concerns, the two phenomenon (modernization and Americanization) seem linked. Thus, the pediatrician Robert Debre, one of the main architects of this modernization, was undoubtedly an ardent patriot who regretted to see certain of his students go permanently to America, such as the cardiologist Andre Cournand who received the Nobel Prize in 1956 (10); but he knew well enough that American methods were the best that he introduced them into France. When the reform of the hospital system occured in France in 1958, Debre did not hide the fact that the new Centres Hospitaliers Universitaires (CHU) were directly inspired by the famous Abraham Flexner Report. So the Final question is : why did French Medicine wait 50 years before Modernization on the American Model? It seems to me that one answer is tied to the historical relationship between medicine and politics in France. The fact is that French physicians were (and still are) more active in politics than their American counterparts. Their presence in significant numbers in the National Assembly and ministerial cabinets seems first to be linked to a strong sense of their role as social agents. Second is their desire to defend the so-called "liberal" practice of their art and profession.(12) This explains the creation of the "Ordre national des medecins" (the French Medical Association) during the Vichy period, and the decision to support quotas on Jewish doctors. Before the Second World War it is difficult to find a physician such as Robert Debre who wished to use political influence for the modernization of medicine. Doctors were more concerned with their political careers than a science policy. 
  
 

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Notes

(1) M. Foucault, Naissance de la clinique, Paris Gallimard 1976 
(2) in Picard in Sciences Sociales et Sante, "Contributions a l'histoire de la recherche medicale en France au XXe siecle". 10. 4. 1992 
(3) in Fisher, Donald, "The Rockefeller Foundation and the Development of Scientific Medicine in Great Britain," Minerva, 16. 1978 
(4) Brown, E.Richard "Public Health in Imperialism : Early Rockefeller Programs at Home and Abroad" American Journal of Public Health. 66. 9. 1976 
(5) in  Murard, Lion et Zylberman, Patrick, La mission Rockefeller en France et la creation du comite national de defense contre la tuberculose (1917-23). Revue d'histoire moderne et contemporaine, 34. 1987 
(6) Schneider, William H., Quality and Quantity. The Quest for Biological Regeneration in Twentieth Century France, Cambridge University Press. 1990 
(7) Kohler, Robert E., Partners in Science: Foundations and Natural Scientists. Chicago University Press, 1991 
(8) Abir-Am, Pnina, "the Discours of Physical Power and Biological Knowledge in the 1930s : A Reappraisal of the Rockefeller Foundation's 'Policy' in Molecular Biology, Social Studies of Science, 12, 1982 
(9) Burian R., Gayon J., Zallen D.T., "The singular Fate of Genetics in the History of French Biology, 1900-1940", Journal of the History of Biology, 21, 1988. Morange M., Histoire de la biologie moleculaire, Paris, La Decouverte, 1994 
(10) Zallen, Doris T., "Louis Rapkine and the Restoration of French Science after the Second World War", French Historical Studies, 17. 1. 1991 
(11) Debre, Robert, L'honneur de vivre, temoignage. Paris, Hermann, 1974

Charles Richet and the social role of medical man

by

William H. Schneider
History Department
Indiana University - Indianapolis

Published in : J Med Biogr. 2001 Nov;9(4):213-9.

In 1959 C.P. Snow delivered a lecture entitled, "The Two Cultures and the Scientific Revolution" which maintained that scientists and other intellectuals in modern Western society "can no longer communicate with each other on the plane of their major intellectual concern." At the time, Snow's hypothesis produced a storm of reaction from both those who disagreed with it and those who agreed in dismay. In subsequent years the idea of "two cultures" has generally been accepted as true and maybe even unavoidable, but there have also been enough noteworthy exceptions to suggest a countertrend. These have been primarily scientists who have crossed the boundary to offer their opinions on everything from nuclear disarmament to the biological basis of human interaction. Although Einstein may be the archetype of this phenomenon, since the 1970s several medical men have followed his example of interpreting modern science to the general public. Lewis Thomas and Peter Medawar's writings are among the most prolific of English and American examples. France has also had its share of modern medical men in recent decades who crossed the boundary between the two cultures. These would include François Jacob, Jacques Monod and Jean Hamburger. The film "Mon oncle de l'Amerique" achieved some popularity based on the sociobiology of Henri Laborit. France, it would seem, has an even earlier tradition along these lines, as reflected by the work of Alexis Carrel and Jean Rostand in the 1930s. (1)
These individuals can best be studied on a case basis to determine the nature of the phenomenon as well as some reasons for it. The subject of this paper is Charles Richet, a man whose life meets three essential criteria necessary to a model of a medical man as social philosopher: scientific stature, interest in non-scientific matters and access to the general public. In addition, Richet's career covered the end of the nineteenth and beginning of the twentieth centuries, a time not long after the two cultures diverged.
Charles Richet was born in 1850, the son of a noted surgeon who was a professor of the Paris Faculty of Medicine.(2) Charles followed his father in choosing medicine for a career but with a specialty in physiology which led him towards experimental science rather than his father's clinical practice. His credentials as a researcher were first established by work on animal body temperature (it was Richet who showed that dogs cooled themselves by panting), and most importantly the discovery of anaphylaxis, the increased sensitivity of the body to moderate doses of some poisons which rather than building up an immunity, produce fatal reactions to even the slightest subsequent injections. Anaphylactic shock, as Richet called it, was not only helpful in explaining the mechanism of poisoning, but its similarities to infection led him to suggest it as a key to understanding the action of disease, i.e., by the creation of poisons within the body.
Richet was named to the Chair of Physiology at the Paris Medical School early in his career, in fact while his father was still on the faculty, and in 1913 he received the Nobel Prize for physiology. Throughout his career, Richet demonstrated broad interests both scientific and otherwise. These ranged from psychology and parapsychology to the writing of poetry, drama and literature. Richet was a popularizer of science in his capacity as editor of the Revue scientifique and frequent contributor of scientific columns to journals such as the Revue des deux mondes. He wrote books on eugenics and pacifism, and worked with the pioneers of French aviation Victor Tatin and Louis Breguet.(3)
When Richet died in 1935 it was not just noted in scientific journals. Detailed obituaries appeared throughout the French press, from establishment newspapers like Le Temps to worker dailies such as Le Populaire and Le Peuple which ran a front page obituary including a photo of the scientist "who passionately campaigned for universal peace."(4) All of the notices attested to Richet's scientific credentials. The scientific journals, in addition to mentioning Richet's work on body temperature and anaphylaxis, also praised his doctoral research on digestion and stomach acid. When Richet was still an intern in surgery, his mentor Verneuil treated a patient who swallowed a caustic and had to have his esophagus removed and replaced with a tube to the stomach. The experiments Richet conducted because he could observe the action of the stomach directly, led him to the conclusion that stomach juice was primarily hydrochloric acid. This work also led him to choose physiology over surgery as a specialty.
There was less frequent mention by the scientific journals of Richet's more ambiguous results in trying to immunize or cure subjects by injections with serum from those previously immunized. Richet had seen a demonstration in 1880 by Pasteur who immunized chickens against cholera. (5) Although Richet was quick attempt such cures on humans, the diseases he tried to treat - tuberculosis and cancer - proved far more complex than the cholera, rabies and diphtheria which the pasteuriens found more susceptible to cure. This lack of success led Richet to explore another means of curing TB based on observations of dogs fed a raw meat diet. Not only were they found to be more resistant to tuberculosis but a diet of only the meat juice cured some dogs in early stages of the disease.
Richet announced the results in dramatic fashion at the annual lecture to the Friends of the Sorbonne in 1901. After describing the lengthy process during which scores of dogs succumbed to the disease (Richet had never been a favorite of animal lovers), he concluded the lecture by having one of the survivors, a healthy black poodle, jump up on the podium from his hiding place under a table. The next day, a city councilman who had attended the lecture visited Richet and offered to use a recent donation to the city of 1.5 millions frs. for the construction of a clinic in a poor section of the XXe arrondissement to treat TB patients by Richet's new discovery. The results of the new approach were disappointing when applied to humans, in part because of the high expectations, but also because of the amount of meat and length of time necessary for the cure (400 gr. per day of raw meat or 40 gr. of an extract.(6)
These last two research projects show something of the breadth of Richet's interests which led him to the outer bounds of science and beyond. Most important of these was his work on psychic phenomena. Richet's first experience was at age 16, when he and his sister succeeded in hypnotizing one of her girlfriends. He studied hypnotism in more detail during medical school despite a warning from his father, and published a work on somnabulism based on experiments he continued while an intern in the 1870s.(7) According to Richet he became even more deeply involved in the subject after a visit to Paris in 1884 by the Russian psychologist Aksakov who told him of an Italian medium named Eusapia whom Richet not only visited but invited to his Mediterranean island home for three months. There she was studied by such visitors as the English writer Frederic Myers, Richet's fellow physiologist Arsene d'Arsonval and other scientists with an interest in psychism such as the astronomer Camille Flammarion and the Curies.(8) The following year Richet, the Englishman William Crookes and others founded the Society for Psychical Research with Richet as the first president. He kept an active interest in the subject for the next thirty years.
It is not surprising that the scientific obituaries of Richet played down this aspect of his work, being apologetic at best, if the psychic research was ever mentioned at all. One article called his results "as yet uncertain and debatable," and another otherwise laudatory eulogy called the interest "a chimera", one of Richet's "secretly cultivated gardens" of interest.(9) This is clearly wrong in the sense that Richet's work on parapsychology was widely known and typical of the kind of subjects that endeared him to the wider public. In fact, Richet's first novel Possession (published in 1887) was an attempt to write about psychism outside the constraints of scientific or even general interest publications.(10) This and another of his novels, Soeur Marthe, were later performed on stage with Sarah Bernhardt in the lead. Yet this was not the only reason for Richet's ventures into the literary world. He published poetry as early as 1874 with a friend Paul Fournier under the pseudonym Charles Epheyre - the last name being the French pronunciation of the letters F and R.
Richet's literary ventures were typical of a curiosity that led him to indulge a wide variety of interests. For example, a trip to Egypt, Palestine and Syria in 1876 spawned a lifelong interest in Egyptology. His joined Frederic Passy's Société des pacifistes in 1884, thus beginning his work on the problem of war that included articles, books and his presidency of the French peace league as well as service on the international committee for the arbitration of disputes. When Richet received his Nobel Prize for physiology, the German pacifist Bertha von Suttner wrote him that he should have been awarded the Nobel Peace Prize instead. Richet met Victor Tatin while both were working in the laboratory of the physiologist Jules Marey; and from the late 1880s to the time of the Wright brothers flight in 1904, they experimented with the construction of a heavier than air craft. Richet's writings on the declining French birth rate prompted him to become a co-founder of the French Alliance against Depopulation in 1896, and he was an active member of the French Eugenics Society in the years before and after the First World War.
The easy part of this paper is demonstrating that Richet had the scientific stature, breadth of interest and access to the public to make him an example of the modern medical man of two cultures. Things become a little more difficult, however, in assessing some of the reasons for it. For purposes of analysis, it is useful to group them into two categories: internal and external. This is an oversimplification, but it provides a convenient way of distinguishing between those qualities of Richet himself which made him and his ideas achieve the prominence they did, and the circumstances in which he found himself - from family situation and social position to the general temper of the times.
As for internal reasons, one could make a strong case that the extraordinary nature of Richet himself was most responsible for his prominence both as a scientist and social commentator. This would include his tremendous energy coupled with an ambition to succeed (not unrelated to the same family situation which both gave Richet career advantages and at the same time put great pressure on him to measure up to the standards set by his father.) For example, in 1902 at age 52, Charles Richet had already achieved much that his father had done -- he held a Chair at the Faculty of Medicine, he had conducted important research in several areas of physiology, not to mention his other interests beyond science. Yet this was precisely the time that Richet started new work on poisons which ten years later led to his discovery of anaphylaxis and, not coincidentally, the receipt of the Nobel Prize. The importance Richet attached to such honors can also be seen in his attempt to gain election to the Academy of Sciences. In this case the workings of chance and academic politics which made it possible for his appointment to the Faculty of Medicine at the early age of 37, delayed his election to the Academy until 1914. But it was not for lack of trying. Richet presented himself for candidacy no less than six times between 1886 and 1914 before the 65 year-old Nobel laureate was finally elected.(11)
Among the more specific abilities which helped Richet achieve his scientific success was his interest in bibliography and a love of books which Richet attributed to his great-grandfather, Antoine Renouard a printer and book binder. Richet modeled his library on that of the neurologist Charcot and he loved to lecture people on the advantages of the new Dewey decimal classification system. Concerning the importance of bibliography to scientific research, Richet wrote, "One has the right to be wrong, ...[but] no right to ignore (completely) what one's predecessors have written on the subject that one is studying."(12) Not long after his appointment to the Faculty of Medicine, Richet began a Dictionary of Physiology which ran to ten volumes by 1922. In addition, at the turn of the century, Richet devised a classification system for all medical literature, and then edited and published his Bibliographia Medica when the Index Catalogue of the American Surgeon-General (precursor of Index Medius) ceased publication due to lack of subscribers. Unfortunately, three years later Richet was forced him to drop the project for similar reasons.(13)
Besides the advantages this wide reading in physiology and medicine gave him, Richet also had a propensity to exploit new findings and situations that presented themselves in his research. The example of the accident which allowed him to study stomach digestion early in his career has already been mentioned, as well as the chance observation of dogs fed on raw meat who were exposed to tuberculosis. Similarly, Richet's discovery of anaphylaxis was prompted by a remark made by Prince Albert of Monaco while Richet was his guest on a yachting cruise, that someone should study the poisonous sting of the Portuguese Man-of-War jellyfish.(14)
Another valuable facet of Richet's approach to scientific research which complemented his broad interests was his pragmatism. If a new device was necessary for an experiment, Richet showed an eagerness and interest where others might only have seen a delay. For example, after beginning his research at the Faculty of Medicine in the late 1880s, Richet saw a need for a more effective anesthetic than the chloroform which was typically used but sometimes lethal. Together with his assistants he devised a new compound of the old chloroform base and sucrose which they called chloralose. Its effect was that of a hypnotic sleep but with all of the animal's reflexes intact.(15) Similarly, for his work on animal temperature regulation, Richet had to invent a very sensitive calorimeter which utilized the expansion and contraction of air in an enclosed chamber to measure the animal's body temperature.(16)
Richet was not oblivious to the practical applications of his discoveries. For example, he and some colleagues prescribed the chloralose as a sedative and sleeping agent for friends and clients. During the war Richet demonstrated the usefulness of chloralose as a general anesthetic and also recommended it for childbirth in place of the more dangerous ether. Another example of Richet's eye for practical applications was his participation in a commercial venture to sell the meat extract treatment for tuberculosis. This was also prompted by frustration at the medical world's failure to accept the cure immediately, but unfortunately for Richet and the others involved, the contract to build a plant was signed just months before the outbreak of the First World War.(17)
Common sense and practicality also characterized Richet's approach to matters outside science, which is one reason his writings appealed to the general public. Richet could not be called a complex or deep social commentator. In fact, the subjects he wrote about tended to be rather obvious or easily understood issues such as depopulation, pacifism and eugenics. Richet's warnings about the decline of the French population in 1882 were significantly earlier than others, but his two-part article in the Revue des deux mondes was essentially a matter of noticing a statistical trend (a drop in the birthrate) and projecting it into the future.(18) He did an excellent job of collecting comparative data for other countries and different regions of France, but his conclusion was hardly radical. Richet maintained that urbanization was the root cause of the problem; that is, rural families with many children were moving to the cities where the next generation decided to limit family size. Richet's solution to the problem followed in a straightforward manner: encourage the rural population to remain in agriculture through a combination of tax policy and colonial expansion.(19)
Richet's eugenics also followed from a simple premise. As he stated,
Nothing is more extraordinary than our indifference to human selection. One could laugh if it was not so bad. We improve breeds of chickens, ducks, horses, pigs, lambs, even species of cauliflower, beets, strawberries and violets! Man improves and perfects everything except man himself.(20)
People might have disagreed with some of his proposals to eliminate the weak and remove governmental support from the suffering, but the problem and the ideas were clearly stated and understandable.
A final example of this approach can be seen in Richet's pacifism. His 1907 book Le Passé de la guerre et l'avenir de la paix was a typical bibliographic survey of ideas and approaches to the problems of war and international disputes, combined with straightforward, commonsense arguments against war. For example, at the beginning of the book, Richet referred to a fire that occurred at a crowded charity bazaar, killing three hundred women.
Business was stopped, the theaters closed, newspapers in Paris and all of France as well as other countries had articles on no other subject. Heads of state sent telegrams of condolence. And justly so; this tragic event provoked consternation and horror everywhere. One might even be tempted to believe it was out of respect for human life. Alas! What illusion! If we really had any respect for human life, we would show more indignation at the sacrifices on the military altar. If we counted the victims of the war of 1870, we would see it would take twenty years with as many victims every day as at the charity bazaar to have the same number of dead.(21)
Once again Richet demonstrated a knack for clearly stating the problem, although this time his solution was more pragmatic than in the case of his eugenic proposals. Richet called for a policy of selective objection to unjust wars. He freely admitted the need for defense against an unjust enemy, something that would make unilateral disarmament folly. But a citizen could only be expected to serve his country if his government was based on popular consultation. Richet, in fact, called for a referendum before any mobilization or declaration of war.(22)
This pragmatic position makes more understandable Richet's actions when war broke out in 1914. Despite the French government's failure to hold a referendum, Richet not only forewent any protest of involvement, but at age 64 he undertook a project to, as Richet put it, "preach in Italy the war against Germany." Leaving France in early September 1914 and making use of his professional contacts at various universities, Richet made speeches in half a dozen Italian cities. His message was the same -- even if you cannot join France against Germany, at least support an economic blockade.
Richet was astounded by the enthusiastic support he received from the Italians. After one talk at the University of Bologna, the students left the hall to march on the Austrian consulate where they broke the windows. At Ferrara the hall for his speech was too small for the crowd, so Richet spoke outside in a large courtyard.(23) His tour lasted two months and was only cut short by a letter from the Rector of the University of Paris urging him to return to teach his courses at the Faculty of Medicine.
The success prompted Richet to propose a similar mission the following year, this time to Rumania which was still neutral in the war. There were strong cultural ties between France and Rumania, and Richet had taught many Rumanian students at medical school. The logistics were more complicated, however, requiring official sanction by the French government, not to mention a circuitous route via Stockholm and Finland to Russia, thence overland to Rumania. It was December of 1915 before arrangements were made, but given the course of the war in the east, Richet and his two companions (the physician Latour-Guyot and the journalist Gavoty) could travel no further than Russia. [December of any year was not a good time to travel there, let alone in 1915.] A short tour of Russia was arranged instead which took them in January of 1916 to Petrograd and Kiev as well as Moscow where they addressed the Duma.(24) After his return to France, Richet spent the remainder of the war treating the wounded both in the rear and at the front.
Richet's scientific achievements and his interests beyond science were remarkable, but they alone do not explain why he was able to gain access to the public as readily as he did. Although his scientific discoveries were important, they were not on a scale of Pasteur's or Einstein's; i.e. of such import that the public would seek him out. Nor were his other ideas on war, depopulation or eugenics sufficiently novel to warrant the attention they received in the general interest periodicals. The explanation for Richet's ability to give his non-scientific ideas such a wide hearing lies in the external setting in which he found himself. More specifically, it was his own social and family connections, as well as the general times at the turn of the century when science's stature among the public was reaching new heights.
We have already seen some of the advantages Richet enjoyed by virtue of his birth. The wealth which permitted him to indulge his broad curiosity was a direct legacy of his father's fame and stature; and this also played a role in Charles's early appointment to the Faculty of Medicine.(25) Richet's family and professional ties also gave him direct access to the most influential scientific circles of France, including men like Marcelin Berthelot (in whose lab Richet worked after medical school), who went on to a distinguished political career. But perhaps most advantageous for a man such as Charles Richet with literary and bibliographic interests were his connections to French publishers.
As early as 1881, Richet was approached by Felix Alcan and Armand Ballière (who had published his article on somnambulism in one of their journals), to edit the Revue des cours scientifiques. Since 1867 they had published this journal along with its parallel the Revue des cours politiques et litteraires, and now Ballière wanted to separate them in order to turn the publications into more general interest journals for the public. The result was the Revue bleu for politics and literature and the Revue rose, better known as the Revue scientifique, which Richet was invited to edit.(26) He accepted, and in the next twenty-five years made it into the most important journal of science in France for the general public. In the process Richet's contacts and influence grew quickly among publishers and scientists as well as the public.
Another example of Richet's family connections to the publishing world was the fact that his sister Louise married Charles Buloz, the publisher of the Revue des deux mondes. This, of course, gave Richet ready access to that journal for publication of his articles on a variety of subjects, both scientific and otherwise. Then one day in 1889 Buloz approached him with the shocking news that he was bankrupt. On further questioning, Richet discovered that Buloz had been placing advertisements in the Revue for women to do translations and bibliographic research, but it had just been a pretext for finding mistresses. Buloz succeeded only too well, and one of the women had begun blackmailing him.(27) Scandal was avoided only when Richet bought the Revue des deux mondes, after paying off Buloz's debts.

This analysis would be incomplete without at least mentioning one feature it reveals about the larger context of late nineteenth century and early twentieth century society. The prestige of science made the general public take seriously (perhaps too seriously) almost any scientist's opinion, especially if it was on a subject of broad interest. This was the reason there was an audience for the science columns of the Revue des deux mondes and a whole journal like the Revue scientifique, which gave Charles Richet access to the general public.
Despite occasional attacks, the trend has continued to the present day as witnessed by such TV programs as Nova, Carl Sagan's Cosmos and a half dozen other print and broadcast series. The question remains: do these popularizers of science occupy a middle ground between the two cultures? They do, but there are still relatively few scientists of great stature who have moved into an arena where their ideas have become accessible to other intellectuals as well as the general public. As the case of Richet demonstrates, however, scientists have been more eager to step into this middle ground than serious literary or philosophical thinkers. Until we see more well known philosophers or literary figures not only step into the popular limelight but also comment on science, the communications between the two cultures will continue to be largely in one direction.

ACKNOWLEDGMENTS
I wish to acknowledge the great help of two of Richet's grandson's, Gabriel and Denis Richet, who made available some of the private papers of Charles Richet for this and other research. I also thank Kenton Kroker for is inspiration to publish this article.

NOTES
1. For studies of Carrel and Rostand, see André Juste, La vie et l'oeuvre de Jean Rostand (Paris: Stock, 1971), and Alain Drouard, Alexis Carrel (1873-1944) : de la mémoire à l'histoire (Paris : L'Harmattan, 1995). On Einstein's early popularity in America, see Marshall Missner, "Why Einstein became Famous in America," Social Studies of Science, 15 (1985), 267-91. On Thomas, there is one biography, Andrew J. Angyal, Lewis Thomas (Boston: Twayne, 1989), but for a broader view of Medawar, see a videotape production for the Discovery series, The hope of progress (1989). Both also have left autobiographical accounts.
There are also a larger number of medical men by training who have achieved notoriety in other fields. Perhaps the most obvious examples have been the medical men of letters. The success of Michael Crichton notwithstanding, a more classic case can be found in The last physician : Walker Percy and the moral life of medicine,eds. Carl Elliott and John Lantos., (Durham, NC : Duke University Press, 1999). For English examples, see David Waldron Smithers, This Idle Trade : On Doctors Who Were Writers (Tunbridge Wells, Kent : Dragonfly Press, 1989). In France, the best documented studies have been on doctors in politics. Here, for example, a man like Clemenceau who was trained in medicine represents only the tip of the iceberg, since of all deputies in the French Chamber from 1898 to 1940, 11% had medical training. See Mattei Dogan, "Les filières de la carrière politique en France," Revue française de sociologie, 8 (1967), 478; and Jack D. Ellis, The physician Legislators of France: medicine and politics in the early Third Republic, 1870-1914 (New York: Cambridge University Press, 1990).
2. For a recent biography of Richet, see S. Wolf, Brain, Mind and Medicine: Charles Richet and the Origins of Physiological PsychologyDictionary of Scientific Biography (DSB), the obituaries mentioned below, and the medical thesis by Marilisa Juri, Charles Richet Physiologiste, 1850-1935(Zurich: Juris Druck, 1965). Kenton Kroker, "Immunity and Its Other: The Anaphylactic Selves of Charles Richet," Studies in the Phiosophy of Biology and the Biomedial Sciences, 30 (1999), 273-96 has proposed an explanation of Richet's discovery of anaphylaxis based on his broader social and political views.
3. The obituaries of Richet invariably referred to his breadth of interests as being "encyclopedic," the product of a "universal curiosity. Roger, 2045; M. Achard, "Deces de M. Charles Richet," Comptes rendus de la Société de biologie, 120 (1935), 927; André Mayer, "Notice nécrologique sur M. Charles Richet (1850-1935)," Bulletin de l'Academie de médicine, 115 (1936), 53. Gustave Roussy, Secretary-General of the Academy of Medicine, chose Richet as the subject of his annual elegy in 1945, and compared him to such Renaissance men as Leonardo da Vinci, Erasmus and Vesalius, because of, "the diversity of the fields where his intelligence satisfied itself." Gustave Roussy, "Charles Richet (1850-1935)," Bulletin de l'Academie de médicine, 129 (1945), 720. Roussy was not just referring to Richet's scientific work, since half of the elegy was devoted to the physiologist's literary and philosophical writings. André Meyer's 1935 obituary concluded with a long quote from Diderot's Encyclopédie entry for "Genius", a term he thought particularly appropriate for Richet. Mayer, 64.
4. Le Peuple, 5 December 1935.
5. "Charles Richet," DSB, p. 428.
6. Richet was very defensive about the failure, alleging it to be like having malaria suffers take only 1/10 the dose of quinine and concluding it was not the cure. Charles Richet, "Autobiographie," in Biographies médicales, ed. by P. Busquet and Maurice Genty (Ballière, 1939) 5:178; and Richet, "Memoires sur moi et les autres"(unpublished manuscript kindly furnished by his grandsons, Gabriel and Denis), Ch. 6, pp. 8-16.
7. Charles Richet, Souvenirs d'un physiologiste (Paris: J. Peyronnet, 1933), pp. 147-50; "Du somnabulisme provoqué," Journal de l'anatomie et de la physiologie normales et pathologiques de l'homme et des animaux, 11 (1875), 348-78.
8. Souvenirs, pp. 152-53.
9. Roussy, 730; Henri Roger, "Charles Richet," Presse médicale, 43 (1935), 2044.
10. Souvenirs, p. 139.
11. Comptes rendus des seances de l'Academie des Sciences, 102 (1886), 1302, 1415,143; 104 (1887), 1385, 1415; 118 (1894), 1131, 1127, 1137; 132 (1901), 1197, 1212; 154 (1912), 325, 627, 680; 158 (1914), 150, 166-67, 217.)
12. "Memoirs", Ch IV, p. 88; also Souvenirs, pp. 42-45.)
13. "Memoirs", Ch IV, pp. 93-94. Frank B. Rogers, ""Index Medicus" in the Twentieth Century," in Centenary of Index Medicus, ed. by John B. Blake (Bethesda: U. S. Dept. of Health and Human Services, 1980), 53. The American Index Catalogue never had more than 500 subscribers of which the army accounted for 1/5. Richet only had 200 subscribers of which Henri de Rothschild purchased 1/3.
14. "Memoirs", Ch VI, pp. 58-59.
15. Souvenirs, pp. 68-69. In the process, he discovered one unexpected advantage of the drug when his brother-in-law and Dean of the medical faculty, Louis Landouzy prescribed chloralose for a patient who was the wife of an important politician apparently suffering from insomnia. The woman proceeded to use it in a suicide attempt by taking an overdose of twenty times the normal prescribed amount. Rather than cause a scandal, the attempt failed, and after 48 hours of a deep sleep she awoke without any harmful aftereffects.
16. "Richet", DSB, 427.
17. "Memoirs", Ch. VI, pp. 16-18.
18. Charles Richet, "Accroisement de la population française," Revue des deux mondes, ser. 3, 50(1882), 900-32; 51 (1882), 587-616.
19. Ibid., 610.
20. Charles Richet, Sélection humaine (Paris: Felix Alcan, 1919), p. 15.
21. Charles Richet, Le passé de la guerre et l'avenir de la Paix (Paris: Ollendorff, 1907), pp. 6-7, as cited in Juri, pp. 33-34.
22. For a good summary, see Juri, pp. 33-36.
23. "Memoirs", Ch. VII, p. 22; 24.
24. "Memoirs", Ch. VII, pp. 42-58; Souvenirs, pp. 117-19.
25. Souvenirs, pp. 65-68.
26. "Memoirs", Ch. II, pp. 86-87; Souvenirs, pp. 50-53.
27. "Memoirs", Ch V, pp. 33-43. (New Brunswick: Transaction, 1993). In addition, see the entry for Richet in

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