Entretien avec Bernard Dujon à l'Institut Pasteur

18 nov. 2019, J-F Picard

 

Dans mon enfance, j’étais attiré par la nature, l'émerveillement de son réveil au printemps, les plantes, les animaux.... Si j’ai pu faire de la biologie c’est donc un mélange de choix personnels et de chance. J'ai commencé mes études supérieures à la Faculté des sciences de Paris. Au bout d'un an, il y avait un concours d’entrée à l’ENS pour les étudiants de propédeutique bien classés en fin d’année.  J'ai postulé et j'ai eu la chance d’entrer à l’ENS un an après mon bac. Normalement la filière vers l’ENS passait par deux années ou trois de ‘prépas’ que je ne voulais pas suivre car je les trouvais ennuyeuses. Je suis donc devenu normalien (1966 -1970).  A l’époque, il n’y avait pas de cours de génétique à l’ENS et c’est à Jussieu que j’ai découvert la discipline en suivant les cours de Piotr SlonimskiMadeleine Gans et Philippe Vigier qui avaient monté un certificat dans ce que l’on appelait alors « licence » (actuel M1). Je m’intéressais aux mécanismes fondamentaux de la vie et je trouvais que la génétique posait des questions plus fondamentales que les autres branches de la biologie et offrait un cadre théorique plus clair pour s’y attaquer. C’était l’année universitaire 1967-68 et les examens de printemps avaient été reportés en septembre. J’avais postulé au DEA de génétique (actuel M2) qui débutait donc quelques jours seulement après l’examen du certificat de génétique. Ayant pas trop mal réussi cet examen (j’étais classé premier et les collègues m’ont raconté plus tard que Piotr Slonimski avait fait circuler ma copie dans son labo, je n’en savais rien), j’ai donc été accepté au DEA de Génétique qui commençait en septembre 1968. La date a son importance pour comprendre l’esprit qui y régnait. 


Le Centre de génétique moléculaire du CNRS

Après cette intense année universitaire, j’ai cherché un labo pour préparer une thèse et c’est comme cela que je me suis retrouvé au ‘Centre de génétique moléculaire’ (CGM) du CNRS en septembre 1969 dans l’équipe de recherche de Piotr Slonimski. Mais, étant en quatrième et dernière année de l'ENS, j’étais supposé préparer l'agrégation. L’Ecole ne rigolait pas avec ça car les élèves étaient censés devenir des enseignants et l’agrégation offrait prestige et sécurité. Choisir de préparer une thèse sans passer d’abord l’agrégation était considéré comme très risqué et il fallait une autorisation spéciale. Piotr Slonimski a du alors promettre au directeur de l'Ecole que je soutiendrai une thèse de 3ème cycle avant ma sortie de l’ENS, c’est-à-dire en un an. Tâche impossible et promesse vite oubliée. En fait, j'ai soutenu directement une thèse d'Etat, mais quelques années plus tard, en 1976. Heureusement, dès ma sortie de l’ENS, en septembre 1970, j’ai eu la chance immense d’être recruté par le CNRS comme stagiaire de recherche, ce qui m’assurait un minimum de revenus réguliers alors que j’étais encore doctorant.

Le CGM venait d'être terminé deux ans auparavant. Le bâtiment était tout neuf et Piotr Slonimski cherchait à constituer une équipe de généticiens. Dans l’air du temps, il a recruté des jeunes ‘soixante huitards’, évidemment assez gauchos. J’ai été recruté en même temps que Monique Bolotin. L’année précédente cela avait été Pierre Netter et Dario Coen, et encore avant Jean Deutsch et Eric Petrochilo. Soit 6 étudiants du DEA de génétique recrutés dans la même équipe en trois ans. L’atmosphère était à la contestation. Cette fine équipe a d’ailleurs été qualifiée récemment de ‘pieds nickelés’ par Pierre Netter.  Jean Deutsch et Eric Petrochilo, les « anciens », menaient la troupe, ils passaient beaucoup de temps à distribuer des tracts à la cantine. Cela semblait amuser un peu Slonimski, mais pas trop quand même. Lorsque je suis arrivé au CGM, il m'a placé dans une pièce où il y avait deux armoires métalliques empilées l'une sur l'autre. Curieux ! "Débarassez-moi de ce merdier..." me dit-il.  En fait, la pièce avait été occupée par un autre normalien plus ancien que moi (Philippe Clertant) encore plus gauchiste que les autres et que Piotr venait de virer. Les armoires métalliques étaient sa façon de se protéger des incursions du « patron » dans le labo.

Dans les années 1950, aux côtés de Boris Ephrussi au ‘Labo de génétique physiologique’, Piotr Slonimski avait découvert que les mutants ‘petite colonie’ de la levure (Saccharomyces cerevisiae) ne respiraient pas car ils étaient déficients pour certains cytochromes. Plus tard, avec Fred Sherman, il avait réussi à isoler les premiers mutants du cytochrome c nécessaire à la chaine respiratoire. Or, chez les mutants ‘petite colonie’ il y avait toujours du cytochrome c, sauf qu'il ne fonctionnait plus car c’étaient d’autres cytochromes qui manquaient. Et pour augmenter le mystère, Slonimski et Sherman avaient trouvé deux gènes différents (ISO 1 et ISO 2) codant pour un même cytochrome.  Ceci ne collait pas avec la génétique. A l'époque, on avait un gène pour un produit (enzyme, protéine). Si ce gène mutait on avait un mutant négatif. Avec deux gènes pour la même chose, rien ne devait se passer. Donc comment persistaient-ils ? Dans ce cas précis, on s’aperçut plus tard qu’il existait des régulations différentes. Mais au sens large, ce problème des gènes dupliqués est resté incompris pendant des années, jusqu'à ce que la génomique fournisse l'explication d'un phénomène très général. Car les génomes ne sont jamais à l’équilibre optimal. Il y a constamment des duplications et des pertes de gènes au cours des générations successives. Mais au cours des années 1970 au CGM, on s’intéressait surtout à autre chose. C’est l'époque ou la génétique des mitochondries naissait lorsque l’on a commencé nos croisements pour essayer de comprendre l'hérédité des gènes mitochondriaux de la levure.

dujon photo

B. Dujon et P. Slonimski lors d'un colloque sur la génétique mitochondriale, Pise (It.) 1973


La génétique mitochondriale

 J'ai eu de la chance d’arriver au laboratoire au moment où venaient d’être isolés les premiers mutants mitochondriaux qui conféraient des résistances aux antibiotiques (érythromycine et chloramphenicol). A l’époque, nous ne savions rien du rôle génétique des mitochondries. On savait qu'elles contenaient de l'ADN qui était altéré chez les mutants ‘petite colonie’  puisque, peu de temps auparavant, Jean-Claude Mounolou avait pu mesurer sa densité grâce à des manips complexes (gradients de chlorure de césium). Mais nous ignorions le rôle de cet ADN dans l'expression génétique mitochondriale. Nous avions seulement ces premiers marqueurs de résistance aux antibiotiques qui nous permettaient de faire des croisements. Et qui, par le plus grand des hasards, devaient nous amener à la découverte des introns mobiles plusieurs années plus tard (les introns sont des segments internes des ARN éliminés par épissage dont les séquences se retrouvent donc au niveau des gènes). L’hérédité de nos marqueurs était affectée par cette présence insoupçonnée d'un intron mobile. Mais on ne comprenait rien à ce phénomène. Dans les nombreuses discussions que nous avions avec Piotr Slonimski, il s’agissait de lui trouver un nom. Nos discussions avaient souvent lieu à l'heure du déjeuner au moment où Piotr (qui n'était pas un lève-tôt) arrivait au CGM alors que les ‘pieds nickelés’ commençaient à avoir faim.  Un jour, je me rappelle que Jean Deutsch a dit : «On a déjà ‘alpha’ pour le type sexuel des levures, on va appeler  ‘omega’ ce phénomène mitochondrial et on va bouffer sinon la cantine va fermer !». C'est comme ça que l'on a baptisé un nouveau locus ‘omega’. Totalement mystérieux et qui a occupé une partie importante de ma thèse. Car j'avais trouvé au cours de ma première année de recherche que, si j'isolais des mutants du locus chloramphénicol (de sensible à résistant ou l’inverse) en partant de souches omega-, la moitié d’entre eux étaient également mutants pour le locus omega. Comme s’il  disparaissait.  Si je partais de souches omega+, cela n'arrivait jamais. En bons généticiens, on pensait avoir deux allèles + et - , mais l'un mutait pour aboutir à l'absence totale d'allèle. Ce n'était pas très lumineux comme affaire. Il s’agissait en réalité de deux idiomorphes (deux formes alternatives au même locus, comme les allèles mais d’origine et de nature distinctes contrairement aux allèles). Dans un labo voisin, François Michel, un autre étudiant normalien, faisait la cartographie de l’ADN mitochondrial en utilisant des techniques compliquées de température de fusion de l’ADN selon sa composition en GC (les régions de l’ADN mitochondrial de levure sont extrêmement hétérogènes en composition). Avec mes mutants, on s’était aperçu de l’existence d’un petit segment supplémentaire d’ADN dans les souches omega+. Mais on avait du mal à l’expliquer car à l'époque, on était nul en biologie moléculaire. 

Pratiquement, c'est moi qui ai introduit les premiers enzymes de restriction au CGM. Je les avais ramenés de Suisse après un stage EMBO à Bâle en 1976. Je me rappelle avoir montré un petit tube plastique à Piotr dans lequel on faisait les réactions en disant que : "ce serait pratique d’utiliser ce truc au CGM ". Sa réponse était en gros, « Ouais, bof! Bon achetez en pour vous si vous voulez, mais je n'en vois pas bien l'intérêt". Il s’agissait des premiers microtubes Eppendorf. En fait, le CGM n'avait pas suivi les progrès techniques de la biologie moléculaire pure et dure tels qu’ils se développaient ailleurs. Pourtant, ayant débuté sa carrière comme biochimiste avant de venir à la génétique sous l'influence de Boris Ephrussi, Piotr Slonimski aurait dû être sensible à l’émergence des techniques de la biologie moléculaire, or cela n'a pas été le cas. 

Harvard

En 1978, je suis parti à Harvard chez Walter Gilbert afin de m’initier aux premières méthodes de séquençage de l'ADN. J’étais persuadé que, sans une approche moléculaire de la génétique on n'arriverait jamais à étudier cet ADN mitochondrial. Là, je me suis trouvé plongé dans l’effervescence intellectuelle et technique des premiers travaux sur le clonage des gènes qui allaient marquer le reste de ma carrière. Me consacrant d’abord à mes mutants omega, je découvris la présence d’un intron chez les souches omega+ mais cet intron était très particulier car il contenait une phase ouverte de lecture. C’était une découverte parfaitement inattendue. A la suite de Walter Gilbert, on définissait les introns comme des segments internes d'ARN éliminés lors des réactions d’épissage.  On ne pensait pas qu’ils puissent coder pour quoi que ce soit. Or, dans mon intron, il y avait une phase de lecture codant pour une magnifique protéine, mais totalement inconnue et de composition bizarre en acides aminés. L'hypothèse qu’il s'agissait d'un enzyme à l'origine du biais de la transmission héréditaire des marqueurs mitochondriaux était tentante. Mais comment la démontrer ? Le produit protéique de l’intron n’avait jamais été visualisé, laissant peu d’espoir de purification. Le code génétique mitochondrial n’est pas universel, interdisant l’expression hétérologue. Et le phénotype n’apparait que dans les croisements, rendant extrêmement difficile l’isolement de mutants.  

J’aurais pu rentrer à Gif pour tenter de résoudre ces problèmes. Mais c’est alors que la situation s’est un peu compliquée. L’équipe de Piotr Slonimski à Gif était arrivé à la conclusion que d'autres gènes mitochondriaux avaient aussi des introns grâce à des tests de complémentation fonctionnelle entre mutants.  Ces gènes apparaissaient comme des mosaïques de régions appartenant à un cistron (un ensemble de complémentation) ou à un autre. Au plan de la génétique, ces résultats étaient spectaculaires car ils montraient que des gènes pouvaient être enchevêtrés fonctionnellement les uns dans les autres. Mais l'explication moléculaire manquait, en particulier en ce qui concernait l’épissage de ces introns. Or, à cette même époque, un jeune doctorant de Walter Gilbert, George Church, venait d’émettre l'hypothèse que l’épissage de ces introns dépendait de protéines que, par analogie avec l’intron omega, ils étaient supposés coder, expliquant les résultats de complémentation entre mutants. Mais les séquences de ces introns n’étaient pas encore disponibles, ce qui n’a pas empêché Piotr Slonimski qui connaissait le détail de mes résultats sur l’intron oméga (que je lui avais envoyé avec mon rapport annuel d’activité au CNRS), de publier alors immédiatement l’idée que l’épissage des introns mitochondriaux dépendait des protéines qu’ils codent. Sur le coup, l'affaire m'a laissé un gout amer et j’ai prolongé mon séjour à Harvard d’une année travaillant, en collaboration avec Hugues Blanc alors à Stanford, sur les mutants ‘petite colonie’ et réfléchissant à comment utiliser la diversité génétique au sein des populations naturelles en complément des méthodes de la génétique moléculaire. Walter Gilbert reçu le prix Nobel de Chimie en octobre 1980. 


Les introns mitochondriaux

Quand je suis revenu à Gif au printemps 1981, j'ai monté une petite équipe avec François Michel, qui bouclait l'écriture de sa thèse sur la fusion thermique de l'ADN, et avec Hugues Blanc qui revenait de Stanford où il avait travaillé sur l’ADN mitochondrial de mammifères. J’ai recruté un premier doctorant, Alain Jacquier (qui m’a ensuite suivi à Pasteur) et d’autres étudiants, stagiaires et visiteurs sont ensuite venus renforcer cette fine équipe dont les relations avec Piotr Slonimski étaient compliquées. C’était un caractère complexe. Faire une thèse avec lui, c'était formidable, on discutait beaucoup et tout allait très bien. Mais à partir du moment où on était docteur, on devenait une sorte de compétiteur susceptible de lui porter ombrage. Je voulais continuer à travailler sur les introns mitochondriaux, en particulier avec l’intron omega qui montrait ce phénomène que l’on appellerait maintenant gene drive, et sur lesquels bien des découvertes restaient à faire. Avec les premières séquences disponibles, François Michel avait commencé à rechercher des structures secondaires possibles pour ces ARN. Je me souviens de sa soutenance de thèse en 1982. Dans sa présentation orale, il a évoqué son modèle des introns codants qui ne figurait pas dans son manuscrit de thèse. Les autres membres du jury, très intéressés, ont demandé à Piotr: "Vous étiez au courant de ce truc là?". Or, il ne l'était pas ! Le lendemain on se fait convoquer dans le bureau directorial pour se faire passer un savon : "On ne peut pas se comporter comme ça ...  On va vous foutre à la porte !" Au CGM, il était interdit de découvrir sans en parler d’abord au « patron » ! 

L’affaire a fini par s’arranger. En ce qui me concerne, j’ai réussi à démontrer que la protéine codée par l’intron omega était une endonucléase d'un type nouveau. Des enzymes un peu bizarres avec une spécificité de reconnaissance de l’ADN d’une vingtaine de nucléotides (deux tours d’hélice) alors que, jusque-là, les sites de reconnaissance des enzymes bactériennes ne dépassaient pas 6 nucléotides (exceptionnellement 8). Cette endonucléase expliquait le mécanisme de gene drive, que j’avais baptisé Intron Homing.  J’avais donc clairement établi le fait qu’un intron mobile codait pour une endonuclease coupant l’ADN, sans action directe sur l’ARN (et donc sur l’épissage de cet intron qui s’est d’ailleurs révèlé ensuite être un excellent ribozyme).  Cette protéine reçue ensuite le nom de ‘I-Sce I’ avec le préfixe ‘I’ pour Intron. Des phenomènes semblables dans d’autres organismes devaient suivre trois ans plus tard. C’est ainsi qu’une nouvelle catégorie d’enzymes est née en 1989, que l’on appelle maintenant homing endonucleases. Pendant ce temps, François Michel avait réussi à modéliser les structures bidimensionnelles de ces introns, montrant l’existence de deux groupes distincts (groupe I et II) qui constituent les machineries catalytiques de l’ARN. Notre petite équipe avait donc un modèle cohérent expliquant l’existence de ces introns par l’apport de nucléases protéiques qui les insèrent dans les gènes récepteurs sans perturber le fonctionnement de ceux-ci grâce à la catalyse de l’épissage par l’ARN.  Mais les choses devaient rapidement changer.  Hugues Blanc décéda tragiquement dans un accident de circulation. Le séquençage des gènes s’accélerait. On commençait à entendre parler de génomes. L’exceptionnel spécificité de clivage de l’ADN par I-Sce I me poussait à imaginer une ingéniérie des génomes (ce qui n'était pas encore dans l'air du temps) mais poursuivre de tels travaux au CGM devenait de plus en plus difficile, surtout que ma charge de travail était devenue énorme (voir ci-dessous). Si je voulais continuer, il fallait partir comme l’ont d’ailleurs fait mes collègues Claude Jacq ou François Caron à peu près à la même époque que moi.


L’Université Pierre et Marie Curie  et l’Institut Pasteur

En effet, peu de temps après mon retour en France en 1981 comme chargé de recherche au CNRS, j’avais fait acte de candidature dans l’Enseignement supérieur (incité par Piotr Slonimski). J’ai été nommé professeur à l’Université Pierre et Marie Curie (Paris VI) par un décrêt du président de la République signé le premier avril 1983.  Les railleurs apprécieront !   J’ai donc quitté le CNRS alors que je venais juste de passer DR2.  A cette époque, l’université mettait presque une année avant de payer ses professeurs (les choses se sont beaucoup améliorées ensuite). J'avais deux enfants à charge, un troisième en route et ma femme ne travaillait pas. Heureusement que le CNRS avait oublié d'arrêter mon salaire. J'ai pu vivre comme cela pendant presque un an. Quand l’université m’a enfin payé, j’ai remboursé le CNRS. A l'époque, j'étais un peu fou. J'avais choisi de faire mes cours tard le soir. J'arrivais à Jussieu à 18 h. et finissais à 21 h. De plus, comme j’arrivais difficilement à faire vire ma famille avec mon salaire de jeune Professeur,  j'avais pris un job d’enseignant à temps partiel à l’Ecole Polytechnique en plus de mon emploi principal à l’Université et de mes recherches au laboratoire. Bref, je travaillais comme un malade et je ne voyais même plus grandir mes enfants. Cela devait durer jusqu’en 1987, moment où je suis parti à l’Institut Pasteur pour y établir un nouveau laboratoire tout en conservant mon poste de Professeur à l’Université Pierre et Marie Curie. Dans le système de Pasteur, j’étais un OREX (chercheur détaché d’un organisme extérieur). 

Toujours intéressé par les introns des groupes I et II, leurs origines et leurs mécanismes d’actions, j’avais gardé l’idée que les nouvelles endonucléases introniques allaient nous permettre de découper des génomes de manière spécifique, in vitro et in vivo. J'ai donc lancé un programme d'ingéniérie génétique (synthèse de gènes, essais in vitro puis in vivo) en commençant avec les levures. Puis assez rapidement, j'ai établit une collaboration avec une équipe à l'étage en dessous qui travaillait sur la souris, celle de Jean-François Nicolas. Avec deux thésards, Arnaud Perrin (dans mon labo) et André Choulika (chez Nicolas) on a réussi une ingéniérie génétique dans des cellules de souris avec mon endonucléase de levure bricolée artificiellement. Peu de temps après, la même chose a été réalisée  sur des plantes en collaboration avec un laboratoire suisse (Holger Puchta chez Barbara Hohn). De plus, comme avec ma levure j'étais capable d'insérer dans les chromosomes des sites artificiels de mon endonucléase I-Sce I,  j’avais imaginé une nouvelle méthode pour cartographier ce génome qui allait se révéler utile pour le séquençage intégral de la levure. 

Quand je suis arrivé à l’Institut Pasteur, à la fin des années 1980, l’Institut était à peu près la moitié de ce qu'il est devenu au cours de sa forte expansion des années 1990 (environ 2500 personnes sur le campus aujourd’hui). Au fil du temps, les relations Pasteur - Paris VI se sont un peu effilochées.  Aujourd’hui, il n’y a plus d’enseignants de Paris VI dans les laboratoires de Pasteur (mais encore beaucoup de doctorants), alors qu'il y en a beaucoup de Paris VII (Denis Diderot). J’étais le dernier Professeur de Paris VI à travailler sur le campus de Pasteur. 

A mon arrivée à l’Institut Pasteur, j’ai rejoint le ‘Département de biologie moléculaire’ qu’avaient fondé François Jacob et Jacques Monod. Toujours actif, François Jacob animait l'esprit du département, le seul organisé sous cette forme au sein de l’Institut à cette époque. Les autres ‘unités de recherche’ (UR), chacune dirigée par un chef, étaient directement rattachées au directeur général de l'Institut, Maxime Schwartz qui venait de succéder à Raymond Dedonder. L'intérêt d’une organisation en départements est de permettre des discussions entre équipes voisines, de savoir ce que chacun fait, de susciter des collaborations comme je l’avais fait avec JF. Nicolas. Au sein du département de biologie moléculaire, les moyens étaient distribués de manière ouverte et équitable (ce qui me changeait un peu du CGM).  

Quand il a pris la direction de l’Institut Pasteur, Maxime Schwartz a organisé le fonctionnement interne en départements de recherche qui correspondaient essentiellement chacun à un bâtiment (au moins pour les plus récents) ce qui facilitait beaucoup la gestion (coincidence entre les locaux et le fonctionnement des laboratoires) mais aboutissait souvent à une hétérogénéité scientifique interne. Vers la fin de son mandat, il a souhaité réorganiser les départements de recherche sur des bases thématiques en ignorant largement les localisations des laboratoires et c’est Philippe Kourilsky qui a réalisé ce changement. Il a alors créé une douzaine de départements thématiques. L’intitulé ‘biologie moléculaire’ a disparu puisqu’on y trouvait des gens qui faisaient de la microbiologie, de la biologie structurale, des neurosciences, de la biologie du développement animal qui se sont séparés en différents départements. Avec Antoine Danchin, nous avons obtenu l’ouverture d’un département intitulé 'Structure et dynamique des génomes' en 2000.  Il a très bien marché et s’est vite agrandi. Philippe Kourilsky lui-même avait d’ailleurs créé le ‘Département d'immunologie’ auparavant (il travaillait sur le complexe majeur d'histocompatibilité, MHC). Maxime Schwartz et lui-même faisaient partie de la petite troupe de polytechniciens que Jacques Monod avait recruté à Pasteur, considérant les autres étudiants comme trop médiocres. Philippe Kourilsky retenait surtout de la génétique sa dimension d’outil. Son aspect proprement scientifique ne l’intéressait guère mais il a quand même créé notre Département. Quelques années plus tard, quand j’ai été nommé à la direction scientifique de l'Institut Pasteur en 2006, Alice Dautry m’a demandé de moderniser les départements thématiques en les rationalisant sur des bases un peu plus scientifiques. Pour des raisons historiques il y avait plusieurs départements où l’on faisait de la microbiologie. Pareil pour la virologie. J'ai passé pas mal de temps à fouiller les organigrammes, discuter avec les collègues pour savoir qui faisait réellement quoi et quels étaient leurs désirs. Bref, j’ai changé certains contours et appellations des départements de recherche. Notre département est devenu 'Génome et génétique'. L’opposition était entre ceux qui voulaient maintenir l'esprit d'origine de l’Institut, essentiellement la microbiologie, l’immunologie et les maladies infectieuses, et ceux qui contribuaient à l’émergence de nouvelles disciplines, biologie du développement, génétique, génomique, biologie cellulaire, neuroscience, informatique, utiles à un grand Institut de recherche biologique modernes. Finalement, je crois avoir assez bien réussi cette réorganisation. A quelques détails près, ces départements existent toujours aujourd’hui. 


Le séquençage de la levure

J’en reviens à mes débuts de pasteurien. Peu après mon arrivée à l’Institut (1988), j’ai reçu un appel d’André Goffeau, Professeur à l’Université de Louvain-la-Neuve en Belgique, qui avait obtenu de la Commission européenne la responsabilité de démarrer le séquençage du génome de la levure Saccharomyces cerevisiae. Il me demandait si je voulais participer. André Goffeau était un fantastique manager, il a organisé les choses de manière très simple. La première tâche consistait à séquencer le chromosome 3 de la levure. Pour mon laboratoire, cela représentait 10 kilobases. On avait deux ans pour le faire. On a terminé en un mois. En fait, pour moi au début séquençer un morceau du ch¬romosome 3 était une activité un peu marginale. Mon principal intérêt était d’explorer les possibilités offertes par les capacités exceptionnelles de I-Sce I pour cartographier les génomes¬. Une trentaine de labos étaient impliqués dans le séquençage du chromosome 3. Au bout d’un an, seulement trois avaient fait leur job de séquençage. Les autres découvraient un peu l’ADN !  Le CGM a participé à cette phase, mais Piotr Slonimski s’intéressait surtout à l’analyse fonctionnelle des quelques 150 gènes du chromosome 3. A l’issue de cette première année, André Goffeau nous a demandé qui voulait continuer. J'ai répondu présent et j'ai proposé de faire le chromosome 11. Les gens se sont demandé pourquoi Dujon prenait le 11. Connaissait-il un secret sur ce chromosome ? En fait la raison était très simple, avec ma méthode de cartographie, c'était le plus facile d'accès. Sur les électrophorèses en champ pulsé,  il était au milieu des gels, bien séparé des autres chromosomes. A cette époqie, on ne faisait pas du séquençage ‘shotgun’ comme maintenant. On faisait les cartes des chromosomes pour y placer les clones correspondant aux différents segments. On distribuait ensuite ces clones entre les laboratoires participants qui faisaient les séquences, puis on assemblait les séquences. Incidemment, je signale que Craig Venter est celui qui a inventé la stratégie ‘shotgun’ avec laquelle il a assemblé sa version du génome humain. Il avait commencé sur une bactérie, avant de passer à la Drosophile, puis à l'homme. Il faut dire aussi que l'informatique a beaucoup progressé avec les années, ce qui a permis ces assemblages de nombre considérables de petites séquences. Nous au labo, nous avions utilisé une stratégie ‘shotgun’ pour nos premiers 10 kb de la levure, mais on n'aurait jamais eu les outils informatiques adéquats pour passer à l’ensemble d’un génome. Donc on avait besoin d'une carte physique à haute résolution, la carte génétique ne suffisait pas. J’ai publié la séquence du chromosome 11 de levure dans Nature dès 1994. C’était le deuxième chromosome européen après le chromosome 3 publié aussi dans Nature en 1992. Les Américains commençaient à rire jaune. Le chromosome 2 a été publié à la fin de cette même année par H. Feldmann qui travaillait en parallele avec moi et est devenu un très bon copain. Indépendemment, Mark Johnston, un jeune Américain de Saint Louis, MO, publiait la séquence du chromosome 8. Fin 1994, on avait donc les séquences de quatre chromosomes de levure sur les 16. André Goffeau voulait mener le programme européen rapidement à son terme. C’est comme ça que j'ai récupéré la coordination du chromosome 15. Francis Galibert, qui avait travaillé avec Fred Sanger, celle du chromosome 10. Claude Jacq qui venait du CGM et était parti à l’ENS, coordonnait le chromosome  4, Hervé Tettelin, un étudiant de Goffeau en stage dans mon laboratoire, le chromosome 7, Peter Philippsen du Biozentrum de Bâle, le chromosome 14, tandis que les autres chromosomes étaient coordonnés par des laboratoires Canadien, Japonnais, Anglais ou Américains ou étaient répartis entre plusieurs participants.  Certains  laboratoires allemands se sont montrés très efficaces pour le séquençage. D’autres aussi. Avec ce programme, j’avais noué un réseau de connaissances et de collaborations dans toute l'Europe. C’étaient les grandes heures de la Commission européenne sous la présidence de Jacques Delors. La séquence complète de la levure Saccharomyces cerevisiae a été terminée dès 1996. C’était le premier organisme eucaryote séquencé (A. Goffeau, B.G. Barrell, H. Bussey, R.W. Davis, B. Dujon, H. Feldmann, F. Galibert, J.D. Hoheisel, C. Jacq, M. Johnston, E.J. Louis, H.W. Mewes, Y. Murakami, P. Philippsen, H. Tettelin et S.G. Oliver, « Life with 6000 genes », Science, vol. 274,‎ 1996, p. 563-567). A cette époque, on n’imaginait pas encore clairement le développement qu’allait prendre la génomique. On avait un génome de référence, celui d’une souche de laboratoire, et personne n’imaginait le besoin de séquencer d’autres levures avant longtemps. 


Les vertus de la génomique comparative

Suite au séquençage de la levure, la DG XII avait décidé de lancer un programme général d'analyse fonctionnelle des gènes de levures. La majorité des levuristes n’étaient intéressés que par les séquences codantes, beaucoup moins par les approches destinées à appréhender le génome dans son ensemble. Le programme européen ne pouvait évidemment pas englober toutes les questions posées par la biologie moléculaire dans une durée limitée. Or, les gens s’intéressaient aux fonctions qu’ils étudiaient, transport des protéines, transcription de l'ARN, etc .., et très peu s'intéressaient réellement à la génomique. En plus, le séquençage de la levure avait représenté un gros boulot et beaucoup de gens le voyaient comme un aboutissement. Or une séquence est un début, pas une fin en soi. Ils ne comprenaient pas l'intérêt de faire du comparatif. Un premier génome seul n'apporte rien, sauf qu’il en faut nécessairement un. Mais on ne commence à comprendre les choses que lorqu’il y en a un deuxième. La génétique ne commence que lorsqu’il y a variation. Aux débuts du séquençage de la levure S. cerevisiae, on n'avait aucune hypothèse. A partir du moment où on en a eu deux, les choses changent. On a trop d’hypothèses.  La deuxième levure séquencée (six ans plus tard) fut Schizosaccharomyces pombe, autre bête de laboratoire. Malheureusement, les deux levures sont tellement éloignées évolutivement que la comparaison de leurs génomes est peu informative. En fait, la génomique comparative des levures n'a commencé à se développer qu'au milieu des années 2000.

C’est la même chose pour le génome humain. Lors de l'annonce de son aboutissement en 2001, il avait été fait deux fois puisque ‘Celera’ était en compétition contre le consortium international. Mais il restait environ 300 000 trous dans la séquence. Il fallut trois ans de plus pour que le consortium international termine le boulot.  Mais il ne s’agissait encore que d’une référence arbitraire et il fallut attendre plusieurs années avant que des génomes individuels soient séquencés, permettant les premières comparaisons. Aujourd’hui, on en a des centaines de milliers.  A Pasteur, il n’y avait pas beaucoup d’intérêt pour la génomique à ses débuts. Beaucoup me disaient que ce n'était pas un truc intéressant. D'abord le séquençage lui-même était perçu comme une tâche répétitive, bête sur le plan expérimental (ce qui était faux, il était en pleine évolution). Mais plus fondamentalement, on disait que le séquençage des génomes n’était pas de la recherche fondée sur des hypothèses, méthode privilégiée des biologistes et considérée par certains comme la seule possible. Etablir des hypothèses, faire des déductions qui doivent être vérifiées expérimentalement afin de nourrir de nouvelles hypothèses, et ainsi de suite ... L 'influence intellectuelle des débuts de la biologie moléculaire se faisait sentir.  Jacques Monod disait : « tout ce qui est vrai pour les bactéries, l'est pour les éléphants» car il cherchait à travailler sur les mécanismes universels. Cela ne servait à rien de regarder la biodiversité. La biologie moléculaire est née comme ça, elle a vécu comme ça et a perdu ensuite de son influence suite à cette erreur. Sans perdre de vue l’intérêt de l’universel, la biodiversité étant là, il faut l'exploiter pour bâtir des hypothèses comme le montre le formidable développement de la génomique actuelle. 

A ce sujet, le monde politique ne s’est pas révélé très brillant en privilégiant les recherches finalisées à la simple curiosité scientifique, celle qui est à l'origine des découvertes inattendues et des changements majeurs. Prenez l'exemple des enzymes de restrictions, c'est en explorant des phénomènes incompréhensibles de restriction d’hôtes chez les bactériophages que Werner Arber a ouvert la voie à la découverte des endonucléases qui ont bouleversé la génétique moléculaire. C’est en observant la nature, que l’on a le plus de chances de tomber sur des phénomènes inattendus dont l’interprétation est source de découvertes fondamentales. Or les financements actuels favorisent la recherche de ce que l'on connait déjà. Surtout avec l’activité de tous ces comités théodules chargés de faire l'évaluation de la recherche.  En 1986, avec mon endonucléase I-Sce I , j'avais fait une demande de soutien à l'INSERM pour me lancer (déjà !) dans de l'ingéniérie génétique. Bien ambitieux. Refus immédiat. Pourquoi pas. Mais le motif était extraordinaire: on ne peut pas faire ce que personne n’a fait avant vous ! C'est le syndrome du type qui cherche ses clés sous le réverbère parce que c’est là qu’il y a de la lumière. La tendance actuelle est aussi un peu la faute de beaucoup de scientifiques toujours prompts à dire "... oui mais ça va servir pour telle maladie". Ce qui évidemment ne se produit pas (au moins dans les délais prévus) et use l’argument. Les services de communications sont d'ailleurs également fautifs de ce travers, celui de Pasteur mais c'est pareil à l'Académie ou ailleurs. La biologie souffre de sa proximité évidente avec la médecine. Il est facile à la partie médicale d’expliquer qu'elle est indispensable, ce qui n’est pas faux. Mais de là à lui réserver l’essentiel des moyens, il y a une marge. Au début de la génomique vers la fin des années 1990, si les médecins avaient obtenu tout ce qu’ils voulaient, ils n'auraient évidemment par séquencé le génome humain. D’autant qu’il faut se souvenir que le séquençage coutait trés cher à l'époque. 


Espèces et génotypes

Comme je l’ai déjà dit, le génome humain de référence obtenu en 2001 par le Human genome program, ne permettait pas à lui seul de poser les questions qui nécessitent de voir des différences. La génétique n'existe que par l’existence de variations. Sans variation, pas de génétique. De la même façon, le programme de séquençage de la levure terminé, beaucoup de gens voulaient passer à ce qu’ils appelaient la « post-génomique » qui consistait en réalité à appliquer des méthodes anciennes sur une séquence nouvelle pour espérer trouver les fonctions des gènes. A cette époque, Jean Weissenbach au Génoscope avait un point de vue différent. Il avait compris l’intérêt heuristique de la génomique comparative (qui n’avait pas encore commencé). Ainsi, il avait entrepris le séquençage du Tetraodon, un poisson, dans le but de faciliter l’interprétation du génome humain (dont il a séquence le chromosome 14 avec très peu de trous car il a utilisé des 'BAC', des clones bactériens avec des inserts de 50 à 100 kb, correctement cartographiés). Lors d’une rencontre à Bruxelles, où je lui demandais ce qu’il penserait de l’exploration génomique d’autres espèces de levure que ‘S. cerevisiae’,  il me répondit avec sa manière directe : « qu’est-ce qu’une espèce de levures ? ». Question pertinente.  Personne ne le savait (et on le sait encore moins aujourd’hui). En fait, j’avais posé cette question parce qu’un séquençage très partiel de ‘Kluyveromyces lactis’ fait dans mon laboratoire montrait des différences suffisantes avec ‘S. cerevisiae’ pour que l’on tente ce genre d’investigation à plus grande échelle. Le Génoscope pouvait m’offrir 50 000 séquences de levures obtenues par la méthode Sanger. Nous étions encore très loin du séquençage à haut débit mais ceci nous  permettait d’explorer différents génomes de levures. C’est un autre point sur lequel il convient d’insister, l'évolution des technologies change la nature des questions que l’on peut aborder. C’est vrai pour la génétique comme pour toute la biologie (pour ne pas parler de la médecine). C’est ainsi que grâce au Génoscope, nous avons pu commencer à comparer des levures au niveau de leurs génomes, ce qui impliquait naturellement leur évolution. Ensuite, avec des séquences intégrales de quelques espèces choisies pour représenter différentes branches évolutives déduites de nos résultats préliminaires, nous avons cherché à savoir comment avaient évolué les génomes de levures, autrement dit à reconstruire leur histoire. Nous avons exploré des levures de la famille ‘Saccharomycetaceae’ qui, contrairement à S. cerevisiae, n’avaient pas hérité de duplication du génome.  On les a qualifié espèces ‘protoploïdes’. Indépendemment, le séquençage de ‘Millerozyma sorbitophila’ nous a révélé un phénomène d’hybridations entre espèces différentes, en cours  d’évolution. Avec d’autres résultats du même type obtenu plus tard, on peut en conclure que les incompatibilités génétiques entre espèces postulées par Bateson, Dobzhanski et Müller pour expliquer la spéciation demeurent un phénomène exceptionnel. A l’inverse, on constate que les acquisitions génétiques horizontales sont une source importante d’innovations phénotypiques pouvant engendrer de nouvelles lignées. La barrière entre espèces semble donc perméable et, à la limite, on pourrait en conclure qu’il n'existe pas d'espèces. Dans le cas des levures, on voit maintenant des échanges génétiques dans tous les sens. Evidemment, il reste des groupes d'organismes marqués par leur ressemblance phénotypique. Mais en élargissant la recherche à des ensembles plus large, il n’est pas rare de trouver  des intermédiaires. ‘Homo sapiens’ est un modèle du genre. Notre génome est issu de plusieurs populations ancestrales distinctes. De même, dans un très beau papier récent comparant les génomes de jaguars, léopards et lions, trois espèces apparemment bien distinguables de félins, on s'aperçoit que chaque génome porte des gènes provenant des autres génomes. Conclusion, ces bestioles réussissent à maintenir un flux génétique entre elles alors que leur  reproduction est uniquement sexuée. En plus de la transmission verticale des gènes, chaque organisme est soumis à une sorte de flux génétique horizontal permanent. Les introns mobiles de mes mitochondries et leurs endonucléases en sont des exemples. Avec des confrères de l’Académie, nous sommes en train de préparer un colloque sur le génome humain où ce sujet d’échanges génétiques entre populations sera abordé. Loin des ruptures nettes entre races humaines distinctes comme beaucoup de gens l’imaginent, la génétique nous montre des gradients alléliques entremêlés de manière très complexe entre populations. 


Comment naissent les gènes ?

Au delà de ces échanges, la deuxième chose qui m'intéresse actuellement concerne la manière dont les gènes naissent. Selon l’idée  (déjà  un peu ancienne) de Susomo Ohno la duplication des gènes offre un mécansisme principal de formation de nouveaux gènes. Un gène se duplique en  deux copies qui, chacune, vivent leur vie en subissant des modifications divergentes. Ainsi de suite. Depuis longtemps, je pensais qu'il y avait quelque chose en plus et je me demandais si l’on pouvait faire des gènes à partir de rien. C’est-à-dire à partir de séquences préexistantes qui ne sont pas des gènes actifs. On connait la réponse de Jacques Monod et des débuts de la biologie moléculaire: on ne peut pas, la probabilité est trop faible. Or aujourd'hui, on sait que c’est faux. La nature nous montre une dynamique de formation de nouveaux gènes, assez intense en réalité.  Avec énormément de ratés certes, mais on constate que pas mal de gènes n'existaient pas chez les ancêtres se sont formés avec le temps. D’autre part, on sait aujourd’hui synthétiser des gènes même si la chimie que nous employons ne ressemble pas à celle que la nature a utilisé. A l'origine des gènes, il y avait très vraisemblablement l'ARN. Mais dans les organismes modernes, les gènes transmis à la génération suivante sont de l'ADN. Le second est une copie du premier, mais les propriétés physico-chimiques de l’ADN sont complètement différentes de celles de l’ARN (simplement par élimination d’un atome d’oxygène sur le carbone 2’ du ribose). De là, naquit la possibilité de former de longs polymères stables (millions de nucléotides) et donc des chromosomes, ce que les ARN ne peuvent pas faire. L'avantage est tel que tous les organismes cellulaires actuels (virus mis à part) ont hérité de cette capacité de transmettre de manière fiable de longs segments d'information génétique à leur descendance sous forme d’ADN. Mais depuis les débuts de la vie, les ARN ont eux aussi un peu évolué (je prépare une étude à ce sujet). Les premiers polymères capables de véhiculer une information génétique restent mystérieux. Le ribose est un sucre simple, présent dans l’univers. Fabriquer des nucléotides à partir du ribose n'est peut-être pas très compliqué. Evidemment, il faut du phosphate. Mais il peut sortir des volcans. Et à partir du moment où le ribose peut-être abondamment phosphorylé, on peut imaginer qu’il commence à réagir avec des bases azotées. Pour démarrer un premier code génétique, il fallait une macromolécule qui puisse faire suffisamment de combinaisons de séquences pour permettre le décodage de quelques acides aminés. Pas forcément beaucoup. Actuellement, je suis en train d’examiner comment on pourrait démarrer un code génétique avec seulement trois bases azotées permettant deux types d’appariements: une liaison  forte et une faible. Les propriétés de ce proto-code par rapport au code actuel sont assez remarquables. On trouve les acides aminés qui devaient exister avant l'oxygénation de l’atmosphère terrestre. Les autres acides aminés auraient été recrutés ensuite pour leur capacité à former des peptides plus résistants à l’oxydation. En effet, les géologues s’accordent pour considérer qu'il y a un peu plus de deux milliards d'années, la teneur en oxygène atmosphérique a commencé à monter. Or, avant ce premier pic  on a trouvé des fossiles datant de 2,1 milliards d'années de grande taille comme s’il s’agissait d’organismes pluricellulaires. L’arrivée de l'oxygène gazeux, résultant probablement de la photosynthèse, n'a pas dû se passer dans le calme. Je n'aurais pas aimé être là ! C’est un gaz très toxique. Toute la biochimie de la vie d’alors a dû s'adapter (probablement relativement rapidement) au passage d'un milieu réducteur à un milieu oxydant. Bien pire que le changement climatique dont on parle aujourd'hui !  Probablement que peu d’organismes ont survécu. Peut-être que les rares cellules qui avaient des proto-mitochondries ont été avantagées car les mitochondries consomment l'oxygène en produisant de l’eau et en permettant à la cellule de relacher du gaz carbonique (CO2). Ça explique peut-être l’origine des cellules eucaryotes ? On est dans un domaine de pures spéculations sans être certain de pouvoir le faire progresser un jour de manière significative. Mais c’est fascinant pour un biologiste en fin de carrière. J’ai la chance de pouvoir m’amuser avec ces élucubrations. 

Entretien avec Michel Fougereau

 2 juin 1992 à Marseille Luminy (M. Connat, J.-F. Picard, script MLP)

 Fougereau

DR

Avant d’arriver à Marseille, j’étais dans un laboratoire de recherche vétérinaire à Grignon, qui comportait deux laboratoires : un laboratoire de virologie et un laboratoire d'immunologie. Ce qui se faisait n'était pas mauvais, il y avait des bons laboratoires et il y en a toujours, et on avait des moyens financiers pour travailler. Mais c'était trop isolé du point de vue intellectuel, c'était loin d'Orsay, loin de Paris, et il n'y avait pas suffisamment de stimulations. Je souhaitais me rapprocher d'une filière un peu plus fondamentale. L'Institut de recherche agronomique (INRA) avait une vocation en principe plutôt de recherche et développement. Cela impliquait donc pour moi de regarder vers l'université et le CNRS. Alors là, en revanche, effectivement, quand je suis arrivé à Marseille, il n’y avait vraiment pas d'immunologie du tout, à part un enseignement d'immunologie en médecine qui était un enseignement de deuxième cycle assez classique, mais il n'y avait pratiquement pas de recherche. Il n'y avait pas de tradition à Luminy, on a importé l'immunologie sur le campus.

L’origine du centre Inserm/CNRS de Luminy

En 1969, j'ai démarré dans un centre de biologie moléculaire. Moi-même, je travaillais en immunologie, mais sur des aspects de structures de protéines et de biologie moléculaire. J’ai développé un sujet qui était assez biochimique, et puis petit à petit les choses se sont développées. La biologie moléculaire à Marseille était représentée par Meunier à l'époque. C'était curieux car, quand Luminy a été créé, Meunier avait un poste de professeur à la faculté Saint Charles. Il m’a rejoint à Luminy, et c'est moi qui ai pris son poste. C'était en biologie moléculaire. Au début, dans mes charges d'enseignement j'avais 2/3 de biologie moléculaire et un petit tiers d'immunologie et puis, peu à peu, l'immunologie est devenue prépondérante.

J’avais rencontré François Kourilsky quand j’étais thésard aux États-Unis, au début des années 1960. Kourilsky est à l’origine du chemin intellectuel qui a abouti à la création d’un laboratoire d’immunologie. Il souhaitait devenir autonome et créer une unité Inserm. L'Inserm a lancé un appel d'offres et Kourilsky s'y est intéressé pour implanter une unité d'immunologie dans laquelle il pensait faire venir des gens de sa mouvance, de Paris et, éventuellement, de Lyon. Il est donc venu à Marseille pour avoir des échanges de vue préliminaires avec un certain nombre de collègues et, comme je vous le disais tout à l'heure, il s'est trouvé qu'à ce moment-là, il y avait la possibilité de créer quelque chose du côté du CNRS. J’avais l’idée, à la suite d’une proposition de Claude Levi, de m'installer sur le campus de Luminy dans des bâtiments que le CNRS avait récupérés de l'université. C'est à partir de la mise en commun de ces deux projets que, finalement, nous sommes arrivés à la notion d’un centre d'immunologie mixte Inserm/CNRS. Cela s'est fait avec la participation de chercheurs venant de Marseille, la plupart venant de chez Denuelle (l'équipe de Michel Delaage qui était une grosse équipe) et avec mon équipe, qui a constitué un apport marseillais assez important. Kourilsky est venu de Paris, Claude Mawas également, et Pierre Golstein d’Angleterre. Les choses ont démarré ainsi, et elles se sont étoffées petit à petit. On a commençé d'ailleurs tous ensemble dans le bâtiment Inserm. Au départ, je crois que nous étions une trentaine en tout, toutes catégories de personnel confondues. Le CNRS a commencé ses aménagements entre 1977 et 1980 ; le bâtiment où nous sommes actuellement n’était qu’une carcasse à l’origine et, petit à petit, on a ouvert les locaux CNRS pour arriver à la superficie complète. Maintenant c'est quand même un institut qui doit rassembler 130 personnes, il y a une quinzaine d'équipes, c'est devenu assez important.

Il fallait que Luminy soit autonome, pour moi c'était tout à fait évident. Si je devais m'impliquer dans le développement et l'autonomie de Luminy, je jouerais la carte d'une université de troisième cycle, comme les Graduates américaines, mais cela ne va pas dans le sens du vent actuellement. Je crois qu'on est quand même bien placé à Luminy, tout cela fait un ensemble qui n’est pas mal, entre la biologie, l'informatique et la physique qui se développent bien.

L’immunologie et les grandes figures de l’immunologie

En immunologie fondamentale, la grande figure de la recherche française, depuis les années 1920, c'est Jacques Oudin. C'est probablement celle qui se détache le plus puisque Oudin fait partie de ces rares scientifiques qui ont fait une découverte, c'est-à-dire qui ont introduit finalement une nouvelle façon de voir, des concepts nouveaux. Il y en a très peu. Mais Oudin en a fait trois. C'est étonnant. Tout d'abord il a apporté la méthode d'analyse par immunoprécipitation en milieu gélifié, la possibilité de séparer les constituants lorsqu'il y avait ensemble plusieurs antigènes et plusieurs anticorps. C'est une découverte absolument fondamentale, qu’il a faite d'ailleurs à peu près en même temps qu’Ouchterlony. Ensuite, sa deuxième contribution a été l’allotypie c'est-à-dire la démonstration que les immuno globulines pouvaient exister sous plusieurs formes alléliques et que l'existence de ces différentes formes représentait un type de reconnaissance antigénique qui caractérisait un groupe d'individus au sein d'une espèce animale. Enfin, la troisième découverte qui était peut-être la plus importante sur le plan conceptuel, c'est l'idiotypie, c'est-à-dire la découverte selon laquelle des anticorps peuvent eux-mêmes se comporter comme des antigènes, et induire la production de deuxièmes anticorps. Ceux-ci se démultiplient dans l'organisme pour aboutir à un réseau idiotypique, ce qui fait que, maintenant, on conçoit l'ensemble des réactions immunitaires par les anticorps comme un réseau complexe d'interactions et non pas comme une réaction très simple entre un antigène et un anticorps. C’est comme une somme d'interactions entre beaucoup d'anticorps qui se parlent entre eux. Ce sont les trois grands apports d'Oudin, qui aurait dû avoir dix fois le prix Nobel, s'il avait eu 1/10ème du pouvoir médiatique de certains de nos collègues. C'est tout à fait clair.

Quant au travail de Jean Dausset, en fait, il repose sur une idée assez simple qui était de penser qu'il existait des groupes sanguins sur les globules blancs de la même façon qu'on avait décrit des groupes sanguins sur les globules rouges. Les globules rouges c'est le système ABO. La démarche de Dausset a été de dire que ce devait être la même chose pour les globules blancs. Il y a effectivement l'expression de molécules qui se sont révélées plus tard des molécules codées par ce qu'on appelle le complexe majeur d'histocompatibilité, et qui sont régies par un petit nombre de gènes. Pour chacun des gènes il y a un très grand allélisme qui fait qu'il y a une diversité extraordinaire, qui se ventile au niveau des cellules de l'organisme, qui régit ce qu'on appelle les bases de la reconnaissance du soi. Alors effectivement ça a donné lieu aux travaux que vous connaissez sur les compatibilités de greffes et la découverte du HLA.

Recherche clinique et recherche fondamentale

Il est clair qu'il y a tout un courant de l'immunologie française après la Seconde Guerre mondiale qui doit beaucoup à des cliniciens qui ont été confrontés à des problèmes cliniques, thérapeutiques, les greffes etc... et ces médecins qui font de la recherche immunologique se rapprochent des fondamentalistes qui eux, dans leurs laboratoires, étudient les phénomènes de l'immunologie au niveau cellulaire. Je crois que les choses ne sont pas tellement cloisonnées finalement. Nous, dans mon équipe, nous travaillons en immunologie humaine, nous travaillons sur la différenciation des lymphocytes B chez l'homme, donc on est en plein dans un problème d'interface avec la clinique. L'interface se présente de deux manières si vous voulez : on peut d'abord le voir comme une demande des cliniciens qui ont un problème précis de pathologie à poser et qui essayent de comprendre ce qui se passe. Alors ils tentent de le résoudre eux-mêmes, avec d'autres collègues, ou ils peuvent faire appel à une approche plus fondamentale.

Jean-François Bach, comme tous ceux qui sont en milieu hospitalier, ou en tout cas ceux qui font de la recherche, ont cette attitude. Donc, une des premières orientations consiste à essayer de résoudre des questions qui se posent à partir de la pathologie. La deuxième chose c'est que le matériel humain, à la différence du matériel animal, est un matériel très spécial avec lequel on ne peut pas expérimenter de la même manière qu'avec des souris. Autrement dit, chez les souris, on peut induire des maladies, on peut induire des cancers, par exemple, alors que chez l'homme, on subit la pathologie, c'est la pathologie qui apporte spontanément des modèles. Elle nous apporte des modèles de leucémie, des modèles de déficit immunitaire, des problèmes liés aux greffes de moelle etc... . Ainsi, par exemple, dans le domaine qui nous intéresse, l'ontogénie et la différenciation des lymphocytes B, si vous travaillez sur la souris, vous allez essayer d'isoler des cellules de la moelle osseuse de celle-ci et de les transformer avec des virus. Vous avez les différents stades de maturation et puis vous allez tenter une approche un peu réductionniste. Dans une approche d'immunologie humaine, vous allez d'abord être confronté à un problème de matériel. Comment se procurer du matériel fœtal ? Il faut alors être en relation avec une clinique obstétricale, avoir du matériel fœtal qui provient d'interruption volontaire de grossesse ou d'interruption thérapeutique de grossesse. C'est la partie matérielle à partir de laquelle vous pouvez faire à peu près ce que vous voulez, finalement.. Et vous avez des modèles pathologiques, par exemple, dans les leucémies. Il se trouve que, dans les leucémies, un certain nombre d’entre elles représentent la multiplication d'un clone de lymphocyte B ou d'un lymphocyte qui dérive de la voie de différenciation du lymphocyte. Vous pouvez donc sélectionner un clone à un stade de différenciation qui vous intéresse. Cela dans le cas où le matériel humain fournit non seulement le matériel, mais aussi, au delà du matériel, le modèle d'étude qui va vous permettre de travailler. À partir des petites choses que vous pouvez trouver, parce qu'en général on ne trouve jamais que des petites choses à la fois, vous pouvez obtenir en retour des informations sur la compréhension de la pathologie et de la physiologie et renvoyer l'ascenseur au clinicien qui peut, du coup, avoir une conduite thérapeutique différente, une conduite pronostique différente. Les choses se passent un peu comme une partie de ping-pong, la pathologie fournit des questions et des modèles d'étude qu'elle renvoie à une approche plus fondamentale qui essaye de donner des réponses et qui, du coup permet de relancer la question vers la clinique au niveau de l'intervention.

Les anticorps monoclonaux et Immunotech

Les anticorps monoclonaux ont été découverts en 1975 par Georges Köhler et César Milstein et cela a été une révolution technologique... César Milstein est un argentin qui vit à Cambridge. Il est anglais et Köhler est allemand. Ils ont fait cette découverte à partir d’une idée qui était finalement assez simple et pas du tout pour faire des monoclonaux dans le sens où on l'entend maintenant. Il s’agissait pour eux d’avoir un modèle d'étude simple de l'expression des gènes d'immunoglobuline. Car le problème c'est qu'un lymphocyte que vous prenez tout seul, vous l'isolez, mais en milieu de culture on ne sait pas en faire deux lymphocytes. On saura sûrement le faire un jour. Et la seule façon qu'on avait à ce moment là de le faire se diviser, c'était de l'associer à une cellule qui était déjà elle-même immortelle et qui appartient elle aussi à la lignée lymphocyte B. On peut faire une fusion entre un lymphocyte dirigé contre l’ovalbumine de l'œuf de poule, par exemple, et puis cette cellule immortelle..., on fait une fusion et, à ce moment-là, ça se multiplie de façon indéfinie. Donc c'était un moyen de multiplier des cellules et d'étudier à l'intérieur ce qui se passe sur le plan fondamental. Après cela a été l'explosion, enfin, la possibilité de disposer d'un réactif tout à fait ponctuel, précis, fiable, que l'on pouvait reproduire à l'infini etc... A ce moment-là, Michel Delaage est venu avec son équipe travailler sur des aspects un peu appliqués. Il travaillait en immuno-analyse, c'est-à-dire sur la mise au point de réactifs immunologiques pour doser de l'AMP cyclique, pour doser des hormones. C'était une préoccupation intéressante, mais qui n'était pas dans la ligne du centre d'immunologie qui faisait de la recherche fondamentale. Et l'équipe de Delaage s'est fait épingler très sévèrement par le conseil scientifique de l’institut, qui trouvait que cela n'avait aucune valeur sur le plan fondamental. Finalement, c'est une des raisons importantes, je crois, de la création d'Immunotech. L'autre raison c'est que, quand l'industrie des monoclonaux a commencé à se développer, évidemment on était de plus en plus sollicité pour faire des monoclonaux et on serait rapidement devenu un laboratoire de services si on avait accepté de répondre à la demande. Donc la création d’Immunotech correspondait à cette nécessité.

La recherche n'a jamais vraiment été programmée. Il y a bien une programmation, mais qui est bidon, c'est pour faire bien vis-à-vis des organismes. Mais enfin il faut être sérieux, si les chercheurs ont une satisfaction et une liberté c'est quand même de choisir ce sur quoi ils veulent travailler. D'ailleurs ils ne choisissent, dans une certaine mesure, que parce que le choix que vous avez est largement soumis aux avancées qui se font par ailleurs. Vous êtes, dans le choix des sujets de recherche, tributaire de ce qui se fait à droite et à gauche de l'autre côté de l'Atlantique ou de l'autre côté de la Manche.

A la fin des années 1970, François Kourilsky s'est intéressé aux problèmes des monoclonaux. Il a même essayé, quand il a commencé à constituer son équipe ici, de faire des monoclonaux chez l'homme. C'est une chose qu'on ne sait toujours pas faire. Il avait essayé de faire cela avec le virus de la mononucléose qui a la possibilité de transformer des cellules de la lignée et dont on sait précisément qu'il fabrique des anticorps. Cela n'a pas marché et cela ne marche toujours pas. C'est de cet ensemble qu'Immunotech est sorti... et a quitté le campus de Luminy.

Recherche clinique et recherche expérimentale

Au moment de la création de l'INH, 80% des boursiers étaient des médecins et aujourd’hui Philippe Lazar m'a expliqué que le flux d'embauche à l'Inserm, qui a pris la suite de l'INH en 1964, était en 1991/1992 de 25% de médecins et 75% de chercheurs. Il y a quand même, dans cette approche scientifique du mécanisme de la vie, au chapitre immunologie, une espèce d'évolution inéluctable, me semble-t-il, qui passe par ce que l’on peut appeler le réductionnisme, par la recherche fondamentale. Mais je crois qu'il faut quand même ne pas perdre de vue l'homme ou l'animal entier, ou si vous voulez l'organisme entier. Je crois que c'est quand même extrêmenent important.

Il n'y a pas un comportement de cliniciens. Il y a des comportements cliniciens. Il y a les cliniciens qui sont purement cliniciens, c'est à dire qui voient des patients, qui les soignent et qui s'arrêtent là, ça existe, et puis c'est bien pour les patients, il en faut beaucoup, c'est le choix que font nombre d’entre eux. Et puis vous avez des gens qui s'intéressent à essayer de comprendre ce qui se passe sur le plan moléculaire, sur le plan glandulaire et, à ce moment là, on peut bâtir des choses en collaboration. Ces gens là sont totalement coopératifs.

Pour être tout à fait caricatural, le médecin très clinicien voit l'individu un petit peu comme un tout. Le chercheur est à l'autre bout avec son bout de molécule dans un petit machin très localisé qu'il comprend à fond. Mais si vous essayez de voir comment il peut prendre conscience de la façon dont cette molécule s'intègre dans la vie d'une cellule, puis de plusieurs cellules, puis d'un organe, puis d'un organisme, on constate que tout le monde ne fait pas le passage. Cela est vrai aussi. Je pense que de toute façon le réductionnisme, encore une fois, est une voie de passage obligé. On ne peut pas en faire l'économie actuellement, cela n’est pas possible. On ne peut pas avancer en termes de compréhension, si on n'est pas capable de manipuler les outils moléculaires.

Mais il ne faut pas perdre de vue le reste, l'ensemble, il faut être capable de temps en temps de repenser, ne serait-ce que pour avoir un peu de bon sens, si vous voulez, du bon sens paysan, carrément. Je crois qu'une formation médicale ou vétérinaire comme la mienne constituent des formations qui sont tout de même intéressantes, parce que quand on a vu un malade ou quand on a vu une vache, on n'a pas le même comportement que quand on travaille sur des molécules, parce que finalement les molécules, on ne les voit pas, on ne décèle leur présence qu'à travers des réactifs ou alors on peut les voir en microscopie électronique dans certaines circonstances.

On a cherché à savoir, au cours du développement fœtal, à quel moment le système immunitaire commençait à fonctionner, à quel moment il commençait à fabriquer des anticorps, et à quel moment les lymphocytes B se différenciaient. On a besoin de savoir si ç'est à un mois, à deux mois ou à trois mois. On a montré qu'à la septième semaine de gestation il n’y a pratiquement rien, à la huitième semaine il y a déjà beaucoup de choses, à la onzième semaine il y a tout. Donc, ça va très vite. On peut l'expliquer très simplement par les multiplications cellulaires. On a montré l'expansion cellulaire : en huit jours, vous pouvez passer d’une cellule à un ou dix millions de cellules. Bon, ce genre de cinétique est assez facile à approcher. Mais, par exemple, on s'aperçoit qu'il y a un problème qu'on appelle le problème du répertoire, c'est-à-dire la possibilité de fabriquer des millions de molécules différentes qui peuvent reconnaître des millions de molécules d'antigènes différentes. C'est le problème fondamental du répertoire, pour les lymphocytes B aussi bien que pour les lymphocytes T. C'est un problème qui est résolu sur le plan génétique. C'est tout de même un des grands apports de l'immunologie dans les années 1980, et donc après, ce qu'il faut essayer de comprendre, c'est la régulation de ce système. À partir du moment où toute la plomberie est en place, il faut comprendre comment sont régulés tous les flux. Alors là, le modèle humain est tout à fait apte à donner des réponses, soit à travers des modèles de leucémie, soit à travers des modèles de déficit immunitaire. C'est-à-dire que quand vous suivez par exemple la différenciation des lymphocytes B au cours de l'ontogenèse, c'est-à-dire la façon dont on passe de la cellule souche de la moelle osseuse aux lymphocytes B pleinement actifs, on passe par un certain nombre d'intermédiaires que l'on peut identifier par des marqueurs moléculaires, par l'activation de toute une série de gènes qui vont fonctionner d'une façon séquentielle. Il y a un gène qui s'active, il va fabriquer un produit. Ce produit a généralement deux rôles, il va fermer l'action du gène qui vient de lui donner naissance et il va activer un autre gène qui va être codé pour le produit suivant de la séquence. Ce nouveau produit va faire la même chose, il va bloquer le gène qu'il vient de produire et il va activer le suivant. Une réaction comme cela, en chaîne, permet d'expliquer les différentes étapes de maturation. Et c’est vrai pour l'embryogenèse, pour la fabrication du système immunitaire, pour tout ce qui touche à la biologie du développement d'une façon générale. Alors, vous voyez que si on regarde les étapes précoces pour le lymphocyte B qui va fabriquer des anticorps, si on est très près de la cellule souche, on va voir des étapes intermédiaires avec une cellule qu'on appelle un lymphocytes pré-B, pour bien montrer qu'elle n'est pas encore mature, et il y a une partie seulement de la machinerie moléculaire qui va marcher. Et pour passer au stade mature, il va falloir qu'il acquiert un certain nombre d'autres stades. Si vous isolez des cellules à un stade de différenciation, vous allez voir quels gènes fonctionnent et quels gènes ne fonctionnent pas encore. Et si vous prenez un modèle pathologique de déficit immunitaire, vous allez trouver des exemples naturels dans lesquels le développement du système immunitaire est justement bloqué à ce stade là. Donc toutes les cellules de cet individu là vont fonctionner comme une réplique d'un stade précoce de la différenciation et vous comprenez du coup, lorsque vous regardez en détail les cellules du déficit immunitaire de ce jeune bébé, que ça colle tout à fait avec un blocage des stades précoces de la différenciation. Vous apportez la réponse au clinicien : et bien voilà, c'est bloqué à ce stade là.

Nous avons travaillé en particulier avec une équipe qui est très spécialisée dans les déficits immunitaires, celle d'Alain Fisher à Necker qui crible tous les déficits immunitaires en France et même au-delà. On s'intéressait à un type de déficit à propos duquel on avait des arguments pour penser qu'il devait se passer quelque chose à un stade précoce. Ils nous ont envoyé des cellules de deux petits malades parfaitement identifiés avec un diagnostic parfait, et nous avons travaillé sur ces cellules, nous avons regardé à l'intérieur ce qui se passait, où c'était bloqué. Et en liaison avec eux on discute des suites à donner, qu'est-ce qu'on peut faire, qu'est-ce qu'on peut faire d'autre pour aller plus loin dans la compréhension ? Donc il y a un échange d'informations et de matériel, à tous les niveaux.

Conclusion

Le rôle des grandes écoles dans la recherche en France est souvent très modeste et médiocre, même si cela est entrain de changer. La recherche est faite par une partie des universitaires et par les chercheurs professionnels, qui se retrouvent dans les laboratoires des différents organismes. Il y a deux ans le ministère a fait un petit effort en faveur de la revalorisation des traitements des universitaires. Il a créé des contrats qui reviennent finalement à donner aux universitaires en gros un treizième mois. On a décidé de donner des contrats d'encadrement doctoral aux professeurs et aux maîtres de conférences qui ont une activité de recherche, c'est-à-dire qui peuvent justifier de publications régulières, de formation de jeunes, et d'encadrement de thèses. Tous les universitaires avaient la possibilité de demander un tel contrat, ça ne veut pas dire que tout le monde l'aurait eu. La demande se fait sur dossier, elle est examinée bien entendu par des commissions nationales qui examinent l'activité scientifique. À peu près 1/4 à 1/3 des universitaires ont envoyé une demande de contrat, ce qui veut dire qu'il y a déjà une autocensure, il y a à peu près 2/3 de nos collègues qui considèrent qu'ils ne font pas de recherche. C'est une situation tout à fait scandaleuse.


Voir aussi : La reconnaissance immunitaire, La Recherche n° 237, nov. 1991

 

Entretien avec Pierre Joly

M. Bungener, J-F Picard, 20 février 2019 (texte revu et amendé par le témoin, juin 2019)

Joly P
De G à Dr., J-L Mandel, le ministre X. Bertrand et P. Joly à la FRM (Recherche et Santé, 10 mars 2006)

Voir aussi : P. Joly, 'La recherche médicale, une passion française', Le Cherche Midi, 2019

La Fondation pour la recherche médicale (FRM)


A l’origine, une association pour la recherche médicale

L’histoire de la Fondation pour la recherche médicale commence au lendemain de la guerre pour relancer la recherche médicale à l’échelon national et à celui des particuliers. Comme on le sait seul le CNRS avait vraiment survécu au chaos de la guerre et de l’occupation. En effet, quelques jeunes professeurs agrégés, comme Jean Bernard, Jean Hamburger, René Fauvert et d’autres grands médecins plus âgés comme Louis Pasteur-Valléry-Radot ou Robert Debré, créèrent un petit groupe qu’ils allaient appeler « le club des treize » pour échanger sur les progrès nécessaires de la médecine de l’époque et la relance de la recherche médicale mise à mal par le conflit. Ils faisaient les couloirs des ministères, mais l’Etat avait à faire face à des nécessités immédiates comme la reconstruction de certaines villes et de certains ponts détruits sans parler des approvisionnements alimentaires (les cartes d’alimentation n’allaient disparaitre quand 1949 !). Au cours de leurs études, ces grands praticiens avaient souvent séjourné aux Etats-Unis où l’aide privée contribuait fortement à la recherche médicale américaine. En attendant l’intervention de l’Etat, pourquoi ne pas faire appel aux particuliers français ? Dès 1946, ils eurent ainsi l’idée de créer une « Association pour le développement de la recherche médicale française » (ADRMF). Les statuts furent enregistrés en janvier 1947. Curieusement, l’initiative a rapidement bénéficié d’une large audience nationale :la bonne société, le monde politique (Edouard Herriot par exemple ), mais aussi le Conseil d’Etat, le monde de l’entreprise, le CNPF (l’ancêtre du Medef)...


… financée par la vente de café brésilien

L’un des premiers financement significatif de l’ADRMF est dû à Louis Pasteur-Valléry-Radot, le patron de Jean Hamburger. En effet la médecine française jouissait d’une grande réputation dans le monde, notamment en Amérique du sud. PVR comme on l’appelait alors avait été invité à donner des cours au Brésil. Y aller relevait de l’exploit en moyens et en temps, tant les transports étaient encore rudimentaires ! Les brésiliens lui ont demandé le montant de ses honoraires. Ils n’obtinrent aucun échos de PVR. Alors sachant que la France souffrait de nombreuses pénuries, ils lui proposèrent de lui acheminer quelques tonnes de café vert jusqu’au port du Havre. Ainsi fut fait ; sauf que les douanes émettaient des réserves et que les services du rationnement voulaient s’en emparer. Grâce à ses relations, PVR réussit à récupérer son café pour le faire vendre aux enchères au profit de l’ADRMF dans le cadre de la Fondation Salomon de Rothschild. Le pactole obtenu constituait le premier budget vraiment important de l’Association. Il permit de soutenir de grandes recherches médicales.


En 1962, l’association devient la Fondation pour la recherche médicale française

Jean Bernard et Jean Hamburger ont beaucoup œuvré pour la création de cette Fondation. Jean Hamburger était l’archétype du grand patron créatif. Voyez ses écrits remarquables d’anticipation Discuter avec lui était quelque chose d’unique. Mais c’était aussi un insatisfait. Il lui fallait toujours aller plus avant et plus vite. Ce n’était pas un homme de compromis. De son coté, Jean Bernard était à la fois souple et courtois sachant cacher ses raideurs. C’était un visionnaire aussi. C’est l’arrivée du docteur Escoffier-Lambiotte qui les décida à transformer l’Association en une Fondation. Claudine Escoffier-Lambiotte d’origine belge avait poursuivi des études médicales de très grandes qualités . C’était une personnalité exceptionnelle. Journaliste au Monde, elle a vraiment créer le journalisme médical moderne. La recherche médicale fut une passion qui l’habita jusqu’à sa mort. Pour souligner l’importance des dons vis-à-vis des chercheurs elle écrivit dans le journal 'Le Monde' :

« L’exemple de l’étranger montre que l’aide privée est, pour la recherche médicale, tout aussi nécessaire que l’effort national; elle permet une souplesse et une rapidité d’attribution et de distribution des crédits difficilement concevables dans un cadre officiel et sans lesquelles les travaux entrepris risquent de végéter dans un conformisme étriqué. Elle favorise l’audace, l’épanouissement des valeurs originales ou isolées et l’introduction, en marge des « plans d’actions concertées » (alors lancés par la Délégation générale à la recherche scientifique), d’une conception scientifique humaniste et libérale si étroitement inhérente aux travaux qui ne concernent après tout, que l’homme et sa lutte solitaire contre la souffrance et la maladie. De plus, l’aide privée représente pour les chercheurs un puissant stimulant psychologique, car ils s’enorgueillissent à juste titre de la confiance que leur accorde une communauté, un village, un groupe industriel. enfin, elle est le véritable ferment sans lequel l’effort national risque de s’endormir ou d’être dépassé, et c’est bien souvent l’initiative privée que l’on rencontre à la source de réalisations hospitalières ou scientifiques aux développements incalculables » (Le Monde, 5 mai 1962)


Le docteur Escoffier-Lambiotte

Quelques années plus tard lorsque j'en ai pris la présidence (1993), la FRM créa deux prix remis chaque année. L’un pour récompenser le journaliste qui s’était le mieux exprimé auprès du grand public au plan de la recherche médicale, l’autre pour récompenser le scientifique qui disposait des mêmes capacités d’expression. Les deux premiers sélectionnés par un jury composé de scientifiques et de patrons de presse furent Claudine Escoffier-Lambiotte et Jean Bernard. Lors de la remise des prix au Sénat, je me souviens que la joie de Jean Bernard m'avait étonné. Il avait répondu avec humour : « Vous savez, j’ai beaucoup plus remis de prix tout au long de ma carrière que finalement j’en ai reçus ! » Ce grand médecin était également un homme d’esprit. Dans sa réponse à cette remise de prix, il ajouta devant l’auditoire que ce prix lui semblait d’autant plus justifié que la veille il avait rencontré dans les couloirs de l’hôpital un couple de parents dont l’enfant présentait désormais un pronostic très favorable. Ils avaient tenu à le saluer pour lui exprimer leur reconnaissance, ajoutant : «Hier soir nous vous avons vu à la télévision. Vous avez été très bien ! On n’a rien compris, mais c’était très bien ! ». Quant à Claudine Escoffier-Lambiotte qui à vrai dire a beaucoup fumé, elle s’était levée de son lit d’hôpital pour venir recevoir son prix. Elle est venue au Sénat malgré sa très grande faiblesse. A la fin de la cérémonie, je lui a proposé de la faire raccompagner à l’hôpital. Elle refusa tout net et attendit le départ du dernier invité ! Elle est décédée le lendemain de son cancer… J'ajoute que cela faisait longtemps que nous nous connaissions. C’est sans doute la raison qui l’avait amenée à me proposer avec Jean Bernard la présidence de la FRM. Elle possédait à la fois une intelligence, un courage, une dialectique efficace et un caractère très affirmé hors du commun. .J’ai un jour assisté à une joute de dames entre elle et une autre journaliste aussi éloquente qu’elle. Je regardais les balles passer à une vitesse extraordinaire. Impressionnant ! Claudine Escoffier-Lambiotte était une grande Dame. Jusqu’à la fin, elle a voulu garder ses fonctions de secrétaire générale de la Fondation. Son assistante lui apportait ses dossiers sur son lit d’hôpital. Quand vous avez la chance de côtoyer des personnalités de cette qualité, vous ne pouvez qu’être admiratif et plein de confiance dans l’humanité. C’est d’ailleurs la raison pour laquelle ces deux prix portent désormais le nom de Claudine Escoffier-Lambiotte et de Jean Bernard.


La Fondation s’installe rue de Varenne

Lors de sa création, l’ADRMF fut abritée par la « Domus Medica », Boulevard de La Tour-Maubourg à Paris. Puis, son importance allant grandissante elle s’installa Rue de Lisbonne.

En 1986, le Président de la FRM était Jacques de Fouchier, un grand banquier (Compagnie Bancaire…). Jean Hamburger et Jean Bernard faisaient une forte pression sur lui pour que la FRM crée une 'Maison de la Recherche' comme il en existait en Grande-Bretagne, en Allemagne. C'est-à-dire un lieu qui serait mis à la disposition des chercheurs comme lieu de rencontre. A la même époque un collaborateur de sa banque demande un entretien à Jacques de Fouchier, "ils ont un bien immobilier à vendre qu’ils n’arrivent pas à placer". C’était un petit immeuble, 54 rue de Varenne, appartenant à l’Archevêché de Paris qui héberge la congrégation de la Sainte Enfance. Cette congrégation apportait son soutien à l’enfance malheureuse grâce, en particulier, à la vente du papier d’argent qui enveloppait le chocolat avant la guerre. Je me souviens encore avoir fait de ces petites boulettes qui étaient ensuite acheminées jusqu’à la congrégation. Qu’elles qu’en soient les raisons, l’existence de la congrégation ne se justifiait plus en 1985 (Il est vrai de dire qu’entre temps le papier enveloppant le chocolat étant devenu d’aluminium avait perdu de sa valeur marchande). L’évêque « in partibus » responsable de la congrégation avait été chargé de mener à bien les négociations de vente. Jacques de Fouchier lui demande une entrevue et vient le rencontrer 54 rue de Varenne pour comprendre les raisons qui font qu’aucun des vingt dossiers soumis n’ait été agréés. L’évêque finit par concéder qu’il ne voulait pas «...que l’on fasse commerce dans ces lieux ». De Fouchier lui fit remarquer que ces locaux étaient bien trop petits pour une ambassade tentée par la proximité de Matignon et bien trop chers pour un particulier obligé à des travaux considérables pour le transformer en lieu d’habitation. N’arrivant pas à convaincre son interlocuteur, l’idée lui vint que la FRM était bien à l’étroit dans ses locaux d'alors et qu’après tout on pourrait peut-être réserver le rez-de-chaussée pour cette maison de la recherche à laquelle Jean Bernard et Jean Hamburger étaient attachés. Il proposa donc la candidature de la FRM en soulignant que ses moyens étaient modestes.  
« Mais fait-elle commerce ?  demande le prélat,
- bien sur que non répond de Fouchier, d’ailleurs ses statuts le lui interdisent".
L’évêque donne son accord pour étudier cette proposition et deux jours plus tard, le dossier était porté 54 rue de Varenne. Huit jours, pas de nouvelles. De Fouchier rappelle son interlocuteur. Celui-ci est d’accord sur le principe de la cession, il a cependant une restriction à émettre et le Président de la FRM, inquiet, demande à être reçu immédiatement pour s’entendre dire : « Vous pouvez comprendre que je sois créationniste. Or il ya un de vos savants (Jacques Monod) qui vient d’écrire un ouvrage totalement évolutionniste (Le Hasard et la Nécessité). J’entends qu’il ne soit jamais fait l’apologie des oeuvres de ce savant dans ces lieux ! » De Fouchier dû donc prendre cet engagement et le stipuler dans le compromis de vente, mais voilà certainement le plus beau placement fait par la FRM ! Cette dernière a tenu parole et n’a pas fait l’apologie du livre de Monod et les pr. Bernard et Hamburger ont pu installer leur 'Maison de la Recherche'.


Dans quelles circonstances devenez-vous président de la FRM monsieur Joly ?

Quand je suis arrivé dans cette maison en 1993, je fus d’abord impressionné par l’héritage recueilli, une structure solide établie avec le temps par de très grands médecins scientifiques aussi visionnaires que compétents, entièrement dévoués à la recherche médicale, appliquant avec rigueur l’éthique qui avait été imposée à la FRM dès sa fondation en 1947.

Mais je me trouvais également confronté à l’affaire Crozemarie dont les comportements avaient mis à mal le rôle important le l’Association de la recherche sur le cancer (ARC), ce qui avait provoqué une crise de confiance des donateurs vis-à-vis des actions humanitaires en général. Mes impressions premières ne pouvaient que m’encourager à participer de toutes mes forces à cette formidable aventure qui est celle de la recherche médicale. En revanche, il fallait que je trouve pour la FRM une structure qui garantisse la confiance des donateurs, tout en perpétuant l’éthique de la Fondation. Je fis d’abord une surprenante constatation. En effet, la loi de 1901 sur les associations confère au président un pouvoir quasiment sans partage; ce qui n’a pas grande importance pour les petites associations, mais qui n’est pas raisonnable quand on est placé à l'interface entre tout le tissu des chercheurs médicaux et le grand-public. L’affaire Crozemarie en était la malheureuse illustration. Lorsque vous êtes président d’une fondation ou d’une association à but humanitaire, vous êtes souvent sous la pression de certains donateurs, ce qui est sympathique, mais vous êtes aussi parfois sous celle de personnes aux intentions moins pures. Il faut donc savoir être disponible aux uns et être intransigeant avec les autres. Il m’a semblé que pour renforcer la position du président et garantir les donateurs je devais trouver une sorte de contre pouvoir qui ne permettait à aucun des responsables de la fondation de pouvoir disposer des fonds qui leur étaient confiés.


Vous installez alors une nouvelle gouvernance à la FRM

Après y avoir murement réfléchi, j’ai décidé d’installer à la FRM un conseil de surveillance et un directoire. Le conseil de surveillance est composé de bénévoles, gage de personnes de qualité, qui définissent la stratégie de la fondation, surveille sa bonne exécution et nomment les membres du directoire. Ce conseil est composé de trois collèges, un collège rassemblant les représentants de l’Etat, un autre représentant les chercheurs et un troisième composé de personnes qualifiées dont un représentant des donateurs.

Il revient au directoire composé de personnes particulièrement compétentes et appointées d’appliquer la politique du conseil de surveillance. Il lui revient d’assurer la responsabilité de cet exécutif et de rendre régulièrement compte au conseil de sa bonne gestion. Ainsi, dans cette structure ni le conseil, ni le directoire n’ont la libre disposition des fonds et doivent être parfaitement d’accord sur la politique à poursuivre à long terme. Accessoirement, ce système permet également de disposer à la tête du conseil de surveillance d’une très grande personnalité reconnue pour son éthique et son renom et qui n’aurait pas toujours le temps de se consacrer à plein temps aux tâches quotidiennes.

Cette structure de pouvoirs partagés était nouvelle, inédite même. Il a fallut convaincre. Le conservatisme existe partout, mais assez vite quelques responsables ouverts et réalistes acceptèrent de me laisser tenter ma chance. Et, après plus de dix ans d’expérience, nous en sommes à plus de dix ans de réussite grâce au comportement intelligent des différents responsables de la FRM (Jacques Bouriez, Denis Duverne, Denis Le Squer…..), tous préoccupés par l’intérêt et la confiance des donateurs, mais aussi par celle des chercheurs.


Un conseil scientifiques composé de chercheurs

La politique de recherche de la FRM est conçue à deux niveaux. Au niveau du conseil de surveillance d’abord qui dispose de plusieurs comités spécialisés pour le conseiller (financier, audit, orientation. .) dont un comité de la recherche composé de personnalités expérimentées et de très grands renoms qui propose au conseil de surveillance une politique d’aide à la recherche médicale dans tous les domaines pathologiques, en fonction des besoins à prévoir et de l’évolution prévisible de la nature de ces recherches.

En revanche, l’étude et la sélection des aides accordées par la FRM sont réalisées par un conseil scientifique dont le fonctionnement répond au souci d’éthique et d’efficacité voulu par les fondateurs de la FRM, il y a bientôt 70 ans et qui n’a jamais été mis en défaut. Ce conseil scientifique est composé de 32 membres élus par les directeurs d’unités de la recherche médicale publique. La FRM étant compétente dans tous les domaines de la médecine, il peut arriver que certaines disciplines ne soient pas représentées. Dans ce cas la FRM complète les quelques postes manquants sur proposition du conseil scientifique. Les membres ne sont élus que pour quatre ans afin qu’il ne se crée pas de chapelles. Il sont renouvelés par moitié tous les deux ans pour que le conseil scientifique travaille en respectant dans le temps les mêmes critères. Ainsi l’indépendance de leurs travaux et la continuité dans le respect des procédure sont assurées. Selon les années ils étudient environ 1500 dossiers, parfois plus. Pour chacun des dossiers deux rapporteurs sont désignés qui soumettront leurs conclusions au conseil scientifique en séance plénière. Environ un tiers des dossiers est retenu.

Il peut advenir qu’une affection émergente et particulièrement grave, comme ce fut le cas du sida, oblige à des dispositions particulières et urgentes afin d’une part de faire face et de l’autre de ne pas perturber la tâche du conseil scientifique statutaire. Le comité de la recherche crée alors un comité ad hoc composée d’experts qui tout en étant autonomes doivent être en liaison avec le Conseil scientifique statutaire de la FRM.  Je me souviens de l’ambiance particulièrement lourde qui présidait aux débats du comité sida, dans la deuxième partie des années 1990, lors de la mise au point des thérapeutiques, car les spécialistes, praticiens-chercheurs qui le composaient étaient sous la pression permanente de leurs patients. A l’époque, le diagnostic de leur maladie valait une condamnation à mort. Je me souviens, en particulier, que nous avions accepté que des représentants des associations de malades puissent assister aux travaux du comité. Certains, emportés par la maladie, n’ont même pas pu aller jusqu’au bout de leur mandat... Et pourtant tous ces praticiens chercheurs membres du comité sida ont fait face et ont contribué à l’effort international de lutte contre la maladie au point d’en inverser le pronostic; même si malheureusement cette maladie n’a pas encore disparu.


Les ressources de la FRM

Aujourd’hui, la majorité des ressources de la FRM est constituée de dons et de legs. Les légataires sont généralement d’anciens donateurs. Je devrais d’ailleurs mettre ces mots un féminin, car les femmes se montrent en général les plus généreuses. Des entreprises mécènes contribuent également à ces ressources, même si elles sont extrêmement sollicitées. Quoi qu’il en soit toutes ces ressources proviennent du secteur privé. SI j’essayais de faire une typologie des donateurs, je dirais que globalement il y en a trois grandes catégories. Il y a d’abord le fidèle des fidèles convaincu qui suit l’action de la FRM et qui la soutient quoi qu’il arrive. Il y a aussi le donateur au grand cœur qui considère l’action de la FRM comme très importante et la soutient. Et puis, il y a les 'incertains' qui suivent par raison ou parce que donner fait partie des usages. Ceux-là sont plus fragiles et moins fidèles. Or la recherche médicale est un pari permanent qui nécessite un effort continu et en augmentation. Pour assurer cette continuité, il faut au sein de la FRM disposer d’une structure capable de comprendre les motifs de ces dons et d’en assurer une croissance permanente. Car non seulement la recherche ne supporte pas le 'stop and go', mais les techniques nouvelles sont de plus en plus performantes, mais aussi couteuses. Ces ressources sont un bien d’autant plus précieux qu’il est la concrétisation d’une confiance et d’une émotion. Il faut donc les gérer avec rigueur et repousser avec la plus grande vigueur les tentatives de tous les prédateurs pour lesquels ces ressources peuvent devenir l’objet d’un intérêt malsain. La FRM est contrôlée à la fois par la Cour des Comptes et par l’Inspection générale des affaires sociales (IGAS). Un ancien Président de la FRM a même créé en 1989 avec quelques associations et fondations amies un 'Comité de la Charte', un organisme privé chargé de vérifier que l’organisme humanitaire suit bien une règle de déontologie très exigeante qui justifie pour les donateurs leur 'don en confiance'.

J'ajoute un souvenir personnel qui m’a beaucoup marqué. Nous avions fait l’objet d’un contrôle de l’IGAS dont les conclusions étaient très positives et il m’a semblé normal d’en communiquet le résumé aux donateurs. Mais auparavant, j’ai soumis le contenu de ce communiqué à l’IGAS qui me rappela au téléphone pour me donner son accord, ajoutant : « à la place de votre expression 'd’un contrôle satisfaisant', nous aimerions que vous mentionniez 'd’un contrôle très satisfaisant' ». Je m’en souviens encore avec émotion. A l’occasion de ce contrôle, l’IGAS fit cependant remarquer qu’avoir une 'Maison de la recherche' mise à la disposition des chercheurs était une heureuse initiative, mais que ces lieux n’étant pas occupés en permanence, leur cout apparaissait trop important. La remarque était justifiée et c’est alors que nous avons pu trouver un accord avec 'SODEXO Prestige' qui utilise ce rez-de-chaussée lorsqu’il n’est pas occupé par des chercheurs, ce qui nous a permis de réaliser de solides économies.


La FRM et les établissements de recherche publiques

Il est vrai que la FRM a parfois dans le passé fait l’objet de sollicitations pour être plus ou moins intégrée à des structures de recherche publiques ou privées. Or, sans notre indépendance, nous perdrions un des atouts essentiels de notre action qui tient à la rapidité de notre réponse face aux demandes parfois urgentes des chercheurs et qui associe la souplesse à l’efficacité. L’indépendance apparait bien alors comme une nécessité absolue pour l’action de la FRM et nous n'avons jamais transigé sur ce point. En revanche, nous sommes bien sur en liaison avec d’autres fondations ainsi qu’avec les organismes publiques (Pasteur, CNRS, Inserm,...) afin de définir éventuellement avec eux des actions coordonnées. Ces liens sont d’ailleurs d’autant plus naturels que tous les grands chercheurs qui appartiennent au comité de la recherche et au conseil scientifique de la FRM appartiennent aux grandes unités de la recherche médicale publique.

J’ai toujours admiré le dévouement et le sérieux de ces chercheurs qui assument une tâche de travail considérable, qu’ils prennent sur leur temps privé et qui ne reçoivent en compensation qu’une petite indemnité pour leur laboratoire. Il y a comme nous l’avons vu environ 1500 dossiers à étudier soigneusement, à deux, chaque année. En m’entretenant avec certains d’entre eux, j’ai mieux compris ce magnifique dévouement. D’abord, ces chercheurs mesurent l’importance de la tâche qui leur est confiée, tout en y trouvant un intérêt personnel. Chacun d’entre eux est en effet un grand spécialiste dans son domaine de recherche. Comme la FRM s’adresse à tous les domaines de la pathologie, ces grands spécialistes travaillent avec d’autres spécialistes de domaines avec lesquels ils ont parfois perdu le contact et cette reprise de contact leur permet de réactualiser certaines connaissances et de porter sur leurs propres travaux un éclairage nouveau.  


L’Association Claude Bernard (ACB)

L’Association Claude Bernard a été créée peu de temps après la FRM. En effet, Xavier Leclainche qui était le directeur général de l’Assistance publique de Paris (on ne disait pas encore l’AP-HP), était également membre du Conseil d’administration de l’ADRMF qui allait se transformer en FRM en 1962. Il lui vint à l’esprit de créer au sein des hôpitaux de Paris des centres de recherche qui pourraient être soutenus par la future fondation. Alphonse Gardie, alors secrétaire général de l’AP, allait être un artisan efficace de ce projet. L’accueil de la future FRM fut enthousiaste, au point de modifier ses statuts pour établir des relations privilégiées avec l’ACB. Les deux associations partagèrent même à l’époque leurs administrateurs. A son origine, le financement du projet ACB fut soutenu par le Conseil général de la Seine. Mais, le département de la Seine divisé par la suite entre Paris et divers départements périphériques, la capitale prit alors en charge le soutien assuré jusque là par le département. Les relations demeurèrent étroites entre la FRM et l’ACB, sauf que la FRM ne limitait pas ses aides à la région parisienne et que ses sources de financement étaient exclusivement privées. L’ACB avait crée bon nombre de laboratoires de recherche, mais la création de l’Inserm en 1964 allait reprendre cette initiative à son compte. D’autre part, devant des ressources en déclin la Mairie de Paris décida la dissolution de l’ACB. Or, à l’époque cette dernière assurait encore la gestion de financements privés en faveur de certains laboratoires et pour éviter de priver ces laboratoires de ressources précieuses, le professeur Jean Bariéty avec quelques confrères fonda l’'Association Robert Debré' qui prit de fait la succession de l’ACB.


La recherche, c’est l’avenir

Certains affirment qu’un pays qui n’a pas une grande recherche est condamné au déclin. Personnellement, je souscris tout à fait à cette analyse. Si nous voulons assurer un avenir économique et social à notre pays, seule l’innovation peut en assurer une base solide et pérenne, surtout dans un monde qui va affronter des bouleversements scientifiques et techniques considérables. Deux grands personnages politiques en ont pris conscience. Charles de Gaulle d’abord qui s’impliqua lui-même dans une politique audacieuse qui fit que jamais la France n’a connu un tel essor au plan de la recherche scientifique. François Mitterand eut également ce souci et il en confia la charge à Jean-Pierre Chevènement qui fut, je crois, le seul ministre d’Etat chargé de la Recherche. Malheureusement, à part ces deux exceptions, la recherche n’a jamais eu dans les organigrammes gouvernementaux la place qui devrait lui revenir. Il est aisé de comprendre que les politiques ont souvent à gérer des problèmes de l’instant et que leur 'espérance de vie' ne s’inscrit pas dans le très long terme. Or, nous avons la chance d’avoir les femmes et les hommes compétents pour assumer cet effort de recherche. Une négligence voire un aveuglement politique dans ce domaine pourrait s'avérer dramatique à terme. S’agissant de la recherche médicale, pouvons-nous admettre que nous dépendions de l’étranger pour faire face à des problèmes de santé qui peuvent nous être spécifiques ? Même s’ils ne se sont pas tous engagés personnellement, les responsables ont toujours pris conscience du défi majeur que la recherche représentait pour notre avenir. Je me permettrai de citer cette phrase de Georges Pompidou alors qu’il était Président de la République : « Le monde moderne est dominé par le progrès scientifique et technique et [..] un pays qui ne consent pas l’effort intellectuel et financier nécessaire pour être dans le train est condamné irrémédiablement à la médiocrité et à la dépendance»


Médecine et Pharmacie


Vous fûtes l'unique président de la FRM issu des milieux de santé, pourriez vous évoquer votre carrière monsieur Joly?

J'ai effectivement travaillé dans l’industrie pharmaceutique jusqu’à ma retraite en 1993.  J’étais alors aux Etats-Unis pour mon entreprise. Je reçus un appel téléphonique de Claudine Escoffier-Lambiotte et de Jean Bernard qui ayant appris ma prochaine retraite me proposaient d’assurer la présidence de la Fondation. J’en étais donateur, car cette institution faisait vraiment un travail formidable. Je leur indiquais que j’étais très sensible à l’honneur qu’ils me faisaient et ne pouvais que leur donner mon accord avec la réserve habituelle dans ce genre de circonstances : "est-ce que cela me prendra beaucoup de temps ?
- Guère plus d’une demi-journée par semaine. D’ailleurs, ajouta Claudine Escoffier-Lambiotte, je vous aiderai".
En fait j’allais travailler plein-temps, d’autant qu'elle allait bientôt disparaître. C’est ainsi que je devins le premier président de la FRM (1993-2010) à n’être pas banquier, mais industriel, succédant à Gérard de Chaunac qui avait été président de CETELEM.

Donc pour répondre à votre question, je dois vous rapporter ce qui m’a amené à poursuivre une carrière dans l’industrie du médicament. Avant la guerre ma mère tenait un petit atelier de couture et mon père venait de créer un cabinet dentaire. Mais la crise économique des années trente, d’origine américaine (déjà) allait mettre en péril leurs efforts. A peine sortis d’affaire, la guerre puis l’occupation vinrent une nouvelle fois rebattre les cartes. Epuisé mon père décédait en 1951, j’avais vingt ans. Nos ressources étaient des plus limitées. Mon frère terminait ses études de médecine ;il était normal que nous l’aidions en priorité. J’avais commencé mes études à la Fac de pharmacie de Paris. Mais déboussolé, je ne savais ce que je devais faire. Le doyen Fabre me reçut pendant une longue entrevue au cours de laquelle, il me donna les conseils dont j’avais besoin : « tu dois continuer tes études. Fais des petits boulots, fais des remplacements. Je vais t’aider en te donnant une petite bourse prise sur ma cassette personnelle pour te montrer la confiance que je te fais». Je me souviens encore avec une très grande émotion de cet entretien qui allait orienter ma vie. A vrai dire j’ai toujours été extrêmement surpris par les évènements heureux dont j’ai bénéficié tout au long de ma vie professionnelle sans les avoir sollicités. J’ai passé mon concours d’internat des hôpitaux de Paris. Puis il m’a fallu faire mon service militaire ; on y partait pour dix huit mois et on y restait presque trois ans au gré des différents engagements de notre pays. J’ai passé ma thèse dans la discipline de celui qui avait su être là au moment qu’il fallait : la toxicologie. J’aurais aimé poursuivre une carrière hospitalo-universitaire, mais j’avais toujours des problèmes alimentaires à régler avant de me marier. C’est alors que mon patron, le doyen Fabre, me conseilla de le remplacer comme consultant en toxicologie auprès d’un groupe chimique français, ce que je fis en mesurant toutefois la modestie de mes compétences. Et puis un jour je fus engagé comme jeune ingénieur de cette firme. Quelques temps plus tard, le président de cette société me demanda si j’acceptais de l’aider à créer une filiale pharmaceutique de son groupe, les Établissements Kuhlmann. C’était à la fois pour moi un honneur et une très heureuse opportunité. C’est ainsi que j’ai commencé ma carrière dans l’industrie du médicament.


Comment caractérisez-vous la relation de la médecine avec la pharmacie ?

Pour moi, c’est une relation qui s’inscrit naturellement dans la continuité de l’acte médical. Jean Bernard. qui a été Vice-Président de la FRM fixait l’origine de la médecine moderne à la date de la découverte des sulfamides en France en 1937 à l’Institut Pasteur. Je me souviens aussi des propos de Iroshi Nakajima lorsqu’il était directeur général de l’OMS : « lorsque le médecin ne dispose pas d’un médicament, il en est réduit à la compassion !» J’ai vérifié ces deux assertions tandis que j’étais interne provisoire à Bichat en 1951. André Paraf était le chef du service de pneumo-phtisiologie. L’action de la streptomycine était synergisée par des dragées de 'PAS' (para-amino-salycilique). Malheureusement cette substance s’oxydait à l’air libre et perdait une bonne partie de son efficacité. Mon chef de laboratoire, Jacques Bory, cherchait une solution. Il eut l’idée de mettre le 'PAS' en perfusion en présence d’une substance réductrice afin d’en éviter l’oxydation. Nous préparions ainsi deux flacons de 500 ml. Au bout de quelques jours la solution apparaissait stable. Nous montrâmes cette nouveauté à André Paraf qui très intéressé me demanda d’en administrer un flacon au numéro tant, à l'hopital on ne citait pas encore les malades par leur nom :  «son pronostic est des plus sombres, ce flacon peut être une opportunité à saisir ». Le malade était dans une chambre à deux lits. Le deuxième n’étant pas occupé, inquiet, je décidai d’y passer la nuit pour suivre l’état de notre patient. A ma très grande satisfaction, la perfusion avait été bien reçue et le malade devait quitter quelques temps plus tard le service de phtisiologie quasi guéri. Dans le même service, il y avait une salle composée essentiellement de jeunes femmes souffrant de méningites tuberculeuses. Nous en perdions neuf sur dix pour ne pas dire dix sur dix dans des conditions physiques qui me rappelaient, le souvenir encore récent des retours des camps de concentration, quelques soient les soins attentifs que nous leurs prodiguions. Avec cette nouvelle thérapeutique, le pronostic fut pratiquement inversé en moins d’un an, neuf sur dix survivaient. Pour moi, le médicament ne devenait pas un métier comme un autre, mais une magnifique aventure à vivre. Je pense que c’est de cette façon, la plus concrète et la plus positive, qu’est née pour moi une vocation pour le médicament et pour la recherche médicale.


Quel souvenirs gardez vous des projets de nationalisation de la pharmacie à la veille des années 1980 ?

Plus que la pharmacie en général, les idées de nationalisation concernaient à cette époque principalement l’industrie du médicament. Il est toujours dangereux de plaider l’incompréhension du public face à une activité aussi risquée que complexe. Et pourtant ! Si la plupart d’entre nous sommes encore de ce monde, c’est bien au médicament que nous le devons. Bien sur, les accidents de toutes sortes ne sont pas admissibles lorsqu’il s’agit de santé que ces accidents aient pour origine l’ignorance, la négligence ou la malignité. Et puis peut-être aussi que cette industrie n’a pas su expliquer la complexité et les risques de sa tâche. Au plan de la communication, elle est même devenue le 'marronnier' que l’on ressort dans les media lorsque l’actualité s'étiole. Et chacun y va de ses conseils d’un apparent bon sens mais qui, en fait, participe d’une méconnaissance réelle des mécanismes complexes de cette activité. Découvrir un nouveau médicament, c’est s’engager dans une aventure qui durera au moins dix ans et coutera plus d’un milliard d’euros  et encore sans la certitude du succès. On y risque l’existence de l’entreprise. La France a été dans le passé le deuxième découvreur de médicaments nouveaux au monde dans les années 1950 après les Etats-Unis L’incompréhension générale lui a été fatale. Je me souviens d’un haut fonctionnaire, qui fut en toute bonne conscience je pense, l’un des fossoyeurs de cette industrie qui pourtant contribuait pour beaucoup à la balance commerciale de notre pays. Excédé par son ignorance, je le rencontrai et lui proposais de choisir un laboratoire pharmaceutique dans lequel il pourrait étudier tout à loisir les réalités de la profession. Je me faisais fort de lui ouvrir toutes les portes afin de satisfaire sa curiosité. Il resta longtemps silencieux, il réfléchissait sans doute, et la réponse tomba, ahurissante : « Je ne pourrai pas, car je craindrais d’y perdre mon objectivité ». Il préférait continuer à juger une activité dont il souhaitait ne pas connaître les réalités !

On ne peut forcer les gens à comprendre. Et puis la présentation même d’un médicament apparait si banale par rapport à ce qu’il est en réalité qu’il autorise toutes les pensées simplificatrices. Au plan politique assez régulièrement, les responsables essaient de mieux comprendre les entreprises du médicament françaises. Mais mon expérience internationale me permet d’affirmer que notre pays est certainement celui qui porte le moins d’intérêt à cette activité fondamentale pour la santé de notre population et pour l’indépendance de celui-ci. Enfin, concernant une nationalisation éventuelle de l’industrie du médicament force est de constater que les quelques pays qui en ont tenté l’expérience n’ont plus été des acteurs de progrès thérapeutiques et les ont mené à un échec qui les réduisit à être dépendants des autres.


De la chimie à la biologie, la mutation de la pharmacie

A la fin du siècle dernier, la découverte de médicaments nouveaux participait encore essentiellement de la chimie et de la synthèse de substances naturelles. D’abord les biotechnologies sont apparues qui permettaient par exemple chez Roussel-Uclaf de diminuer le nombre des stades de synthèse (pour certaines molécules cela représentait près de cent de ces paliers) et d’en faire ainsi baisser les couts de production. Puis le début de ce siècle a vécu la  révolution génétique. Désormais, les nouveaux médicaments relèvent de cette nouvelle discipline. Mon impression est que notre industrie n’a peut-être pas pris ce virage assez tôt. D’ailleurs, Pierre Tambourin lorsqu’il a installé le Génopole d'Evry avait déjà déploré ce retard. Mais dans le domaine du médicament les choses ne sont jamais simples, la chimie a certainement encore un rôle à jouer. Je crois, également, que le management à venir des entreprises pharmaceutiques sera plus propice à préparer les conditions d’une stratégie scientifique qu’à faire de la valeur ajoutée à court terme. Nous avons vu, en effet, que la découverte de nouveaux médicaments s’inscrit dans le temps et constitue un pari risqué, comme le dit Erik Orsenna, « Le futur ne doit pas être l’otage du présent». 

breard   Entretien avec Gérard Bréart (J-F Picard, 4 février 2019)

Je suis issu d'un petit village de Normandie où les gens qui avaient fait des études, les notables, étaient médecins ou pharmaciens. Mais n'étant pas moi même d'une famille de médecins, je n'étais pas enfermé dans un choix particulier. Je n'avais aucune idée de ce qu'était un ingénieur et personne ne m'avait parlé de classes prépas. Donc mon réflexe naturel a été d'aller en médecine et je me suis inscrit à la fac de Paris en 1963. Cela pour dire que je n'avais pas de vocation médicale particulière, mais que la recherche m'a assez rapidement intéressé. Je suis donc devenu externe, puis interne à l'hôpital de Versailles. En passant d'un service à l'autre pendant mon internat de fonction, j'avais constaté que les gens du service 'A' vous disaient que ceux du service 'B' étaient nuls. Cela me rendait perplexe. Je ne m'étais pas aperçu que le service dont je venais était celui d'un assassin et je me suis dit qu'il devait bien y avoir un moyen objectif, quantitatif, d'appréhender les choses. J'étais fort en maths, j'avais fait une bonne math'élem et l'idée m'est venue de faire du quantitatif en médecine. La perspective consiste à appréhender les choses au niveau d'un ensemble et non d'un cas individuel et cela m'a conduit à préparer un certificat de statistiques appliquées à la médecine. Pour cela, je me suis inscrit au Centre d'enseignement de la médecine appliquée à la médecine (CESAM) que dirigeait Daniel Schwartz. Puis j'ai passé un certificat d'hygiène et d'action sanitaire et sociale, je suis allé suivre des cours d'économie de la santé à l'Institut médico légal tout en faisant mon certificat de bio-statistiques chez Schwartz et de biomathématiques chez Grémy.

En 1969, une fois passées les épreuves de qualification, Daniel Schwartz nous invitait à une sorte de foire à l'embauche. Il réunissait les chercheurs dans la bibliothèque du laboratoire où chacun pouvait dire moi j'ai besoin de quelqu'un pour faire ceci ou cela. Il y avait là des polytechniciens comme Pierre Ducimetière, Joseph Lellouch, Philippe Lazar, A. J. Valleron et des médecins comme Claude Rumeau, Robert Flament ou Evelyne Eschwège. En 1970, je suis donc entré dans l'équipe de Mme Rumeau au sein de l'unité 21 où elle travaillait sur le cancer. Cette unité était installé dans l'enceinte de l'hôpital Paul Brousse dans les bâtiments de l'ancien institut du cancer de Gustave Roussy où j'ai commencé à faire l'étude des pathologies au sein d'une population.

En 1970, alors qu'a été lancé un premier Plan périnatalité à la suite d'un rapport sur la solidarité nationale confié à François Bloch-Lainé. Claude Rumeau-Rouquette était chargée de développer les enquêtes afférentes à la périnatalité. Je lui ai alors dit que plutôt que de rester à Villejuif, j'aimerais continuer à travailler avec elle et c'est comme cela que nous nous sommes retrouvé à ce que l'on appelait à l'époque la 'Division de la recherche medicosociale' (DRMS) dirigée par Lucie Laporte, l'ancienne collaboratrice d'Eugène Aujaleu, le premier directeur de l'Inserm. La vocation principale de la DRMS était la tenue des statistiques sanitaires, notamment en matière de maladies infectieuses, en particulier de la tuberculose. Mais la question se posait alors de sa modernisation. Le directeur de l'Inserm, Constant Burg, avait proposé à Philippe Lazar d'en prendre la direction dans l'idée : "je ne veux voir qu'une seule tête, je ne veux plus d'un Etat dans l'Etat". Par ailleurs, il faut se souvenir qu'à l'époque on pensait que le problème des maladies infectieuses était résolu par la généralisation des antibiotiques. Mme Rumeau était d'ailleurs également convaincue que la DRMS devait se transformer et permettre à ses différentes équipes de devenir des unités de recherche Inserm à parts entières. C'est ce qui s'est passé pour la sienne (U 149, 'Epidémiologie de la mère et de l'enfant'), comme pour celles de Françoise Hatton (U 264) et de Martin-Bouyer (U. 165). Quant à la section cardio vasculaire de la DRMS, elle a rejoint l'unité Inserm de Pierre Ducimetière.

Ce premier plan périnatalité avait vocation à associer des hématologues, des obstétriciens, des pédiatres, des sages femmes et des épidémiologistes et il bénéficiait du soutien efficace de la Société française de médecine périnatale. Epidémiologiste attaché à la notion d'évènement anormal au sein d'une population, les accidents de naissance m'apparaissaient personnellement de plus en plus insupportables. Nous avons donc développé des relations avec les pédiatres du groupe Robert Debré, Alexandre Minkowski, le modernisateur de l'obstétrique française et grand pourfendeur des erreurs commises par les médecins accoucheurs ou Pierre Royer avec lequel j'ai fait une attestation d'études approfondies de biologie de la reproduction. Aux côtés de Mme Rumeau et avec Claude Sureau, le chef de service de gynécologie obstétrique à Baudelocque Saint Vincent de Paul, un homme remarquable parfaitement conscient de la nécessite de changer les pratiques obstétricales. Ce fut une période extraordinaire au cours de laquelle nous avons voulu œuvrer au rapprochement des progrès de la clinique et d'une épidémiologie axée sur les préoccupations sanitaires concernant les parturientes et leurs enfants. Mon approche de la périnatalité était grandement facilitée par l'accès dans les maternités hospitalières. Au début de ma carrière, le prématuré était un nouveau né de moins de 2 500 grammes. On parlait d'enfants débiles. Puis on a distingué les prématurés des hypotrophies (fœtus victimes d'un retard de croissance intra-utérin) et l'on a recherché les facteurs de risques de ces pathologies. Pour schématiser, les prématurités sont liées à des facteurs sociaux ou environnementaux comme le tabac et les retards de croissance à des facteurs biologiques comme l'hypertension maternelle. Dans ce dernier cas, on peut presque parler d'un rapport de causalité et l'on a fait des essais randomisés internationaux pour le vérifier, réalisés pendant plus d'une vingtaine d'années et qui ont abouti à vérifier que la prescription d'aspirine à faible dose montre que l'on peut prévenir l'hypertension et le retard de croissance de l'enfant. Mais nous avons aussi identifié d'autres facteurs de risques dans la prise en charge des femmes enceintes.

On sait que la rivalité entre l'épidémiologie considérée comme une discipline un peu ésotérique et une politique de santé publique relève d'une vieille histoire en médecine. On peut la percevoir comme l'opposition entre l'épidémiologie de terrain basée sur des analyses quantitatives et des préoccupations plus qualitatives, par exemple l'éducation sanitaire. Pour caricaturer, je pourrais évoquer cette pratique de santé publique observée au Québec qui, fondée sur la compassion, la charité chrétienne, ne disposait pas forcément des données nécessaires à une action efficace. La préoccupation de Mme Rumeau consistait précisément à rapprocher l'épidémiologie des moyens d'une politique sanitaire. Nous avions la conviction que toute mesure de prévention ne pouvait faire l'impasse sur la compréhension des mécanismes biologiques ou psycho-sociaux mis en cause.

Au début des années 1980, j'ai eu la possibilité d'aller passer une année sabbatique aux Etats-Unis. J'étais à Harvard où le chef du département d'épidémiologie, Brian Mac Mahon, l'auteur de Epidemiologic Methods (Little, Brown; 1960), était le père fondateur de l'épidémiologie moderne, c'est à dire celle qui délaisse le champ de des maladies infectieuses pour s'intéresser aux pathologies chroniques. Ce que j'ai ramené d'Harvard, c'est d'abord l'idée que l'approche statistique de Schwartz était la bonne. J'y ai aussi beaucoup travaillé avec des cliniciens sur une très grosse cohorte d'enfants prématurés et quand je suis rentré, j'ai continué à travailler dans cet esprit, en particulier avec l'équipe Sureau (essais randomisés, recherche clinique et analyses en population).

J'ai donc toujours eu le souci de travailler avec des cliniciens d'un coté et des chercheurs en sciences sociales de l'autre, de ne pas me limiter aux études populationnelles, mais de me connecter avec la recherche clinique. Evidemment, cette manière de faire n'était pas toujours appréciée dans le corps médical. A l'époque de l'internat, je me souviens de l'un de mes patrons à Versailles auquel j'avais expliqué ce que je voulais faire, me disant : "c'est dommage vous auriez pu être médecin"! Or, l'épidémiologie est une recherche comme toutes les autres, elle doit obéir à un certain nombre de critères. Prenez le problème des publications si important pour les chercheurs ? J'ai toujours considéré ce problème comme un peu irréel. Nous, en périnatalité nous avons comme possibilité de publication les journaux cliniques, mais lorsque j'ai pris la succession de Mme Rumeau à sa retraite de l'U. 149 en 1997, j'avais encore beaucoup d'interrogations au Conseil scientifique de l'Inserm : "Est-ce que ce que vous faite est réellement de la recherche ?". Il fallait expliquer qu'à partir d'hypothèses de recherche, on mettait en place les enquêtes épidémiologiques randomisées qui permettent de vérifier l'efficacité d'une technique ou d'identifier tel ou tel facteur d'anomalies.

Il y a toujours eu en France ce hiatus entre les épidémiologistes, la médecine et l'enseignement en santé publique. A l'Inserm par exemple, certains médecins-chercheurs évacuaient à la fois l'aspect clinique et l'aspect populationnel. Or, pour faire de la santé publique de manière efficace, il faut s'appuyer sur des bases solides, c'est-à-dire sur la recherche, tout en acceptant les implications que cela peut avoir. Comme j'étais, parmi les épidémiologistes ou les hommes de santé publique, quelqu'un à la fois proche des cliniciens et en même temps qui pouvait être considéré comme un chercheur, quand il a pris la direction de l'Inserm en 1996, Claude Griscelli m'a demandé d'entrer dans son Conseil de direction. Pour moi, Claude Griscelli est l'homme qui a eu le plus la volonté politique d'harmoniser le fonctionnement des sciences la vie. C'est l'époque où l'on a commencé à parler de valorisation de la recherche que ce soit en termes d'aboutissements de nouveaux médicaments ou d'actions de santé publique. Auparavant, Philippe Lazar nous incitait à donner des consultation de méthodologies dans les labos, mais il s'agissait plutôt d'améliorer la situation financière des chercheurs que de valoriser la recherche elle-même. Je me souviens des discussions de la loi Allègre (1999) sur la valorisation de la recherche censée améliorer la situation économique et augmenter le nombre d'emplois, mais provoquant les réactions de certains chercheurs disant que leur rôle consistait essentiellement à augmenter les connaissances et pas à contribuer au développement économique du pays.

En 2002, je suis passé au ministère de la Santé où je croisais assez souvent Claude Griscelli et nous avions des discussions avec Thierry Damerval et Gilles Bloch qui eux étaient à la Recherche et l'on se demandait ensemble comment améliorer l'efficience de la recherche médicale. Il s'agissait de trouver le moyen de mettre un peu de cohérence entre les organismes de la recherche publique. Au fond, ou est la différence entre l'Inserm et le CNRS ? Une solution au problème a été la création de l'Alliance pour les sciences de la vie et de la santé (AVIESAN) en 2007 et la tentative de réorganisation de la recherche pour coordonner l'action des gens concernés via l'installation d'Instituts thématiques multi organismes (ITMO). J'ai été chargé de celui dédié à la santé publique et après moi cela a été Jean Paul Moatti, puis Geneviève Chêne, mais avec Corine Alberti qui lui a succédée, on s'en éloigne un peu puisque cette dernière est plus biostatisticienne qu'utilisatrice d’études populationnelles et est donc assez éloignée de la recherche en santé publique. Quant à l'Alliance, elle s'est heurtée à de fortes résistances de la part des organismes historiques, notamment de l'Inserm sous Yves Lévy qui semblait avoir abandonné toute velléité de travailler avec les autres.

J'ai donc passé trois ans dans le cabinet des ministres de la Santé, Jean-François Mattei, Philippe Douste-Blazy et Xavier Bertrand où je côtoyais de jeunes énarques, polytechniciens ou normaliens qui préparaient leur carrière en brassant des idées très techno. J'endossais parfois les habits du vieux sage pour leur dire : "arrêtez les gars, ce n'est pas exactement comme cela que les choses se passent....". Mais il faut reconnaitre que globalement, ces gens fonctionnent plutôt bien. Certes, il m'est arrivé d'empêcher quelques boulettes. Je ne sais plus quel ministre voulait recevoir le généticien coréen (Hwang) qui avait utilisé les ovules de ses laborantines pour réaliser des expériences de clonage humain.

Mais je revendique des choses tout à fait positives comme le lancement du Plan périnatalité de 2006. Avant d'entrer dans son cabinet, Mattéi pédiatre et généticien comme Griscelli, m'avait demandé de lancer avec des confrères une mission sur la périnatalité en vue d'un nouveau plan d'intervention. Après son départ du ministère dans les conditions que l'on sait (la canicule mortifère de 2003), je suis resté au cabinet de Douste Blazy et nous avons réussi à promouvoir ce plan. Il fallait évidemment que le nouveau ministre soit d'accord, mais aussi et surtout que les services du ministère suivent et c'est ainsi que le plan périnatalité a pu démarrer. Il visait deux objectifs : assurer la sécurité des patientes et celle des nouveau-nés et permettre à chacun d’avoir des soins appropriés à leurs niveaux de risque. A sa suite, une série de décrets a établi des normes pour les centres périnataux en France, aussi en matière de personnels, en fonction du nombre d’accouchements. L'une de leurs conséquences a été la fermeture de nombreuses petites maternités qui ne correspondaient pas aux critères de qualités requis. Comme l'on sait, ceci nous a été beaucoup reproché, mais je l'assume. Prenez la parturiente qui arrive à l'hôpital de Guéret, mais où l'obstétricien est absent. On s'aperçoit qu'il y a un problème pathologique grave et l'on doit la transférer au CHU de Limoges, conclusion elle a perdu deux heures. Raisonnons autrement et je prendrais un exemple fictif, est-ce que la fille du maire de Guéret aurait choisi d'accoucher à Guéret? Je n'en suis pas sûr. C'est tout le problème de l'égalité de tous devant la qualité des soins qui suscite encore tant de débats.

 

 

Entretien avec Claude Rumeau-Rouquette

Suzy Mouchet, le 9 juillet 2003

Rumeau Rouquette

Inserm

Les débuts de vos recherches épidémiologiques sur les cancers

En 1953, alertés par les premiers résultats des enquêtes anglaises et américaines sur le rôle cancérigène du tabac, l'Institut national d'hygiène (INH), l'Institut Gustave Roussy (IGR) et le Serviced'exploitation industrielle des tabacs et des allumettes (Seita) s'associent pour la réalisation d'une vaste enquête dirigée par Daniel Schwartz et Pierre Denoix. Au cours de mes études médicales, j'avais suivi un enseignement de psychologie de la vie sociale qui m'avait sensibilisée aux techniques d'enquêtes. Je me suis portée volontaire pour participer à cette recherche, sans savoir le moins du monde ce qu'était l'épidémiologie. D'ailleurs, à cette époque, il était question de statistique médicale et non d'épidémiologie. Enquêtrice, j'interroge des cancéreux et des malades témoins dans les hôpitaux et je participe à l'analyse des données. Cette dernière confirme les résultats des précédentes études. De plus, elle met en évidence le rôle du tabac dans l'étiologie du cancer de la vessie et le rôle de l'alcool dans celle des cancers des voies aérodigestives supérieures. En 1956, on me confie, la réalisation d'une enquête sur l'étiologie des cancers du sein et du col de l'utérus. Celle-ci montre que les femmes atteintes d'un cancer du sein ont une plus faible parité et nous sommes parmi les premiers à trouver qu'elles ont allaité leurs enfants moins souvent et moins longtemps.

L'unité 21 de recherche statistiques

La création de l'unité 21 de recherches statistiques et son implantation à l'IGR, à Villejuif, nous donne de nouveaux moyens. En 1958, je me vois confier les recherches statistiques sur le diagnostic et le pronostic des cancers génitaux de la femme. Nous organisons, avec Monique Lé, un enregistrement systématique du suivi des malades pendant plusieurs années. Ce dernier permet de mesurer l'évolution des cancers en fonction de leurs caractéristiques cliniques et para-cliniques. C'est ainsi que l'on définit les formes rapidement é volutives des cancers du sein, à partir des données de la mammographie et de l'histologie. Les activités internationales de l'IGR se développent. Grâce à Jean Lacour, nous organisons un essai randomisé international, destiné à évaluer les effets du curage mammaire interne dans le traitement du cancer du sein. Les résultats montrent que celui-ci n'entraîne pas d'amélioration de la survie et ils marquent un tournant vers une chirurgie moins mutilante. De même, je participe avec Jean-Pierre Wolf aux recherches internationales sur les cancers qui pourraient être induits par l'irradiation du col utérin.

En 1963, vous entreprenez des recherches sur la reproduction

Ce n'est pas un changement brutal. En effet, mes recherches sur les cancers féminins se poursuivront jusque en 1975. Mais, l’unité 21 compte en 1963 une dizaine de chercheurs et une vingtaine de personnels techniques. Une diversification des thèmes de recherche s'impose. C'est le drame du thalidomide qui me pousse à m'intéresser au rôle des médicaments dans l'étiologie des malformations congénitales. La direction de l'INH m'y encourage et me confie la responsabilité de sa section pédiatrie. Dans le cadre de l'unité, je mets au point, avec Janine Goujard et une petite équipe, une enquête prospective destinée à suivre 18 000 femmes depuis le début de la grossesse jusqu'à l'accouchement. La tâche s'avère longue et difficile. Les résultats de l'étude rassurent : il n'y a pas d'effet tératogène de la quasi-totalité des médicaments, comme on le craint alors. Mais, il existe une augmentation significative du risque de malformation en cas de prise de neuroleptiques contenant des phénothiazines. Des études étrangères contemporaines conduisent à des résultats voisins. La même enquête permet, pour la première fois, de déterminer l'importance relative des facteurs de risque de mortalité périnatale, de prématurité et d'hypotrophie, avec Monique Kaminski. Certains d'entre eux sont alors peu connus, comme le fait de fumer pendant la grossesse. D'autres résultats contredisent des acquis anciens, Marie-Josèphe Saurel montre, par exemple, que le risque de prématurité est moindre chez les femmes qui exercent une profession que chez les autres. Nous allons même à contre-courant de la mode en insistant, avec Béatrice Blondel, sur les limites de l'utilisation de la notion de grossesse à haut risque. Cette étude est importante, dans la mesure où nous réussissons, pour la première fois, une vaste enquête en population, et où nous nous définissons clairement comme des épidémiologistes.

La Division de la recherche médico sociale de l'Inserm

Parallèlement, la section pédiatrie, devenue section maternité–pédiatrie se développe. En 1964, l'Inserm succède à l’INH et son nouveau directeur général, Eugène Aujaleu, renforce les sections qui sont regroupées dans une division de la recherche médico-sociale dirigée par Lucie Laporte. Des jeunes chercheurs nous rejoignent, notamment Gérard Bréart, et nous pouvons élargir le cadre desrecherches. Certaines portent sur les stérilités d'origine tubaire, d'autres sur les incompatibilités foetomaternelles ou sur le devenir des malformations cardiaques. La libéralisation de la contraception, en 1975, nous permet de réaliser une enquête prospective destinée à suivre les femmes sur une période de deux ans, qui met en évidence des effets indésirables des nouvelles méthodes. Je commence enfin à aborder les recherches portant sur les déficiences visuelles et motrices que je reprendrai vingt ans plus tard sur une plus vaste échelle.

Un premier programme de périnatalité

En 1970, je participe à la mise au point du premier programme de périnatalité qui modifie considérablement la surveillance de la grossesse et de l'accouchement et assure un meilleur développement de la recherche. Ces événements vont avoir une influence majeure sur notreévolution. Notre équipe s'investit plus complètement dans ce domaine de recherche. J'abandonne définitivement la cancérologie pour diriger, en 1975, l'unité de recherche 149 d’épidémiologie de la mère et de l'enfant, qui permet de réunir la section maternité-pédiatrie et l'équipe de l’unité 21 spécialisée dans l'étude de la reproduction. Entre 1972  et 1981, nous réalisons trois enquêtes nationales étudiant, pour la première fois, l'évolution de nombreux indicateurs de santé au cours de la grossesse et de l'accouchement. Nous décrivons la diminution importante de la mortalité périnatale, de la prématurité et de l'hypotrophie foetale, l'amélioration de la prévention et l'évolution des facteurs de risque. Nous montrons, également, l'augmentation des inégalités entre les groupes sociaux. Nous étudions la pénétration des nouvelles techniques médicales dans la population : elles pénètrent d'abord dans les classes aisées et dans les zones urbaines, puis progressivement dans les autres groupes. L'évolution se fait, en outre, selon un gradient géographique allant de l'est à l'ouest du pays. Nous analysons les facteurs de risque d'anomalies néonatales dans différentes catégories sociales et, plus particulièrement, chez les femmes les plus défavorisées où l'on rencontre les insuffisances les plus criantes de la prévention. Ces recherches sur les risques sociaux se développeront, sous la direction de Monique Kaminski, avec Béatrice Blondel, Marie-Josèphe Saurel et Monique Garrel. Au cours de la même période, l'unité créé un registre des malformations congénitales dans la région parisienne dont Janine Goujard prendra la direction. Celui-ci permet de surveiller l'évolution de la prévalence, de repérer les augmentations accidentelles et d'évaluer les effets du diagnostic intrautérin. Sa mise en réseau avec les registres français et étrangers conduit à des études nouvelles sur les facteurs de risque de malformation, notamment sur ceux qui sont liés à l'environnement. Au niveau des maternités, l'unité collabore à plusieurs recherches cliniques. Un programme commun de recherches voit le jour avec Claude Sureau, à Baudelocque. Gérard Bréart met au point un ensemble d'essais randomisés visant à évaluer les nouvelles méthodes de prévention et de soins : essais sur la surveillance des grossesses à haut risque et à bas risque, sur le déclenchement de l'accouchement et la prévention de la prématurité.... Des recherches sont conduites sur l'étiologie et le diagnostic du retard de croissance intra-utérin et sur les effets de l'hypertension maternelle. Enquêtes et essais s'appuient sur la mise en place d'un dossier informatisé. L'importance de ces recherches orientées vers la clinique conduit à implanter une partie des membres de l'unité 149 dans le voisinage de la maternité Baudelocque. En Alsace, l'unité établit de nouveaux liens. À Strasbourg, Robert Renaud l'associe à ses recherches sur le dépistage du retard de croissance intra-utérin grâce à l'échographie abdominale. À Haguenau, elle participe à un programme coopératif visant à étudier les facteurs de risque et l'évolution de la prévention dans une maternité dirigée par Jean Dreyfus. Nous sortons un peu des recherches sur la périnatalité, avec Anne Tursz, en réalisant des d'études sur les accidents de l'enfant. Celle-ci en élargit ensuite les objectifs en étudiant les problèmes liés à la pratique du sport.

Recherches vers les déficiences d'origine congénitale

En 1987, je suis arrivée au terme de mon mandat de directeur d’unité et je ne souhaite pas entamer un nouveau mandat. Gérard Bréart me succède. Bien que sollicitée par des missions d'expert, je préfère me consacrer à un axe de recherche encore orphelin. En effet, en 1990, si on excepte les malformations, l'épidémiologie des déficiences est peu développée en France et on ne dispose d'aucune donnée sur l'évolution de leur fréquence. Des résultats étrangers montrent que, en dépit des progrès de la prévention périnatale, la prévalence des déficiences d'origine congénitale ne diminue pas. Il faut vérifier s'il en va de même en France. Nous mettons au point deux enquêtes régionales successives, en collaboration avec les Commissions départementales de l'éducation spéciale. Elles portent sur les enfants nés de 1972 à 1985. La prévalence des déficiences majeures ne diminue pas, et celle des paralysies cérébrales semble augmenter. Je mets en place un réseau de recherche avec Christine Cans en Isère et Hélène Grandjean en Haute-Garonne. Celui-ci aide au développement des deux premiers registres départementaux des déficiences de l'enfant. L'ensemble de ces recherches permet d'expliquer, en partie, l'évolution paradoxale de certaines déficiences par l'augmentation de la grande prématurité et la meilleure survie des enfants ayant fait l'objet d'une réanimation néonatale.

L'enseignement de la statistique médicale

Dès 1950, Daniel Schwartz a le premier rendu la statistique familière aux médecins. C'est ainsi qu'est né le Centre de statistique appliquée à la médecine (Cesam). Au cours des années 1960, nous avons développé des cours d'application de la statistique. J'ai délibérément choisi d'enseigner les méthodes d'enquêtes épidémiologiques. À la même époque, Daniel Schwartz définit les méthodes des essais thérapeutiques avec Robert Flamant et Joseph Lellouch, tandis que ce dernier et Philippe Lazar s'attachent à l'enseignement de la statistique appliquée à la biologie. Pendant les années 1970, j'introduis en épidémiologie la distinction entre recherche explicative et recherche pragmatique décrite par Daniel Schwartz pour les essais randomisés. Ensuite, avec Gérard Bréart, nous précisons les techniques d'évaluation de la prévention dans la population générale et la pratique des essais avec randomisation des groupes. Bien entendu, tout cela conduit, l'âge venant, à devenir un expert appelé à des activités nationales et/ou internationales. J'ai ainsi été membre des commissions scientifiques spécialisées et du conseil scientifique de l'Inserm. J'ai participé, à partir de 1980, aux comités de la recherche médicale de la Communauté puis de l'Union européenne. Les premières actions concertées réunissant plusieurs laboratoires européens ont été difficiles à mettre en oeuvre. Avec Christine Chirol (directrice du département des relations internationales de l’Inserm), nous avons peu à peu incité les scientifiques français à participer à ces actions. Elles ont connu un plein développement lorsque Philippe Lazar, devenu directeur général de l'Inserm, a présidé le comité chargé de la recherche médicale à Bruxelles. C'est également à titre d'expert que j'ai participé à la mise au point d'enquêtes en Afrique, en Tunisie et au Gabon, notamment.

Comment les chercheurs vivent-ils leurs retraites ?

Les épidémiologistes que je connais la vivent plutôt bien. La retraite n'est que l'aboutissement d'une longue évolution. La période la plus féconde de la vie d'un chercheur se situe entre vingt-cinq et quarante ans, parfois un peu plus tard, dans les disciplines qui n'évoluent pas trop vite. Ensuite, il faut se consacrer de plus en plus à la gestion d'une structure de recherche, former et guider les jeunes chercheurs. L'enseignement, les fonctions d'expert prennent la relève. Lorsque l'âge de la retraite arrive, l'éméritat permet à certains d'entre nous de poursuivre des activités de formation et de terminer des travaux en cours. Ensuite, chacun évolue à son gré : quelques-uns sont pris ou repris par le plaisir d'écrire, d'autres se consacrent aux politiques de santé ou à des causes humanitaires, quelques-uns continuent de chercher, une passion dont on ne se défait pas facilement.

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