Entretien avec Alain Tedgui

V. Fafeur, S. Mouchet, J-F Picard, script K. Gay, 14 sept. 2018

Tedgui ima

© Photo Inserm

Je suis un autodidacte de la biologie. Mes parents, juifs d’Algérie, voulaient que je sois médecin. Mon père a commencé à travailler à treize ans et ma mère qui était couturière avait quitté l’école à dix ans. Pour eux, l’aboutissement d’une vie était d'être médecin. Moi, ça me gonflait un peu. Il y a un proverbe yiddish qui dit qu’être adulte c’est savoir dire oui à ses parents même quand ils ont raison. Mais à l’époque, je n’étais pas très adulte et ils avaient raison, j’aurais dû faire médecine. En fait, j'étais bon en maths et je me suis retrouvé en prépa. Nous étions rentrés d’Algérie en 1962 et nous habitions à Vitry où j’ai passé mon bac en 1970. Vitry n’avait pas la réputation qu’elle a aujourd’hui et je suis entré à Louis-le-Grand d'où l'on venait plutôt de milieux sociaux très favorisés. J’ai demandé à mes parents : « qu’est-ce qui vous a pris de m'envoyer là?». Ils m’ont répondu que l’un de mes profs trouvait qu'étant très bon en maths et dans quelques autres matières, il leur avait conseillé de me mettre en prépa et c'est eux qui m’y ont inscrit. C’était la période post-68 et j’ai été pris dans pas mal de trucs politiques. J’étais très actif, plutôt dans la rue que dans la classe car on faisait un peu la révolution. Mais comme nous n'étions pas complètement idiots, on passait aussi les examens.

Cardiologie à Lariboisière

Puis, je me suis inscrit à la fac des sciences (DEUG, puis licence à Paris VI). Je n’avais pas envie de faire une école d’ingénieurs. Ce qui me branchait, c’était la recherche et plutôt la recherche biomédicale. Ayant fait des prépas, j’avais une bonne formation en maths et en physique et je me suis retrouvé directement en maîtrise de mathématiques appliquées. A l'époque, il y avait de la mécanique des fluides à Paris VI, un truc théorique donc, mais qui n’était pas des maths pures, et il y avait, en particulier, une petite option biomécanique, circulation sanguine. J’ai pris cette option et j'ai préparé une thèse de troisième cycle. C’est ainsi que j’ai commencé à m’intéresser à tout ce qui touchait à la circulation sanguine, la physiologie circulatoire, mais dans une approche biomécanique. Ma thèse de 3éme cycle a porté sur les vaisseaux sanguins élastiques collabables. J’ai alors rencontré Bernard Lévy, physiologiste et chercheur dans l'unité Inserm 141 à Lariboisière, qui m’a mis en contact en 1977 avec Daniel Durand, professeur de physiologie à l'hôpital Marie-Lannelongue. Là, je me suis intéressé à l'origine des bruits de Korotkoff (sons entendus par le médecin qui mesure la pression artérielle d’un sujet, grâce à un stéthoscope posé sur l'artère brachiale du patient). Lors de cette prise de tension, quand on gonfle le tensiomètre pour écraser l’artère et qu’on le dégonfle ensuite, la paroi se met à vibrer. Or le son émis au moment où la pression du brassard atteint le niveau de la pression systolique est différent de celui émis lors de la pression diastolique. J'ai obtenu sur ce sujet un diplôme d’études et de recherche en biologie humaine (DERBH), diplôme qui a complètement disparu aujourd'hui.

Le biologie de la paroi artérielle

En mai 1979, sur les conseils de Bernard Lévy qui m’avait orienté vers une équipe à cheval entre la mécanique et la biomédecine, je suis allé à l’Imperial College, à Londres, avec une bourse de la Délégation générale à la recherche scientifique et technique (DGRST), dans le labo dirigé par Colin Caro, un cardiologue qui s’intéressait à la physiologie cardio-circulatoire. Celui-ci venait de mettre en évidence la localisation des plaques d’athérosclérose dans les zones d’écoulement perturbé. Il avait lancé des recherches sur la paroi artérielle et en particulier sur le transport de macromolécules, ce qui renvoie au problème de l’athérosclérose : la pénétration du cholestérol LDL (low density lipoprotein) dans la paroi artérielle étant le tout premier événement de cette maladie. C'était un problème à l’interface entre la physique et la biologie puisqu’il s’agissait de comprendre les problèmes de diffusion et de convection des macromolécules. A Londres, je me suis initié à la recherche expérimentale et je me suis retrouvé à devoir anesthésier des lapins, à isoler des artères, à les mettre en culture, à poser des cathéters, etc… On étudiait le passage d’albumine radio-marquée à travers la paroi artérielle, en fonction du niveau de pression et d’autres paramètres. Lorsque je suis revenu en 1981, j’ai obtenu une bourse de la Fondation pour la recherche médicale (FRM) et j’ai commencé à rédiger plusieurs papiers sur mes tarvaux à Londres. J'ai déposé un dossier à l’Inserm où j’ai été recruté en 1983 dans l’unité 141 dirigée par Rémi Saumont où travaillait Bernard Lévy.

A l'hôpital Lariboisière, aviez-vous des contacts avec les hématologues ?

Pas vraiment. A Lariboisière, il y avait l’école de Jacques Caen, avec ses élèves Sylviane Levy-Toledano et Jacques Maclouf, et il nous arrivait de collaborer, mais eux s’intéressaient au versant hémostase. Dans le laboratoire de cardiologie de Rémi Saumont, qu’avait lancé le professeur Yves Bouvrain dans les années 70, on parlait de cœur artificiel et de réanimation cardiaque. Pour eux, l'axe majeur c'était le cœur et la perfusion coronaire. Bernard Lévy s’intéressait au début à la physiologie de la circulation coronaire, puis par la suite il s’est orienté vers l’hypertension artérielle. C’est comme cela que le labo a pris une orientation en biologie vasculaire car qui dit hypertension artérielle dit vaisseaux. Mais quand je suis arrivé à Lariboisière, tout cela était balbutiant. Quant aux hématos au sens de l’hémato-oncologie, on n'avait aucun contact, c'était un autre monde.

Médecins et chercheurs à l'Inserm

Dans les années 1980, lorsque j'ai été recruté, le ratio de médecins-chercheurs était très faible à l'Inserm. A mes débuts, je collaborais avec les biomécaniciens français comme Christian Oddou à l’université de Créteil, et d'autres. Par rapport aux biomécaniciens américains, qui étaient des physiciens de formation, mais avaient acquis des connaissances en biologie et en physiologie, les biomécaniciens français sont longtemps restés très théoriciens. Ils avaient peu de notions de physiologie ou de biologie. Quant aux médecins attirés par la recherche, il faut se rappeler que les carrières offertes à des chargés ou des directeurs de recherche à l’Inserm offraient un niveau de salaire peu en rapport avec celui d'un PU-PH. Pour être médecin-chercheur, il fallait avoir la foi. L'unité Inserm 141 de physiologie appliquée à la réanimation cardiaque avait été fondée par Rémi Saumont, un médecin cardiologue comme Bernard Swynghedauw, qui a fait toute sa carrière à l’Inserm. Bernard Lévy qui avait commencé sa carrière comme chercheur Inserm a eu l’opportunité d’être nommé PU-PH plus tard. D'ailleurs, nombre de médecins-chercheurs de l'Inserm ont fini par passer PU-PH, mais en conservant la fibre de la recherche médicale.

Un problème de biomécanique

A l'Inserm, j’ai lancé mon propre projet de recherche, qui au départ était dans la lignée de ce que j’avais fait à Londres sur le transport des macromolécules à travers la paroi vasculaire. Ensuite, j’ai commencé à m’intéresser à l’athérosclérose. Je n’y connaissais rien. La réalité pathologique de l'athérosclérose, ce n'est pas l’albumine, ce sont les LDL (low density lipoproteins), le mauvais cholestérol. J’ai donc monté un programme où j’ai étudié le transport des LDL avec mon premier étudiant, Patrick Curmi, médecin qui était passionné par la biologie moléculaire. Rapidement, je me suis dit que l'on avait atteint les limites de compréhension du passage des LDL à travers la paroi artérielle et j’ai commencé à m’intéresser à l'effet des facteurs mécaniques, pression et flux, sur le remodelage vasculaire. C’est ainsi que j’ai démarré un programme sur la mécano-transduction. Cela me fascinait. La paroi artérielle est soumise à deux types de forces mécaniques, une contrainte qui provient de la pression artérielle, qui s’exerce dans la direction perpendiculaire et le flux qui exerce une contrainte de cisaillement dans le sens tangentiel à la paroi. La contrainte de cisaillement générée par le flux, s’exerce typiquement et uniquement sur les cellules endothéliales en contact avec le sang. La pression a pour effet de créer une contrainte dans la direction orthogonale. Cette contrainte se transforme en déformation de la paroi élastique, ayant pour conséquence d’étirer principalement les cellules musculaires lisses, le deuxième composant cellulaire principal de la paroi artérielle. Je me suis donc demandé comment on pouvait explorer cela. J'ai imaginé un modèle inspiré de ce que j’avais appris à Londres, à savoir extraire les vaisseaux d'un lapin dans des conditions qui maintiennent l’endothélium intact, et respectent les conditions physiologiques de pression et de flux.

La biologie vasculaire

Après le transport vasculaire, la deuxième étape de la recherche était la l’étude de la signalisation dans les cellules vasculaires par les facteurs mécaniques et c'est ainsi que l'on a évolué vers la biologie vasculaire. Il se trouve qu’en 1981 Robert R Furchgott publie dans Nature un papier sur le facteur relaxant dérivé de l’endothélium, (EDRF, pour Endothelium-Derived Relaxing Factor), qui est produit et libéré par l'endothélium pour favoriser la relaxation des cellules musculaires lisses vasculaires. On découvrira plus tard que l’EDRF n’est autre que l’oxyde nitrique ou monoxyde d’azote (NO). Robert Furchgott sera lauréat du prix Nobel en 1998 avec Louis J. Ignarro et Ferid Murad, pour leurs découvertes concernant le NO, une nouvelle molécule de signalisation dans le système cardiovasculaire. En fait, le NO franchit facilement les membranes biologiques et passe d'une cellule à l'autre, constituant un messager paracrine idéal des cellules endothéliales. Robert Furchgott, un pharmacologue (State University, New York), qui publiait très peu, travaillait sur le rôle de l’acétylcholine dans la contraction des vaisseaux sanguins. Or, l’acétylcholine était connue pour être vasodilatatrice in vivo et vasoconstrictrice in vitro. Mais on ne savait pas pourquoi. Pour tenter de comprendre, Furchgott travaillait avec une fidèle technicienne. Leurs expériences consistaient à prélever une artère et à la retourner, comme une chaussette. Un jour, sa technicienne lui dit : “ j’ai complètement oublié de faire la manip de retournement, mais l’acétylcholine ne contracte plus, mais dilate le vaisseau, c’est incroyable". Furchgott a évidemment réagi : “bon Dieu, c’est évident ! Il avait compris que l’acétylcholine agissait directement sur les récepteurs muscariniques présents à la surface des cellules endothéliales. Il a eu quelques difficultés à faire accepter son papier dans Nature, mais on a ensuite découvert le rôle joué par le NO et l'ERDF, ce qui a donné un coup d’élan fantastique à une discipline jusque-là inconnue, la biologie vasculaire, qui recouvre aujourd’hui de très nombreux domaines, dont l’angiogenèse, le développement vasculaire, avec toutes les ramifications dans le cancer, l’hypertension…

Paroi artérielle et facteurs mécaniques

Un matin, je me suis demandé comment étudier, dans une paroi artérielle en culture, des phénomènes biologiques qui demandent quelques heures, voire quelques jours, pour se mettre en place ?  Dans les années 1970-1980, un chercheur américain, Russell Ross (Cambridge Research Hospital), avait mis au point la culture de cellules musculaires lisses et de cellules endothéliales. Mais une paroi artérielle est constituée des deux à la fois, et leurs interactions sont essentielles à la biologie de la paroi. D’autre part, les facteurs mécaniques sont des acteurs importants de la réponse vasculaire. Donc, comment reproduire des facteurs mécaniques dans une boîte de Pétri ? Vers la même époque, Robert Nerem (Atlanta University) mettait au point le premier système de culture, où l'on pouvait faire passer un flux au-dessus de cellules endothéliales, en vue d'y reproduire des forces de cisaillement auxquelles sont naturellement exposées les cellules endothéliales en raison de la viscosité du sang. Je me suis dit alors, pourquoi ne pas opérer comme Ross, en utilisant les techniques des biologistes cellulaires. C’est-à-dire, avec des milieux de culture bien contrôlés, en mettant ça dans un incubateur avec de l’oxygène et dans des conditions stériles, je devais être capable de maintenir le segment artériel en culture pendant plusieurs jours. C’est comme cela que j’en suis venu à developper un modèle de culture organotypique de vaisseau que l’on pouvait maintenir en culture pendant plusieurs jours/semaines tout en contrôlant les niveaux de pression et de flux. Et l'on a obtenu nos premiers résultats que l'on a publié en 1997 avec un post-doc Russe, Konstantin Birukov, et une jeune post-doc canadienne, Stéphanie Lehoux, qui a été recrutée par la suite au CNRS (Birukov KG, Lehoux S, Birukova AA, Merval R, Tkachuk VA, Tedgui A. Increased pressure induces sustained protein kinase C-independent herbimycin A-sensitive activation of extracellular signal-related kinase 1/2 in the rabbit aorta in organ culture. Circ Res 81: 895-903, 1997).

Le mécanisme de l'athérosclérose

Dans les années 70-80, l'idée dominante était que l’athérosclérose était due à une effraction endothéliale, à une desquamation de l’endothélium, provoquant une prolifération anarchique des cellules musculaires lisses. Le génie de Russell Ross a été de vendre cette idée urbi et orbi, ce qui a conduit des générations de chercheurs dans une voie sans issue. En effet, à l'époque, les anatomopathologistes et en particulier l'un auquel je dois beaucoup, Seymour Glagov (University of Chicago), qui voyaient et analysaient tous les jours des plaques d’athérosclérose humaines, expliquaient que cette hypothèse n’avait aucun sens. Il voyait bien que l’endothélium était bien présent à tous les stades de la maladie.
Progressivement, l'on a fini par admettre que la réaction à l'origine de l’athérosclérose était de nature inflammatoire, déclenchée par l’accumulation du cholestérol dans la paroi, et que le cholestérol était un facteur nécessaire, mais pas suffisant à l’athérosclérose. En un mot, s’il n’y a pas de cholestérol, il n’y a pas d’athérosclérose. Mais pour un même niveau de cholestérol plasmatique, on peut développer des plaques d’athérosclérose de taille très variable, de très petite à très grosse. Mais, en revanche, si vous n’avez pas de cholestérol, en tout cas en dessous d’un certain seuil, vous n’aurez jamais d’athérosclérose. Voilà ce que les les « anti-cholestérol », ne comprennent pas. Les déclarations de gens comme Philippe Even relèvent de l’anti-science, et les journalistes qui leur donne la parole mettent malheureusement sur le même pied d’égalité la conviction de 99% de la communauté scientifique fondée sur des preuves à celle de moins de 1% d'irréductibles qui les contestent. Mais les médias aiment bien la polémique et ces types ont l'impression de soulever le tapis, de mettre en lumière des vastes scandales : “On vous a vendu le cholestérol, mais c’est pas vrai !". Le Monde a tout de même titré en 2013 : « Le cholestérol ne bouche pas vos artères » (15 fév. 2013)
Moi, ce qui m’intéressait c’était de comprendre pourquoi, une fois que le cholestérol s’est accumulé dans la paroi, celle-ci devient athéromateuse à certains endroits de l’arbre artériel. Et là, cela renvoie à la mécanique et à l’hémodynamique locale ; ensuite, ce cholestérol se comporte comme agent inflammatoire. Quand Ziad Mallat, jeune médecin cardiologue m’a rejoint pour faire son DEA, nous avons franchi une nouvelle étape. On a démarré un programme sur l’athérosclérose destiné à étudier les mécanismes liés à l’inflammation. En fait, j’ai associé différentes disciplines, en mettant en contact la mécanique d’où je viens avec la biologie vasculaire, pour aboutir à l'immunologie, et mieux comprendre l’athérosclérose comme une maladie inflammatoire. J’ai donc suivi le cours d’immunologie à Pasteur.
Nous avons aussi étudié les mécanismes en jeu dans la thrombose, suite à la rupture de la plaque d’athérosclérose (formation d’un caillot sanguin) génératrice de microparticules, formées par des débris cellulaires qui possèdent une forte activité coagulante (Mallat Z, Hugel B , Ohan J, Lesèche G, Freyssinet J-M, Tedgui A. Shed membrane microparticles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques. A role for apoptosis in plaque thrombogenicity. Circulation 99: 348-53, 1999). Certaines de ces microparticules sont maintenant dosées dans le sang circulant et utilisées comme bio-marqueurs du risque cardiovasculaire.

Athérosclérose et immunité

A la fin des années 1980, le groupe de Daniel Steinberg et Joseph Witztum (San Diego Unversity) a démontré que le LDL subit une oxydation de ses phospholipides et une modification de son apolipoprotéine, l’ApoB. Les lipoprotéines ne sont plus reconnues par leur récepteur naturel, comme cela se passe au niveau des hépatocytes (les cellules du foie) et elles perdent ainsi leur mécanisme de régulation. Dans la plaque d’athéroclérose, des monocytes/macrophages sont recrutés à partir du sang, là ou le cholestérol s’est accumulé. Et, malheureusement, plus il y a de LDL oxydé, plus il en entrera dans les macrophages, ce qui explique la formation de cellules spumeuses, qui sont à l’origine de cette boule graisseuse dans la paroi, qui constitue la plaque d’athérosclérose. A Lariboisière, j’avais commencé à travailler sur l’athérosclérose sur des modèles de lapin. Vers le milieu des années 1990, nous avons abandonné ce modèle d’expérimentation, pour adopter la souris beaucoup plus maniable, pour réaliser des manips plour mieux disséquer les mécanismes moléculaires et cellulaires. Quand on donne aux souris un régime enrichi en matières grasses, celles-ci développent des lésions d’athérosclérose qui présentent un phénotype très similaire à celui que l’on peut observer chez l’homme. C’est ainsi que nous avons pu découvrir le rôle protecteur de certaines cytokines anti-inflammatoires, comme l’IL-10 et le TGFb, ou pro-athérogène, comme l’IL-18. Puis on a étudié les mécanismes cellulaires, et en particulier le rôle de certaines cellules de l’immunité adaptative, comme les lymphocytes T et B. Nous avons découvert que les lymphocytes T régulateurs sont un frein au développment de l’athérosclérose (Ait-Oufella H, Salomon BL, Potteaux S, Robertson AK, Gourdy P, Zoll J, Merval R, Esposito B, Cohen JL, Fisson S, Flavell RA, Hansson GK, Klatzmann D, Tedgui A, Mallat Z. Natural regulatory T cells control the development of atherosclerosis in mice. Nat Med. 2006;12:178-80).

La gestion de la recherche à l'Inserm et au CNRS

De 1994 à 1998, j'ai été membre de la commission scientifique spécialisée de l'Inserm "Cardiologie, vaisseaux, hémostase, athérogenèse : mécanismes cellulaires et moléculaires normaux et pathologiques, physiologie et physiopathologie, recherche clinique et thérapeutique, innovation technologique". Puis j'ai présidé son conseil scientifique de 2013 à 2017. Au CNRS, en 2000, j'ai été membre de la section 'Physiologie et physiopathologie", qui de fait recouvre essentiellement le cardiovasculaire et la neurologie. Grosso modo, ce sont les mêmes personnes qui siègent dans ces instances, tout le monde se connait. Au CNRS, c'est vrai que l'on parle moins de pathologie, on s'intéresse surtout aux mécanismes de contraction ou de relaxation des vaisseaux sanguins d'un point de vue physiologique. Si on commence à parler d'athérosclérose ou d'anévrisme, on considère que c'est plutôt le travail de l'Inserm. J'avais une chercheuse qui travaillait chez moi sur la physiologie de la mécano-transduction, qui a été recrutée au CNRS sans problème, mais quand j'ai voulu y présenter une post-doc qui travaillait sur l'anévrisme, celle-ci s'est fait refuser ; elle s’est présentée à l'Inserm et a été recrutée. Cette séparation entre physiologie et physiopathologie est totalement arbitraire. Par exemple, entre une glycémie à jeun normale et une glycémie anormale, qui va donner le diabète, il y a un continuum ; on a abandonné l'idée qu’à moins de 1,1 g/L de glycémie, c'est normal est qu'à 1,2 g/L c'est pathologique.
Quant à l'Inserm, il n'a pas à rougir de la comparaison avec d'autres organismes. Si on divise son budget par le nombre de ses publications, on s'aperçoit que les publications de l'Inserm coûtent beaucoup moins cher que celles des National Institutes of Health (NIH) américains. Et c'est la même chose en termes de qualité. Dans le domaine cardiovasculaire, essentiellement représenté par l'Inserm

Maladies cardiovasculaires et recherche clinique

En 2000, alors que je succède à Bernard Lévy à la direction de l’unité Inserm 541, on vient me chercher pour me dire : « Alain, tu sais, il y a le projet d’ouvrir un bâtiment de recherche à l’Hôpital européen Georges-Pompidou (HEGP). Celui-ci venait d'ouvrir pour regrouper trois hôpitaux de l'AP-HP, Boucicaut, Laennec et Broussais. Ce bâtiment était prévu sur les plans. A l'époque, l'idée de Pierre Corvol était de faire venir des équipes de recherche d’excellence, en lien avec l’hôpital. Au départ, trois grosses unités Inserm étaient prévues, celle de Martine Aiach (unité 428 “Risque thrombotique et mécanisme de l'hémostase”), celle de Xavier Jeunemaître (unité 772 “Gènes et pression artérielle”) et la mienne. A cela, s’ajoutait un certain nombre de m2 prévus pour loger la Fondation Alain Carpentier, le chef du service de chirurgie cardiaque à Broussais. A commencé alors une petite bataille politico-scientifique pour déterminer si le bâtiment de recherche serait dédié spécifiquement au cardiovasculaire, à la recherche oncologique ou à une sorte de plateforme technique à usage des cliniciens. Ensuite, je n’ai plus entendu parler du projet, car le montage financier a traîné en longueur. Il a ressurgi en 2006 et un appel à candidatures a été lancé, pour trouver le directeur de ce centre de recherche. Les instances avaient décidé que le projet serait essentiellement cardiovasculaire, mais « non exclusivement » ! Je candidate et l'on me dit “Alain, il faut que tu laisses quand même de la place à d’autres”. Ce à quoi, j’ai répondu que je ne pouvais pas présenter un projet qui soit une sorte d'auberge espagnole faisant de ce bâtiment une sorte de plateforme “plateau technique”, le truc à la mode ! Et qui va faire de la recherche ? Pour ce genre de truc, on a besoin d’un secrétaire général, d’un manager de plateforme, mais certainement pas d’un scientifique...

....Et vous avez été entendu. D'où le PARCC

Début 2007, je suis nommé directeur par une lettre de mission signée du président de l’université Paris-Descartes Jean-François Dhainaut, du directeur de l'Inserm Christian Bréchot, de Benoit Leclercq, à l’époque directeur de l’AP-HP, et d’Alain Carpentier. En fait, ma lettre précise que je suis chargé de recruter les équipes pour créer un centre de recherche Inserm à l’HEGP, on l’apellera le Paris-centre de recherche cardiovasculaire (PARCC). Cela n’a pas été très compliqué ; au début, il y avait 7 équipes, aujourd'hui on en compte 14. Puis, on a accueilli de jeunes équipes ATIP/Avenir qui ont été pérennisées. On a grossi et maintenant le PARCC compte 300 personnes. Parmi les chefs d’équipe du PARCC, presque la moitié est constituée de chefs de service de l’hôpital et l'autre moitié de purs Inserm, des chercheurs non-médecins.

Vacciner contre les maladies cardiovasculaires?

Il se trouve qu'il y a une composante inflammatoire pathogène dans l'athérosclérose. Cette inflammation est contrôlée par le système immunitaire composé comme l'on sait de deux bras, l’immunité innée dont les cellules effectrices dans l’athérosclérose sont les cellules monocytes/macrophages et l’immunité adaptative, qui implique les lymphocytes T et B. Dans notre labo, avec Ziad Mallat, nous avions démontré que la réponse immunitaire, comme dans toutes les maladies auto-immunes, est contrôlée par une sous-population de lymphocytes T, les cellules T régulatrices, qui empêchent l’auto-immunité et ont un rôle protecteur dans l'athérosclérose. Alors, pourquoi parler de vaccin ? Simplement, parce que, si vous parvenez à éduquer votre système immunitaire pour qu'il sélectionne et fasse proliférer ces cellules T régulatrices spécifiques d’antigènes de la plaque d’athérosclérose, vous obtenez ce qui peut être qualifié de vaccin tolérogène.

Entretien avec Marcel Goldberg      

V. Fasseur, S. Mouchet, C. Paillette, J-F. Picard, le 9 juillet 2018

Goldberg portrait

Photo HCSP

Une vocation par défaut

J'ai commencé médecine sans grande vocation. Je ne savais pas quoi faire après le bac, alors que j'étais plutôt littéraire que matheux et vaguement attiré par la philo, or je ne me voyais pas devenir prof. Ma femme, Pâquerette, m'a dit un beau jour : "pourquoi ne ferais-tu pas médecine ? Cela te permettrait de choisir ce que tu veux faire ensuite". Je me suis donc inscrit en médecine, mais sans grande conviction et pour me rendre compte rapidement que cela m'ennuyait beaucoup. C'était extrêmement répétitif, il fallait apprendre par cœur un grand nombre de choses. Je notais que chaque fois que l'on avait un enseignant différent sur un même sujet, il disait exactement le contraire du précédent. Quant à la pratique, elle ne m'attirait pas particulièrement.
Pâquerette travaillait au centre de calcul du CNRS, rue du Maroc à Paris. Elle a été recrutée par le physiologiste François Grémy, un pionnier en matière d'informatique médicale, qui venait de créer le centre de calcul des facultés de médecine à la Pitié-Salpêtrière, l'unité Inserm 88 'Informatique en milieu médical et hospitalier', devenue ensuite 'Méthodologies informatique et statistique en médecine'. Etudiant en médecine un peu fauché, c'est comme ça que j'ai trouvé un petit boulot lorsque Grémy ma recruté comme vacataire. J'ai donc commencé comme grouillot, je portais les listings et les cartes perforées de la rue du Maroc à la Salpêtrière sur ma petite mobylette. Mais cette informatique appliquée à la médecine m'intriguait. Pendant des vacances de Noël, on s'est retrouvé chez les parents de Pâquerette à Châteauroux. On s'ennuyait un peu et c'est elle qui m'a appris le langage Fortran, le plus utilisé à l'époque pour les applications scientifiques. Bref, j'ai trouvé ça beaucoup plus amusant que les études de médecine. A l'époque, l'informatique n'existait pas dans le cursus médical, je me suis donc inscrit à l'institut de programmation de Paris VI dirigé par Jacques Arsac. En 1975, j'ai soutenu une thèse de troisième cycle sur la portabilité des bases de données (on disait plutôt banques de données à l'époque), un travail très technique. C'était de l'informatique de système pure et dure (au cours d'un déménagement récent, je suis tombé sur ce travail et je ne comprenais plus ce que j'avais écrit à l’époque !). Arsac m'encourageait à le poursuivre, en faisant une thèse d'Etat, mais je n'avais pas envie de devenir informaticien.


Médecine et informatique

J'ai donc commencé par faire un peu de programmation chez Grémy, notamment pour le service de radiologie de l'hôpital Necker Enfants-malades.Le labo s'est équipé d'un premier ordinateur, un 'PDP-10' qui tournait avec des bandes magnétiques et des cartes perforées. C'était la merveille des merveilles ! Ce bazar prenait alors quinze fois plus de place que ce bureau aujourd’hui, avec une puissance de calcul inférieure à celle de mon téléphone. Les premières relations de l'informatique avec la clinique datent des années 1970. Les systèmes d'aides au diagnostic étaient un fantasme qui n'intéressait d'ailleurs que modérément des cliniciens qui étaient capables de bien meilleures performances que les systèmes informatiques. Au CHU Pitié-Salpêtrière, où la médecine est très spécialisée, le service de neurologie avait demandé à Roger Salamon, normalien matheux qui faisait médecine et voulait développer l'aide au diagnostic ,la mise au point d'un tel dispositif. En fait, il ne faisait que confirmer un diagnostic établi auparavant par les cliniciens. Ce travail a donné lieu à publication ; on publiait peu à l'époque et quand on sortait un article, on était content. Rien à voir avec la situation d'aujourd'hui où on est considéré comme un minable si on n'a pas une liste de publications longue comme mon bras. Mais l'aide informatisée au diagnostic avait fait pschitt ! Reste qu'aujourd'hui, elle revient à la mode, avec le développement de l'intelligence artificielle.
En 1976, Grémy m'a permis d'aller faire de l'informatique à la fac de médecine de l'université Stanford. J'avais rencontré un type du nom de Stanley Cohen, qui m'avait invité à venir dans son labo, la Mecque de ce qu'on appellerait aujourd'hui l'intelligence artificielle. C'est là que j'ai eu la 'révélation' de ce que j'avais envie de faire, c’est-à-dire de la santé publique. Moyennant quoi, j'ai passé le reste de mon temps à Stanford en allant à la bibliothèque de la fac de médecine. A mon retour, j'ai dit à Grémy qui venait de me dégoter un poste d'assistant puis de chef de travaux, que j'abandonnais l'informatique pour m'intéresser à l'étude des relations entre les problèmes de santé d'une population et son environnement. Avec bienveillance, il m'a dit : " allez-y ! Vous me raconterez comment ça se passe". C'est ainsi que j'ai pu monter un groupe autonome à l'intérieur du labo avec Pierre Lebeux, Jacques Chaperon et Pâquerette, le GERS (groupe d'étude et de recherches sur la santé), où l'on a pu développer nos trucs. Petit à petit, on a d'ailleurs convaincu Grémy de s'intéresser à la santé publique et il a fini par trouver que c'était plus intéressant que les ordinateurs. J'ai donc travaillé chez lui jusqu'à ce qu'il me passe la main à la tête de l'U.88 Inserm rebaptisée 'Santé publique et épidémiologie sociale et économique' en 1982.

What is epidemiology?

Les facteurs socio-économique de la santé publique intéressaient depuis longtemps des gens qui ne s'intitulaient pas épidémiologistes, mais qui de fait jouaient ce rôle. On peut remonter aux enquêtes de Villermé au XIXème siècle, à l'origine de la médecine sociale et aux travaux des hygiénistes qui s'intéressaient aux maladies infectieuses. Mais à l'époque, cette épidémiologie n'avaient pas toujours de connotation sociale. En Angleterre par exemple, on cherchait à comprendre pourquoi il y avait tant de cas de choléra dans tel quartier de Londres plutôt que dans tel autre.
Quelle définition donner de l'épidémiologie? J'apprécie celle d'Abraham M. Lilienfeld, un pape de l'épidémiologie à l'université Johns Hopkins : "l'épidémiologie c'est ce que font les épidémiologistes". Autrement dit, c'est ce que font des gens qui se reconnaissaient simplement entre eux. Comme les Juifs, si je peux me le permettre ! Mais les choses se sont formalisées avec la création d'un enseignement, la délivrance de diplômes, etc. et ayant été chargé de l'enseigner, je me dois d'en donner une définition plus précise. Je dirais donc que l'épidémiologie, c'est l'étude de l'état de santé des populations, de la fréquence des maladies dans une population et des facteurs qui les déterminent. Donc si l'épidémio est une discipline descriptive et explicative, elle est implicitement fondée sur une approche quantitative.
Reste que jusqu'à récemment en France, l'épidémiologie n'était pas reconnue comme discipline par le Conseil national des universités (CNU). Les épidémios de ma génération sont quasiment tous autodidactes. Ce sont des gens formés à l'étranger comme Gérard Bréart par exemple qui est passé par Harvard (ou Johns Hopkins?). L'introduction de l'épidémiologie dans le cursus médical est assez récente. Très jeune, je me souviens d'avoir assisté à une réunion assez mouvementée de la section 15 du CNU. L'enjeu était de savoir si on la mettrait dans la section 'hygiène' ou dans celle de 'biomathématiques'. A l'époque, Jacques Monnier (fac. de Nancy) qui était beaucoup plus influent au niveau de la Santé que Philippe Lazar et Daniel Schwartz a obtenu que l'épidémio aille dans la sous-section 'hygiène', devenue 'épidémio, économie de la santé, prévention'. A l'Institut national d'hygiène (INH), on publiait des cartes de morbidité certes, mais on ne parlait pas d'épidémiologie. A l'Inserm, le premier bouquin en français sur ce sujet est celui de Claude Rumeau-Rouquette et de Daniel Schwartz 'Méthodes en épidémiologie' publié chez Flammarion en 1970. Quant à la 'Revue de santé publique', elle a été fondée par Philippe Lazar et un hygiéniste, Roger Sohier. Donc pour résumer, je dirais que les deux matrices de l'épidémiologie moderne sont la médecine sociale et l'hygiène populationnelle.

Le groupe Grémy et l'école Schwartz

A l'Inserm, il y avait une certaine rivalité entre le médecin Grémy et le polytechnicien Schwartz, autrement dit, entre les deux seuls labos où l'on trouvait des matheux attirés par la médecine. Mais il ne s'agissait pas de questions de personnes, au contraire les deux s'appréciaient, Grémy qualifiant Schwartz de vieux rabbin talmudique et ce dernier parlant de vieux catho rigolo. Bien qu'assez distant, Schwartz avait de l'humour, mais c'était un type très rigoureux, son premier bouquin s'intitule 'Méthodes statistiques à l'usage des médecins et des biologistes'. En fait, l'un et l'autre avaient une vision très différente de la recherche. Le leitmotiv de Schwartz était une hypothèse, une variable et on tire au sort. Grémy quant à lui était quelqu'un de beaucoup plus lyrique, qui avait une manière plus souple d'appréhender les problématiques de recherche. Pour les gens de Villejuif, nous étions des rigolos pleins de poils alors que nous considérions les gens de Villejuif comme des coupeurs de cheveux en quatre.
Mais encore une fois, cela n'empêchait pas d'excellentes relations, ainsi je m'entendais très bien avec Pierre Ducimetière, un polytechnicien qui faisait partie de l'école de Villejuif. Reste que la distinction entre les deux groupes restait forte. Ainsi, je me souviens d'une réunion organisée par Philippe Lazar dans le début des années 80, alors qu'il venait de prendre la direction de l'Inserm. Il était question de créer un institut de santé publique ou d'épidémiologie (un projet qui a été repris ensuite par l'un de ses successeurs Christian Bréchot). Il s'agissait de remplacer une 'Direction de la recherche médico-sociale' (DRMS), installée au Vésinet lors de la création de l'Inserm, et dont le personnel avait été réaffecté soit dans l'équipe de Grémy comme l'épidémiologiste Annette Leclerc ou l'économiste France Lert, soit chez Schwartz comme Claude Rumeau-Rouquette, qui avait débuté à l’Institut Gustave-Roussy (IGR) avant de devenir responsable de la section maternité - pédiatrie à la DRMS. Elle était aussi directrice de l’unité Inserm 149 "Epidémiologie de la mère et de l’enfant", à la direction de laquelle Gérard Bréart lui a succédé, et chargée d'enseignement au centre d'études de statistiques appliquées à la médecine (CESAM), créé par Schwartz et Lazar.
Donc, Philippe Lazar réunit des directeurs d'unité de manière informelle, pour discuter de ce projet d'institut de santé publique. En sortant de la réunion, Ducimetière me dit : "t'as vu ? Tu étais là ?
- Oui, et alors ?
- Mais tu viens de chez Grémy !"
Il n'y avait que des gens de chez Schwartz dans cette réunion, j'étais le seul étranger. Tilt ! C'est comme cela que j'ai été adoubé dans la communauté des 'vrais' épidémiologistes.

Epidémiologie et sciences sociales

Simultanément, avec France Lert et Annette Leclerc, nous étions aussi attirés par les sciences sociales. A l'unité 88 rebaptisée 'Santé publique et épidémiologie sociale et économique' nous étions copains avec la bande du 'Centre d'études et de recherche sur le bien être' (CEREBE-CNRS), avec laquelle nous étions voisins, eux rue du Chevaleret, nous à la Pitié-Salpêtrière. Et notamment avec l'économiste Alain Letourmy et la sociologue Janine Pierret, tous deux CNRS, qui avaient rejoint le CEREBE créé par Philippe d'Iribarne, une émanation du CEPREMAP. Dans cette bande de chercheurs en sciences humaines et sociales (SHS), il y avait aussi d'autres gens de qualité, issus de différents laboratoires de recherche, tous très motivés par les questions de santé. Des sociologues comme Antoinette Chauvenet, qui venait du laboratoire d’Alain Touraine (EHESS), des économistes de la santé comme Martine Bungener (LEGOS,CNRS) et Sébastien Darbon (LEST-CNRS).
Pour fédérer ce mouvement, l'étincelle a été la création de la revue Sciences sociales et santé fondée en 1982 et dont le premier numéro est paru au mois de décembre. Dans ce premier numéro, je me souviens avoir publié une sorte d'article programme évoquant 'Cet obscur objet de l'épidémiologie', c’est-à-dire l'étude des déterminants socio-économiques de la santé. On a lancé quelques grosses enquêtes. Je me souviens de l'une d'elle sur les accidents du travail à EDF-GDF, effectuée avec Janine Pierret, Alain Letourmy, Martine Bungener et le sociologue Sami Dassa. En fait, la relation entre épidémiologistes, économistes et sociologues s'est faite en vrai 'bottom-up', ce qui était plus facile à réaliser à l'époque que cela ne l'est devenu par la suite.
1982, c'est aussi l'année où Philippe Lazar devient directeur général de l'Inserm. J'avais évidemment déjà beaucoup de contacts avec lui, puisqu'il faisait partie de l'Ecole Schwartz avec Joseph Lellouch, Pierre Ducimetière, Alain-Jacques Valleron, Gérard Bréart etc. Je pense pouvoir dire que l'on s'appréciait réciproquement, même si je me suis souvent engueulé avec lui, comme beaucoup d'autres d'ailleurs. En fait, j'ai énormément d'estime pour Lazar qui a été, de très loin, le plus grand directeur de l'Inserm. Comme l'on sait, il lui revient d'avoir introduit les sciences humaines et sociales (SHS) à l'Inserm, en relation avec Claudine Herzlich, une sociologue de l'Ecole des hautes études en sciences sociales (EHESS). Je pense avoir été mise en contact avec Claudine par l'entremise de Janine Pierret, à l'occasion d'un colloque organisé en octobre 1981 par l'Inserm et le CNRS, sur le thème 'Conceptions, mesures et actions en santé publique'. Je me souviens avoir été pressenti pour proposer des noms d'intervenants. Moi-même à la tribune ayant parlé de choses dont je ne garde aucun souvenir... Philippe Lazar qui avait introduit Claudine Herzlich dans son comité de direction (CODIS), a décidé l'ouverture d'une inter-commission dédiée aux SHS et il a soutenu en 1983 l'installation de son laboratoire mixte (Inserm-CNRS-EHESS), le Centre de recherches médecine, maladies et sciences sociales (CERMES). A son instigation, il a alors été envisagé de nous rapprocher du CERMES, car nos deux unités cherchaient de nouveaux locaux, une opportunité se présentant à l'Institut Curie, qui ne s'est finalement pas matérialisée.

Qualitatif versus quantitatif

Ce rapprochement, également motivé par des raisons scientifiques, n'a cependant pas répondu à nos attentes. En fait, je pense que Claudine en est un peu responsable en ce qu’elle a quelque peu cassé le principe de recherches pluridisciplinaires. En réalité, elle s'intéressait à la médecine, alors que nos préoccupations concernaient la santé. On n'était pas très loin de 1968 et les sociologues s'inscrivaient à la suite d'Ivan Illitch dans la remise en cause de la médecine technique. Le CERMES s'est donc développé en sociologie médicale, vers la formation des jeunes médecins, l'histoire de la médecine, un type d'analyses qualitatives et moins qu’espéré en sociologie et économie quantitative. Dès lors, il a commencé de diverger de nos préoccupations, fondées sur une approche quantitative des questions de santé. J'ajoute que pour des épidémiologistes, il est plus facile de travailler avec des matheux qu'avec des sociologues et leurs multiples variations culturelles, voire leurs différentes écoles plus ou moins dogmatiques. Le secteur des SHS est ouvert à la controverse et aux écoles, parce qu'il travaille sur des résultats qui ne peuvent être validés par une preuve. Nous en revanche, nous avons la chance de travailler dans des domaines où l'on peut prouver un résultat, où l'on ne peut que tomber d'accord sur des données, que celles-ci soient d'origines chinoises, françaises ou américaines. Ce clivage quantitativistes-qualitativistes est bien moins marqué dans les pays anglo-saxons avec lesquels nous travaillons. Je rencontre dans des colloques des épidémiologistes américains, anglais ou suédois, dont j'apprends avec surprise qu'ils sont en fait sociologues ! Nous nous sommes donc développés du côté de l'épidémiologie, de la santé des populations, des risques professionnels et l'on a progressivement perdu le contact avec le CERMES. Reste que ce dernier a su acquérir une position quasiment unique en France, exerçant une influence considérable pour structurer les recherches sur le système de santé.

L'épidémiologie et la clinique

Personnellement, en tant qu'épidémiologiste des populations, je suis resté éloigné de la clinique et de son approche individuelle de la pathologie. Les cliniciens ne voyaient d'ailleurs pas l'intérêt de l'épidémiologie pour la pratique et, à ses débuts, j'étais assez opposé au concept d'épidémiologie clinique, car je tenais beaucoup à l'adjectif 'populationnel'. Je considérait qu’il y avait d'un côté de la statistique médicale comme chez Daniel Schwartz et, de l'autre, de l’épidémiologie populationnelle, mais pas d'épidémiologie clinique. Or, on doit reconnaitre qu'il y a aujourd'hui une évolution plus favorable à ce type de rapprochement. Les progrès de la recherche obligeant les cliniciens à publier, donc à faire un peu de statistique, voire des essais cliniques multicentriques et, comme des deux côtés, il y a des gens intelligents, il y a des rencontres entre épidémiologistes et cliniciens. Dans l'épidémiologie moderne, qui s'intéresse moins aux maladies infectieuses qu'aux maladies chroniques et multifactorielles, il y a ceux comme Pierre Pierre Ducimetière qui marient les deux approches, populationnelle et clinique. Mais l'affaire est devenue extrêmement complexe, compte tenu des moyens considérables nécessaires. Aujourd'hui, on ne fait plus d'essais cliniques sur seulement quelques dizaines de malades, de même qu'il n'y a plus d'investigations épidémiologiques sur quelques centaines de sujets. Les effectifs mis en œuvre sont devenus considérables. En Grande-Bretagne, une cohorte 'One Million Women Study' s'intéresse aux problèmes de santé des femmes de plus 50 ans. Une autre 'UK Biobank' regroupe plus de 500 000 sujets. Aux Etats-Unis, une cohorte lancée par les NIH, 'All of us', concerne plus d'un million de personnes. Je participe moi-même actuellement à la cohorte Constances qui est composée de 200 000 adultes.

'Gazel', pour une épidémiologie ouverte

La constitution de cohortes, c'est-à-dire la constitution d'un ensemble de personnes suivies dans le temps, permet de connaître la fréquence et les déterminants des problèmes de santé, leur répartition selon des critères divers (âge, sexe, catégorie socioprofessionnelle, région, etc.) et leur évolution. Quand nous avons lancé la cohorte 'Gazel' en 1989, avec la coopération de 20 000 volontaires d’Electricité de France et de Gaz de France, tout le monde trouvait cela gigantesque. Aujourd'hui, on dirait que c'est du pipi de chat ! 'Gazel', créée dans le cadre d'une collaboration entre EDF-GDF et l'Inserm, a été conçue comme un laboratoire épidémiologique ouvert. C'est-à-dire, à l’instar de grands instruments scientifiques tels que les télescopes en astronomie ou les séquenceurs d’ADN en biologie moléculaire, cette cohorte a été conçue pour analyser une large gamme de problèmes scientifiques, tout en étant accessible à la communauté des chercheurs spécialisés. A ce jour, dans le cadre de Gazel, plus de 90 projets de recherche ont été mis en place par des équipes de recherche nationales et internationales, sur des thèmes très diversifiés (risques professionnels, amiante, cancers, alcoolisme, travail de nuit, etc.), avec de nombreuses publications scientifiques. Tous les ans, nous continuons à organiser une journée scientifique, Gazel ne devant s'arrêter qu'à la disparition du dernier survivant, que ce soit du côté des participants comme des opérateurs ; lors de sa conception, l'idée était de prendre des gens de la génération des opérateurs, donc, on vieillit à peu près en même temps qu'eux. En revanche, la cohorte 'Paquid', lancée en 1988 par Jean-François Dartigues sur des sujets de plus de 65 ans pour étudier l'épidémiologie du vieillissement, ne compte plus aujourd'hui que deux ou trois survivants.

'Constances', les données de la Caisse nationale d'assurance maladie

En 2009, nous avons lancé avec Marie Zins 'Constances', une cohorte épidémiologique généraliste constituée d'un échantillon de 200 000 adultes âgés de 18 à 69 ans, tirés au sort et invités à passer un bilan de santé dans les Centres d'examens de santé de la Sécurité sociale. Bien que généraliste, le focus était mis sur certains thèmes : inégalités sociales, risques professionnels, vieillissement, santé des femmes, troubles musculosquelettiques, etc. Un des aspects novateurs du projet consistait à apparier les données individuelles de 'Constances' avec celles de la Caisse nationale d'assurance maladie (arrêts maladies, soins, séjours hospitaliers, etc.). Pour ce faire, il a fallu franchir un certain nombre d'obstacles, de la part de mes camarades épidémiologistes « purs sucres » d'abord, qui considéraient que les données de la CNAM étaient inexploitables. Pour eux, le b-a-ba c'était : une hypothèse - une variable ; on recueille la variable et on essaye de répondre à la question que l'on s'est posé. Alors les données de la Sécu recueillies n'importe comment par les médecins... "Tu parles, ça ne vaut pas un clou". A l'époque, seuls les économistes de la santé (Letourmy, ou ceux du CREDES) travaillaient sur ces données médico-administratives. Certes, les choses ont beaucoup évolué depuis, mais lorsqu'en 2003, j'ai pondu une note sur ce sujet destinée à la directrice de l’IVRESP (Institut virtuel de recherche en santé publique) qui a été la préfiguration de l’actuel Institut de recherche en santé publique d’Aviesan, Annick Alpérovitch, j'étais complètement isolé dans le milieu épidémiologique. D'autres obstacles étaient d'origines juridique et politique. Il fallait un décret en Conseil d'État pour obtenir l’autorisation d’utiliser le numéro de sécu pour pouvoir accéder aux fichiers de la Sécu ce qui pouvait prendre 2-3 ans. De même au début, la CNAM était réticente, mais nous avons obtenu le précieux soutien de Dominique Polton, Directrice de la stratégie, des études et des statistiques de la CNAM. En fait, je me suis beaucoup agité autour de ce dossier et nous avons été des pionniers dans ce petit monde, qui a fini par se structurer. Ainsi, 'Constances' a été la première cohorte à recevoir l'autorisation d'apparier ses données avec celles du Système national d’information inter-régimes de l’Assurance maladie des hôpitaux (SNIIRAM) qui s'est mis en place au début des années 2000. Grâce à l'intelligence artificielle, l'épidémiologie bénéficie désormais d'une puissance d'analyse incommensurable, par rapport à ce que l'on faisait auparavant. Ainsi, nous sommes en train de publier les résultats d'une étude réalisée sur des dizaines de milliers de sujets et des milliers de variables, en effectuant des scores de propension à haute intensité sur les effets des médicaments anticholinergiques concernant les fonctions cognitives, une question cruciale pour la santé publique confrontée au vieillissement de la population.

Une plate-forme scientifique et technique pour les cohortes

Mais il ne suffit pas d'enfourner le maximum de données dans la machine, de secouer un bon coup, et de voir ce qui en sort ! Aujourd'hui, beaucoup d'ingénieurs frais émoulus des grandes écoles viennent travailler sur 'Constances', parce que c'est du Big Data et qu'ils s'imaginent qu'ils vont trouver des trucs alors qu'ils n'y connaissent rien en épidémiologie et ils « foirent ». Ce qui leur manque, c'est une hypothèse de recherche, C’est-à-dire une démarche scientifique censée valider ou infirmer une hypothèse et on assiste à une inflation de publications qui ne sont en fait que des artefacts d'expériences et qui n’ont pas de sens.
Si l'on considère le volume des données de la CNAM, il faut savoir que cela représente des milliards de lignes de prestations conçues pour le remboursement des soins, ce qui rend leur utilisation extrêmement délicate. C'est d'ailleurs en tentant de faciliter l'accès des chercheurs aux données du SNIIRAM que j'ai rencontré un très gros problème avec l'Inserm. J'avais conçu le projet d'une 'plate-forme scientifique et technique pour les cohortes' (PLASTICO), car dès le départ on s'était rendu compte que les bases de données de la Sécu étaient d'une complexité colossale, en tout cas hors de portée des capacités d'un labo lambda. Donc 'PLASTICO' serait chargé de récupérer les données de la CNAM, de les mettre en forme pour répondre à la demande des chercheurs. Il s'agissait de mutualiser le très gros travail nécessaire, dans une optique d’ouverture. Pour cela, j'avais obtenu un financement conséquent de la CNAM via 'Institut de recherche en santé publique (IRESP) d’Aviesan, de même qu’un bon partenariat avec Télécom-Bretagne pour réaliser la partie informatique. Sur ce, Jean-Paul Moatti qui dirigeait l'institut thématique (ITMO) de santé publique, depuis peu, a déboulé en disant : "très intéressant ce projet. C'est moi qui le fait !" Et il m'a éjecté. Suite à cela, Moatti est devenu président-directeur général de l'IRD, mais l'Inserm n'a rien fait pour soutenir l'opération qui a fini par s'enliser. Triste constat : aujourd'hui, une bonne partie de ceux qui dirigent l'Inserm sont devenus complètement déconnectés de la réalité scientifique et ne savent plus ce qu'est la recherche, qui a été remplacée par une vision managériale des choses. Heureusement qu'il reste de supers chercheurs et d'excellents labos dans cet organisme...

Méta analyse des cohortes

La disposition d'un consortium de cohortes permet des méta-analyses, une démarche scientifique systématique destinée à combiner les résultats d'une série d'études indépendantes sur un problème donné, ce qui pose d'ailleurs certains problèmes d'interprétation. Avec 'Gazel' et 'Constances', nous avons participé à un consortium européen portant sur le stress professionnel et le risque d'infarctus portant sur 1,4 millions de sujets dans sept pays différents qui a été publiée dans The Lancet. L'un des résultats remarquables de l'enquête est la mise en évidence du fait que, qu’elles que soient les différences d'environnement comme les habitudes alimentaires et autres, le risque cardio-vasculaire associé à l’exposition au stress professionnel reste identique. Un fait extrêmement intéressant, avec des résultats qui commencent à sortir et qui intéressent la santé publique.
L'épidémiologie est entrée ainsi dans une période de transition, comme la génétique, victime avant elle de la même absence d'un cadre d'hypothèses. Aux débuts du séquençage tous azimuts, les généticiens ont fait des milliards de 'SNIP' (Single Nucleotide Polymorphisms) en pensant qu'ils allaient découvrir le rôle de tel gène machin chose. Mais les résultats n'arrivaient jamais à être répliqués.... Et pour cause, il s’agissait presuqe toujours d’artefacts statistiques ! Il est vrai que ces disciplines ont tellement progressé, notamment grâce à la manipulation de 'Big Data' par l'intelligence artificielle, qu'il est devenu possible de faire une épidémiologie génétique des populations. C'est ainsi qu’à partir de Gazel on a pu constituer un panel de près de 500 personnes, des Bretons, des Auvergnats, etc. de souche dont les parents et grands-parents étaient nés au même endroit qu’eux afin d'étudier la variabilité génétique de la population française. Aujourd'hui, rebelote, on remet ça avec 'Constances', mais avec un panel de 4 000 personnes. Le problème est que les chercheurs sont submergés par une telle masse de données qu'ils ne savent pas encore comment les gérer, en attendant que des progrès technologiques, dont personne ne doute, permettent de les analyser.

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