• Notices

Etienne-Emile Baulieu

Voir aussi un entretien avec E-E Baulieu (S. Mouchet, J-F Picard, 21 janv. 2001) 

Notice Inserm : http://infodoc.inserm.fr/histoire

Etienne-Emile Baulieu est né le 12 décembre 1926 à Strasbourg (Bas-Rhin).

Docteur en médecine (1955), docteur ès sciences (1963).
Interne des hôpitaux de Paris (1951), chef de clinique et chef des travaux de chimie biologique à la faculté de médecine de Paris (1955), maître de conférences agrégé, puis professeur de biochimie aux écoles de médecine de Reims (1958), de Rouen (1960), puis à la faculté de médecine de Paris (1961) et à l'Université Paris XI (1970-1993).

Directeur de l'unité de recherche de Inserm U33 sur le métabolisme moléculaire et la physiopathologie des stéroïdes (1963-1997), président de la commission d'endocrinologie de l'inserm (1969-1975, 1979-1982), président du conseil scientifique de l'Inserm (1975-1979).

Membre de l'Institut (Académie des sciences, 1982), membre associé étranger de la National Academy of Sciences (Etats-Unis, 1990), Sloane Professor à l'université Columbia (Etats-Unis,1993), docteur honoris causa de la Tuft University à Boston (Etats-Unis), de l'université de Gand (Belgique, 1991), membre émérite de l'Academia Europaea (1997), du Karolinska Institutet (Suède, 1994), membre de l'Académie nationale de médecine (2002).

Chaire "Fondements et principes de la reproduction humaine" au Collège de France (1993-1997).
Membre du comité consultatif national d'éthique pour les sciences de la vie et de la santé de 1996 à 2005

Président de l'Académie des Sciences (2003).

Chevalier de l'Ordre national du mérite (1966), commandeur de la Légion d'honneur (1990). Prix Reichstein de la Société internationale d'endocrinologie (1972), grand prix des sciences de la Ville de Paris (1974), Gregory Pincus Memorial Award (1978), First European Medalist de la Societé d'endocrinologie (Royaume Uni, 1987), prix Lasker (1989), A. and E. Wippman Scientific Research Award (Etats-Unis, 1989), Alan Guttmacher Award (Etats-Unis, 1989), prix Christophe Colomb de la découverte médicale de Gênes (Italie) et des NIH (Etats-Unis) (I992), grand prix de la Fondation pour la recherche médicale (1994), International Academy of Humanism Laureate (2002), The Charles H. Sawyer Distinguished Lecture (Etats-Unis, 2003).

Travaux : endocrinologue et biochimiste, Étienne-Émile Baulieu a consacré la plupart de ses travaux aux hormones stéroïdes et à leurs antagonistes dans la reproduction, le vieillissement, les cancers et le système nerveux. Il a découvert la sécrétion par les glandes surrénales du sulfate de déhydroépiandrostérone (DHEA) et a décrit son métabolisme et ses fonctions, notamment sur certains aspects du vieillissement. Pionnier de la découverte des récepteurs intracellulaires des hormones sexuelles stéroïdiennes, il a mis au point de nouvelles antihormones comme le RU486, anti-progestérone utilisé dans l'interruption précoce de grossesse, la facilitation des accouchements difficiles et le traitement de plusieurs types de tumeurs. Il a mis en évidence l'activité "anti-cortisone" du RU486. Il a également découvert des neurostéroïdes qui jouent un rôle dans la réparation de la myéline, la protection nerveuse et la stimulation de la mémoire. Ceux-ci sont utilisés dans de nouvelles approches de la lutte contre le vieillissement du cerveau.

Xème anniversaire de l'Inserm – janvier 1974

Dix ans d'endocrinologie au service de l'homme
Etienne-Emile Baulieu

L'Inserm a joué un rôle capital dans le développement de l'endocrinologie française au cours des dix dernières années. Que l'on ne prenne pas cette phrase pour une déclaration de circonstances, je l'écris parce que les faits sont là, qui montrent que notre organisme a permis l'implantation d'une dizaine d'unités ou groupes de recherches endocriniennes de classe internationale, le subventionnement de travaux importants dans plus de cinquante équipes et la formation de très nombreux médecins et chercheurs endocrinologistes. Tous contribuent et contribueront encore à d'importantes questions de biologie fondamentale, comme au développement des solutions aux problèmes posés dans les domaines de la nutrition, du contrôle de la fertilité, des paramètres hormonaux du comportement, de la fatigue, du développement de certaines tumeur etc... Qui ne le sait ? Les hormones sont partout, dans l'intimité des mécanismes cellulaires et des métabolismes. Elles sont ainsi un instrument de choix pour l'étude des mécanismes de contrôle en biologie, aussi bien que l'objet de recherches thérapeutiques au niveau de toutes les grandes fonctions assurant la survie et l'activité des individus ainsi que la perpétuation des espèces.

L'endocrinologie est en plein essor

il y a dix ans, les premiers chapitres concernant la sécrétion et le métabolisme des stéroïdes et des hormones thyroïdiennes se terminaient. S'ouvre alors la grande période de l'analyse chimique des hormones protéiques (à la suite des travaux de Sanger sur l'insuline), qui donne la possibilité d'étudier plus avant les hormones hypophysaires, pancréatiques, gastro-intestinales, parathyroïdiennes, etc.., de synthétiser des analogues et d'obtenir des anticorps. On montre également que les connexions entre les systèmes nerveux et hormonal, qui assurent tous deux pour une très large part l'intégralité de l'organisme, se font à l'aide de neuro-hormones polypeptidiques. Au reste, la liste n'est pas close, car de nombreux "facteurs" dont dépend largement la croissance tissulaire et qui sont présents dans le plasma sont en voie de découverte, et que l'on annexe aux hormones des composés comme les vitamines D et les prostaglandines, dont les modalités d'action sont très proches.

Dans la dernière décennie, les méthodes de mesure des hormones ont atteint enfin, le niveau des besoins. En d'autres termes, il est possible de les mesurer dans le sang ou dans les tissus, sans être obligé, comme auparavant, d'accumuler des métabolites urinaires. Ce sont les méthodes de radiocompétition qui ont permis la généralisation des mesures hormonales. On peut, grâce à la synthèse d'anticorps ad hoc, obtenir la sensibilité et la spécificité nécessaires presque à volonté, cependant que certains produits naturels (protéines de transport ou récepteurs) sont également très utiles instrumentalement. Le développement des méthodes de compétition à l'aide de réactifs enzymatico-immunologiques deviendra de plus en plus populaire et diminuera peut-être largement l'utilisation des radioisotopes, ce qui sera très valable économiquement et permettra une meilleure diffusion des méthodes de mesure. Un avenir important est également promis à la spectrométrie de masse, en particulier dans la mesure où les techniques se miniaturisent, s'automatisent et sont standardisées, en particulier au niveau informatique.

Toutes ces possibilités peuvent permettre de suivre précisément les niveaux hormonaux, qu'il s'agisse de tester un individu, un organe, ou un système cellulaire ou subcellulaire isolé. Ces méthodes, dont beaucoup ont été mises au point dans les laboratoires de l'Inserm, servent pour les besoins diagnostiqués de nos malades endocriniens, mais aussi inspirent des techniques similaires appliquées à d'autres domaines de la pathologie. L'endocrinologie a ouvert e champ de la radio-immunologie aux pharmacologistes et aux laboratoires d'analyse, et e!le a donc contribué fondamentalement à cette nouvelle activité de médecine nucléaire. L'immense complexité des circonstances physiologiques et physiopathologiques chez l'homme obligeait à attendre une méthodologie permettent de nombreux dosages sur des échantillons sanguins de faible volume. Le but est maintenant atteint, laissant augurer le défrichement des composantes hormonales du développement, de la puberté et du vieillissement, des conséquences des habitudes alimentaires normales et pathologiques, l'étude endocrinienne des comportements physiologiques et psychiatriques. L'endocrinologie va donc, par la richesse des informations collectées par ces dosages très précis, permettre le développement d'une médecine nouvelle où l'analyse de syndromes mal définis, jusqu'à présent étudiés de façon subjective ou arbitraire, deviendra objective et quasi moléculaire au plan des hormones.

La frontière des recherches : les mécanismes cellulaires

Pourtant les chercheurs de l'endocrinologie n'en sont déjà plus là. Certes, ils s'intéressent, comme leurs collègues cliniciens, aux taux d'hormone dans les humeurs, mais ils veulent également connaître les paramètres de la réponse aux hormones, la "réceptivité" des cellules normales et pathologiques influençables par les hormones. Quand le taux d'hormone est fixé, tout dépend bien entendu de la capacité du tissu à répondre. C'est ce qu'étudient les endocrinologistes de pointe, s'aidant de toutes les méthodes de la biochimie, de l'immunologie, des science s morphologiques, incluant l'autoradiographie des hormones, de la biophysique et des techniques de culture de tissus et de cellules. Ils sont à présent centrés sur deux grandes catégories de problèmes.
L'une dérive des recherches qui ont permis, grâce à Sutherland, la découverte de molécules intermédiaires dans l'action de contrôle des hormones sur la physiologie de la cellule : ce sont surtout les nucléotides cycliques, dont
le plus célèbre est le c-AMP. L'évaluation du concept de "second messager qui interviendrait après ", une sorte de relais après que l'hormone ait atteint la cellule afin d'en informer les mécanismes intimes, l'opposition remarquable entre le c-AMP déjà cité et le dérivé correspondant de la série guanylique (c-GMP) dont les effets s'opposent presque symétriquement comme dans le symbole chinois du Yin-Yang, l'intervention des membranes dans ces phénomènes et le rôle très important mais mal cerné encore du calcium, sont les thèmes d'un chapitre très passionnant de la biologie auquel la France contribue de façon précise avec une rigueur très remarquable et d'ailleurs très remarquée.
L'autre aspect important des recherches endocrinologiques qui se développent concerne les récepteurs. Ceux-ci sont essentiellement localisés au niveau des membranes cellulaires dans le cas des hormones peptidiques, alors qu'ils sont intracellulaires pour les hormones stéroïdes et thyroïdiennes Dans les deux cas, les progrès sont sensibles, et bon nombre de récepteurs ont été découverts en France où se font des recherches parmi les plus signifiantes, en particulier en ce qui concerne les relations entre récepteurs et activités cellulaires. Les travaux récents ont montré, entre autres, que la quantité du récepteur n'était pas une donnée fixe au niveau des cellules et que ses variations étaient en particulier sous le contrôle d'autres hormones. Ainsi, les changements qui conditionnent la réceptivité des cellules à une hormone donnée dans des circonstances précises sont-elles par conséquent modifiables au plan thérapeutique. Aussi, des recherches se développent actuellement pour mesurer les récepteurs dans les tissus humains accessibles, normaux ou pathologiques, en particulier dans certaines leucémies et dans certains cancers (ein, utérus). Les récepteurs servent également à étudier le mécanisme d'action des anti-hormones comme l'élaboration de nouveaux antagonistes, et les recherches menées à l'lnserm sont à la base de progrès importants en thérapeutique hormonale.
Faut-il encore énumérer les travaux français des dix dernières années aboutissant à la découverte des protéines plasmatiques de transport de nombreuses hormones, à une meilleure connaissance de certaines structures neuro-hormonales et de leur fonctionnement, à de nouvelles connaissances physiologiques et biochimiques des hormones thyroïdiennes et sexuelles.
Dans un domaine dont les applications sont devenues de grande actualité, c'est aux endocrinologistes de l'Inserm que l'on doit d'avoir attiré l'attention des plus hautes autorités sur les possibilités modernes de contraception. C'est avec esprit de responsabilité et de clairvoyance qu'ils ont donné le "feu vert à la pilule" il y à dix ans... Faut-il, dire qu'il était trop tôt. On a vu la suite. Un rapport Inserm â été publié dès 1971 sur les contraceptifs oraux, rapport réalisé è la demande de Monsieur le Ministre de la Santé publique et de la Sécurité sociale, A l'initiative du conseil scientifique de l'lnserm, les endocrinologistes participent et participeront, avec leurs méthodes et leurs concepts, au développement, en France, de recherches de haut niveau et de grande inspiration humaine dans les domaines du contrôle des naissances (contraception et fertilité) et de la périnatalité.

Un modèle de confiance dans les sciences biomédicales

Du fait des hommes disponibles, les structures hospitalières et universitaires étaient difficilement accessibles à la nouvelle génération, l'endocrinologie des dix premières années de l'lnserm a, été surtout dirigée vers des recherches fondamentales, bien que certains efforts, rappelés plus haut, aient montré l'indiscutable désir à l'ouverture clinique. La qualité de cette endocrinologie semble avoir été très bonne au plan des "découvertes", ces observations originales qu'on attend des chercheurs presque par définition. Nul ne doute de l'importance de la recherche fondamentale pour mieux expliquer et donc traiter les maladies, encore qu'il faille toujours considérer le décalage bien connu entre l'observation de biologie au laboratoire et l'application médicale. Pourtant l'endocrinologie est privilégiée en la matière, où l'on va relativement vite du tube à essais ou de l'animal d'expérience au diagnostic ou à la thérapeutique utile. Parmi les disciplines médicophysiologiques, l'endocrinologie est une des seules que l'on peut traiter le mieux en termes physicochimiques et cellulaires. On se doit maintenant de développer à tout prix l'endocrinologie d'investigation clinique et de thérapeutique, et ce que nous avons dit des outils analytiques nouveaux et des concepts récents (en particulier radio-immunologies et récepteurs) obligent à leur transfert dans la pratique médicale. Il faut donc que l'on désigne aux postes de responsabilité clinique des UER médicales et des hôpitaux des hommes connaissant ces possibilités, et que l'on favorise les contrats liant formellement cliniciens et chercheurs. Les malades en profiteront rapidement. L 'endocrinologie offrira, en particulier, une occasion favorable pour développer de nouvelles activités de médecine préventive, à laquelle les esprits sont encore peu préparés scientifiquement et socialement. D'autres développements, plus généraux peut-être, dérivent aussi de l'ardente activité de recherche des groupes d'endocrinologie lnserm. Nous avons déjà évoqué combien la pharmacologie et la thérapeutique générale ont appris beaucoup des hormones dans le passé, et c'est notre conviction qu'il en sera de même, et plus encore, dans le futur. Et puis, la formation de ces nouveaux groupes de médecins et de chercheurs exigeants et cultivés a, par leur existence même, stimulé la médecine clinique endocrinologique et même celle d'autres domaines. Médecine scientifique, l'endocrinologie faite à l'lnserm l'a été et le restera. Médecine de l'homme au plus large sens de cette expression un peu redondante, l'endocrinologie française peut maintenant le devenir : les méthodes et les concepts sont prêts pour étudier les question de prévention (les problèmes de fertilité et de nutrition en sont des exemples remarquables) et pour mieux contrôler les relations avec l'environnement physique et social (l'adaptation de l'organisme aux conditions de travail et des conditions de travail aux individus, les paramètres hormonaux du psychisme et du comportement sont des cadres de recherches de grande actualité).
Aux confins des recherches scientifiques les plus théoriques et des problèmes posés par la personnalité humaine dans son développement temporel et dans son environnement physique et social, l'endocrinologie a la confiance de l'lnserm, et veut continuer à en bien mériter.

Colloque du XXème anniversaire de l'Inserm
« Recherche médicale, santé, société »
27 – 28 octobre 1984, la Sorbonne

Demain, la contragestion
Etienne-Emile Baulieu

A nos esprits d'hommes comblés, la contraception peut paraître un problème réglé et maîtrisé. Or il n'en est rien et l'on doit parler d'échec de la contraception puisque, chaque année, plus de 50 millions d'avortements sont pratiqués dans les pays en voie de développement. Ils sont la conséquence des échecs des méthodes contraceptives modernes proposées aux couples de ces pays afin d'enrayer la croissance démographique. On oublie trop rapidement que les problèmes de croissance démographique ne sauraient être surmontés par le seul recours à des méthodes contraceptives. Elles peuvent y contribuer certes, mais ne constituent que l'un des moyens d'un faisceau complexe de mesures entrant dans une politique démographique dont les effets ne sont sensibles que dans le long terme.
Orwell a eu raison de nous faire peur. Plusieurs « Big brothers » nous attendent au coin de l'histoire. Leur champ de manœuvre, c'est la misère des hommes, trop nombreux, affamés et perdant leur liberté. La Conférence mondiale sur la population de Mexico, au mois d'août, au-delà de la bataille sévère des systèmes idéologiques et économiques antagonistes, a enfin reconnu la nécessité du double effort mondial de structuration économique et de contrôle démographique.

Le contrôle de la fertilité humaine ne sera jamais du seul ressort de la biologie, et l'influence des médecins, aussi grande soit-elle (et je souhaite qu'elle le reste), n'est qu'un des paramètres parmi d'autres (et c'est normal). La libération des femmes est la pierre de touche qui sert à mesurer les progrès de l'humanité, au niveau social comme au plan personnel : la contraception et l'interruption de grossesse sont des droits imprescriptibles.

Biologiquement, les moyens seront plus nombreux et plus accessibles en l'an 2000 qu'aujourd'hui, de façon très significative et de quatre manières. On utilisera encore la contraception hormonale, initiée par Pincus, en particulier en se servant de formes-retard facilement injectées ou insérées sous la peau, ce qui permettra à la demande une protection de plusieurs mois ou de plusieurs années par suspension de l'ovulation. Différemment, mais de manière complémentaire ou alternative, des préparations à effet antiprogestérone (telles que le RU 486, que nous venons de proposer) permettront d'arrêter le cycle ou une grossesse au début, en cas de besoin, permettant d'éviter l'exposition prolongée de l'organisme aux hormones. Il s'agit de « contragestion » (contre la gestation ou grossesse), agissant en empêchant le produit de conception (de fécondation) de se développer. Il est probable qu'il sera toujours difficile d'utiliser un vaccin antigrossesse, dont on craindra toujours les conséquences immunologiques au long cours.

Je crois que la place du stérilet, avec toutes ses variantes « médiquées », c'est-à-dire porteuses de produits qui en augmentent l'efficacité, restera importante, car beaucoup de femmes préfèrent une intervention apparemment seulement mécanique à des médicaments, aussi bien tolérés soient-ils. C'est l'affaire de chacune, et souvent les options changent au cours de la vie. La difficulté restera la mise en place, car les questions d'infrastructure sanitaire dans les pays en voie de développement ne sont pas près d'être résolues.

Pour les hommes, on suivra dans quinze ans les mêmes principes qu'aujourd'hui. Le nombre de spermatozoïdes, des centaines de millions à chaque émission, alors qu'un seul suffit pour fertiliser la cellule souche féminine, fait qu'il sera toujours difficile d'avoir une méthode à 100% efficace, en contrôlant de façon réversible la production. A mon avis, il n'y a pas de méthode hormonale pour contrôler la reproduction masculine. Il en est probablement de même si l'on veut abolir l'activité des spermatozoïdes. Les dérivés du médicament chinois Gossypol seront ou bien inefficaces, ou bien trop actifs et, par la même, débordant leur objectif (en altérant d'autres cellules de l'organisme). Il reste, malheureusement, un seul principe qui me semble à la fois valable au présent et dans l'avenir : celui qui consiste à arrêter les spermatozoïdes, comme le fait la section du canal déférent (vasectomie). J'y suis opposé, dans la mesure où, actuellement, la méthode est irréversible et, à mon avis, il n'est pas raisonnable de conseiller à quelqu'un de se faire stériliser de manière irréversible. On ne sait jamais... Je ne crois pas que les progrès de la microchirurgie, qui permettront la réanastomose du canal, pourront être mis à la disposition du plus grand nombre, ne serait ce que pour des questions évidentes de compétence chirurgicale, toujours très chère. Je crois plutôt à des mécanismes réversibles, impliquant l'utilisation de valves miniaturisées, faciles à placer, que l'utilisateur pourra ouvrir ou fermer. En fait, le vrai problème de la contraception masculine n'est pas technique : demain, l'instrumentation nécessaire sera à notre disposition.

La question sera alors : les femmes voudront-elles laisser aux hommes la maîtrise de la contraception ? J'ai toujours été (et je reste) en faveur de la recherche, et donc du perfectionnement en matière de contraception féminine. Non pas évidemment par machisme déclaré ou latent, comme le croient des féministes démodées, mais justement
par féminisme fondamental, car je pense inadmissible de laisser la décision à l'homme, compte- tenu que nous ne modifierons pas la division des rôles en matière de reproduction. Le plus urgent, c'est de progresser dans la contraception féminine et non pas dans la contraception masculine, ce qui ne veut pas dire que je n'encourage pas celle-ci.

Ainsi, les véritables problèmes continuent et continueront à se poser au niveau de l'utilisation. Par exemple, dès maintenant, nous savons suspendre l'ovulation pour des mois avec des préparations hormonales injectables retard. Les femmes sont elles prêtes à ne pas avoir de règles pendant des années ? C'est une question de mœurs, ce qui veut dire une question de société qui se pose à chacune (et à chacun). Autre question : avec l'antiprogestérone, nous pouvons, chez une femme «exposée», interrompre la fin d'un cycle, qu'il y ait eu fécondation ou non, c'est-à-dire qu'elle soit enceinte ou non, ce qu'elle ignore si l'on n'attend pas le retard des règles et un diagnostic biologique. Il y aura certainement des femmes qui ne voudront pas utiliser une telle possibilité, pourtant très remarquablement commode et sûre, parce qu'elles sont contre le principe de l'avortement. Je sais qu'il y a ambiguïté et que beaucoup en profiteront, comme beaucoup jouent sur l'ambiguïté des mécanismes d'action du stérilet qui, dans un nombre de cas important, est en réalité une méthode abortive. Alors ? Tout se mélange, les questions personnelles, l'acceptation ou le refus des mœurs de l'époque, et l'ignorance tellement répandue de la réalité biologique. De toute façon, les composantes varient d'une personne à l'autre et pour une même personne, selon les circonstances.

Alors ? Prédictions finales : en 2000, encore, la contraception hormonale sous diverses formes, celle qui suspend l'ovulation. Encore le stérilet. Ces deux méthodes déjà existantes seront stationnaires ou en déclin, car deux autres techniques seront utilisées: l'antiprogestérone, véritable méthode alternative pour les femmes, dont la mise au point révolutionnera le contrôle de la fertilité ; la stérilisation réversible des hommes, par interruption du déférent. Il n'y aura jamais assez de choix possibles, si l'on veut un véritable contrôle des naissances. Pourtant, il restera toujours des femmes qui laisseront «faire la nature ». Passivité ? Philosophie ? Sagesse ? Il restera à la société de décider, car une fois que les moyens existent, tout dépend de l'éducation et des choix : ce ne sont pas les savants qui dirigent. Ils découvrent, ils proposent et c'est bien suffisant.

Inserm Actualités : N°127- juillet/aout 1994

Leçon inaugurale du Pr Etienne Emile Baulieu au Collège de France

« La science est ma passion ». C'est par cette profession de foi que le Pr Etienne Emile Baulieu a débuté sa leçon inaugurale au Collège de France, le 23 mars dernier.
Evoquant son parcours de chercheur et l'expérience du RU 486 qui la placé au cœur d'un enjeu de société, il a tout au long de sa très belle leçon, exprimé ce qui lui paraît comme étant le fondement de l'esprit de la science. Inserm actualités en a retenu quelques extraits :
« Pour le scientifique « pur», la recherche obéit au seul désir de savoir......ascèse et plaisir.........Masochiste quand elle se nourrit des doutes qu'il faut ressasser, exposer aux autres : la loi du genre veut que l'on s'acharne à démontrer soi-même que l'on peut s'être trompé. Mais la découverte animée par l'esprit de compétition procure au chercheur le plaisir aigu d'être le premier, comparable à celui de l'explorateur... »
« ...L'impact du RU 486 sur la société a suscité d'importantes controverses. J'étais en première ligne et je le suis resté. Les applications de la science ne sont pas une simple modalité du travail d'un chercheur. Elles sortent celui-ci de ses tubes à essais pour le confronter à la société et à son évolution. Les paramètres alors en jeu ne s'apprennent pas dans les publications scientifiques. En l'occurrence, j'ai eu plus que ma part des réactions violentes que peut entraîner l'irruption de la science dans l'ordre social.... »
« La recherche est et doit rester libre et imprévisible, à l'instar de l'esprit humain. Ses résultats sont à inscrire au patrimoine commun de l'humanité. Je pense que les applications de la recherche et de ses découvertes appartiennent à tous, mais que les chercheurs ont un devoir de responsabilité vis-à-vis du devenir de leurs inventions... »
Etienne Emile Baulieu à également exposé ses inquiétudes sur les difficultés et les retards que rencontre le RU 486, et réclamé que sa mise à disposition puisse se faire sous l'égide d'une fondation internationale indépendante.
Ce n'est bien évidemment pas le hasard de calendrier qui est à l'origine de la cérémonie qui s'est tenue, le lendemain, à l'hôpital de Bicêtre. Le bâtiment de l'Inserm qui abrite plusieurs unités de l'Inserm a été baptisé « Grégory Pincus », à la mémoire de celui dont les travaux scientifiques ont considérablement influencé la vie des femmes grâce à la pilule contraceptive. A cette occasion, le fils, la fille et la sœur de Grégory Pincus ont fait le voyage pour cette première mondiale, puisque, paradoxalement, aucun bâtiment de recherche ou de médecine dans le monde ne portait, jusqu'à présent, le nom de ce célèbre scientifique.

Publications les plus représentatives :

- Baulieu E.-E., Lasnitzki I., Robel P. Metabolism of testosterone and action of metabolites on prostate glands grown in organ culture. Nature, 219: 1155-1156, 1968.
- Baulieu E.-E., Godeau J.F., Schorderet M., Schorderet-Slatkine S. Steroid induced meiotic division in Xenopus laevis oocytes: surfaces and calcium. Nature, 275: 593-598, 1978.

- Finidori-Lepicard J., Schorderet-Slatkine S., Hanoune J., Baulieu E.-E., Steroid hormone as regulatory agent of adenylate cyclase. Inhibition by progesterone of the membrane bound enzyme in Xenopus laevis oocytes. Nature, 292 : 255-256, 1981.

- Corpechot C., Robel P., Axelson M., Sjövall J., Baulieu E.-E. Characterization and measurement of dehydroepiandrosterone sulfate in the rat brain. Proc Natl Acad Sci, USA, 78: 4704-4707, 1981.

- Joab I., Radanyi C., Renoir J.M., Buchou T., Catelli M.G., Binart N., Mester J., Baulieu E.-E. Immunological evidence for a common non hormone-binding component in "non-transformed " chick oviduct receptors of four steroid hormones. Nature, 308 : 850-853, 1984.

-Baulieu E.-E.. Contragestion and other applications of RU486, an antiprogesterone at the receptor. Science, 245, 1351-1357, 1989.

- Lebeau M.C., Massol N., Herick J., Faber L.E., Renoir J.M, Radanyi C., Baulieu E.-E. P59, an hsp90 binding protein; cloning and sequencing of its cDNA. Preparation of one peptide-directed polyclonal antibody. J Biol Chem, 267: 4281-4284

- Peyron R., Aubeny E., Targosz V., Silvestre L., Renault M., Elkik F., Leclerc P., Ulmann A., Baulieu E.-E. Early termination of pregnancy with mifepristone (RU486) and the orally active prostaglandin Misoprostol. New Engl J Med, 328: 1509-1513, 1993.

- Radanyi C., Chambraud B., Baulieu E.-E. The ability of the immunophilin FKBP59-HBI to interact with the 90-kDa heat shock protein is encoded by its tetrotricopeptide repeat domain. Proc Natl Acad Sci USA, 91: 11197-11201, 1994.

- Koenig H.L., Schumacher M., Ferzaz B., Do Thi A.N., Ressouches A., Guennoun R., Jung-Testas I., Robel P., Akwa Y., Baulieu E.-E.. Progesterone synthesis and myelin formation by Schwann cells. Science, 268: 1500-1503, 1995.

- Berr C., Lafont S., Debuire B., Dartigues J.F., Baulieu E.-E. Relationships of dehydroepiandrosterone sulfate in the elderly with functional, psychological, and mental status, and short-term mortality. A French community-based study. Proc Natl Acad Sci USA, 93: 13410-13415, 1996.

- Chambraud B., Radanyi C., Camonis H., Rajkowski K., Schumacher M., Baulieu E.-E. Immunophilins, Refsum disease and Lupus nephritis. The peroxisomal enzyme phytanoyl-coaa-hydroxylase is a new FKBP-associated-protein. Proc Natl Acad Sci USA, 96: 2104-2109, 1999.

- Schumacher M., Akwa Y., Guennoun R., Robert F., Labombarda, Desarnaud F., Robel P., De Nicola A.F., Baulieu E.-E. Steroid synthesis and metabolism in the nervous system : Trophic and protective effects. J Neurocytol, 29: 307-326, 2000.

- AKwa Y., Ladurelle N., Covey D.F., Baulieu E.-E. The synthetic enantiomer of pregnenolone sulfate is very active on memory in rats and mice, even more so than its physiological neurosteroid counterpart : distinct mechanisms? Proc Natl Acad Sci USA, 98: 14033-14037, 2001.

- Mazat L., Lafont S., Berr C., Debuire B, Tessier J.F., Dartigues J.F., Baulieu E.-E..
Prospective measurements of dehydroepiandrosterone sulfate in a cohort of elderly subjects : Relationship to gender, subjective health, smoking habits and 10-year mortality. Proc Natl Acad Sci USA, 98: 8145-8150, 2001.

Ouvrages les plus représentatifs :

- Baulieu E.-E., Kelly P. A. Hormones : from molecules to diseases. Hermann, Paris, 1990, 697 p.
- Baulieu E.-E., Génération pilule. Odile Jacob, Paris, 1990, 314 p.
- Baulieu E.-E., The abortion Pill. Simon & Scuster, 1991) ; Century, 1992.
- Baulieu E.-E., Robel P., Schumacher M. Neurosteroids : a new regulatory function in the nervous system. Humana Press, 1999, 378 p.
- Baulieu E.-E. Longévité, tous centenaires ? Platyplus Press, Paris, 2003, 125 p.

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2008/barre-sinoussi-autobio.html

Françoise Barré-Sinoussi (Nobel autobiography)

I was born in July 1947 in the 19th arrondissement of Paris, the city which remains my home today. My childhood holidays were, however, spent in the Auvergne countryside in central France, where I was content to spend my days outdoors, observing the wonders of the natural living world. Even the smallest of insects could capture my attention for hours. This fascination for the natural world was perhaps the earliest indication of the future direction my life would take.
During my school years, my passion for science was rejected in my grades, which were by far better in scientific subjects than in languages and philosophy. Having completed my baccalauréat in 1966, I was initially undecided between medicine and biomedical sciences as the subject for my university studies. I finally decided to opt for an undergraduate degree at the Faculty of Sciences at the University of Paris. My choice was ultimately dictated by the pragmatic reasoning that a degree in Natural Sciences was shorter and less expensive than a degree in Medicine, and I was keen to not have to burden my family with unnecessary further expenses to support me during my studies. Towards the end of my degree, I seriously questioned the possibility of research as a career option. It was therefore important for me to gain laboratory experience to clarify these doubts about my future. I contacted a large number of both private and public laboratories offering to volunteer part-time at the bench. My search for a host laboratory proved fruitless for many months. It was only when a friend of mine from university suggested contacting a group with whom she had been collaborating that I finally found a laboratory willing to host me as a volunteer. The group was led by Jean-Claude Chermann at the Institut Pasteur site at Marne-la-Coquette. Chermann was studying the relationship between retroviruses and cancers in mice. Very early on he transmitted so much passion and enthusiasm for the research I was doing, that, although I was supposed to continue attending classes for my degree, I spent all my time in the lab and only made an appearance at the university site to pass the necessary exams. Very quickly after my arrival in the Chermann group, Jean-Claude proposed a PhD project. My project analysed the use of a synthetic molecule which inhibited the reverse transcriptase to control leukaemia induced by Friend virus. This synthetic molecule, named HPA23, proved capable of inhibiting reverse transcriptase activity of Friend virus in culture. Pre-clinical tests showed that the molecule was capable of delaying the progression of the disease in mice. I completed my PhD relatively rapidly, as Jacques Monod, director of the Institut Pasteur at the time, had decided to move all external sites of the institute (including the Marne-la-Coquette site) back to the main campus in the 15th arrondissement of Paris. The move of the laboratory to the main campus would have proved a confusing time, and I was eager to complete my PhD before the move. I was awarded my PhD in 1974 by the Faculty of Sciences at the University of Paris.
During my time as a PhD student, the group was visited by Dr Dan Haapala and Dr Robert Bassin, two researchers from the National Cancer Institute (NCI) of the National Institutes of Health (NIH) in the United States, for a sabbatical research period. Furthermore, a member of this lab had been in our group teaching us the technique for the detection of reverse transcriptase, soon after the discovery of this enzyme by David Baltimore and Howard Temin. Following these contacts, I decided to join Bob Bassin for a post-doctoral research fellowship at the NIH in Bethesda in the mid-70s. My research project was a challenging one, aiming to identify the viral target of the Fv1 gene product implicated in the genetic restriction of murine leukaemia virus replication. Although the project was difficult, my experience at the NIH was a truly enriching one, albeit relatively short. I only remained one year in the United States, as during my PhD I had met my future husband, whom I later married in 1978. In addition, while in the US I discovered that I had been awarded an INSERM (National Institute for Health and Medical Research in France) position to return to Jean-Claude Chermann's laboratory (which had in the meanwhile moved to the central Pasteur campus) in the unit of Professor Luc Montagnier.
The group, which was slowly expanding in size in the late 70s and early 80s, was one of the few groups which continued to study the link between retroviruses and cancers. Indeed, many others had turned their attention to oncogenes, whose crucial role had been illustrated in the mid-70s by J. Michael Bishop and Harold Varmus. My research project at the time was to study the natural control of retroviral infections in the host, in particular the role of interferon in controlling endogenous retroviruses, and the functional implication of retroviral sequences on the metastatic potential of tumour cells in mouse models.
In late 1982, Luc Montagnier was contacted by Françoise Brun-Vézinet, a virologist working at the Bichat Hospital in Paris. Françoise Brun-Vézinet was working closely with Willy Rozenbaum, one of the first clinicians in France to observe the alarming new epidemic, which seemed to be affecting certain homosexuals. Willy had observed a number of cases in his ward, and had made the link with the Centres for Disease Control (CDC) report which had been published in 1981. After this first contact, Luc Montagnier asked me whether I was interested in working on this new project to determine whether a retrovirus could be responsible for the disease. After discussion with Jean-Claude Chermann, we accepted the proposal. We had previously detected mouse mammary tumour virus (MMTV) sequences in the lymphocytes of breast cancer patients, and we were familiar with the technique of reverse transcriptase activity detection. It would have been a relatively routine procedure to detect the presence of a retrovirus, and we were obviously keen to determine whether a retrovirus was present in patients affected by this newly described disease (later to be known as AIDS).
In late December 1982, meetings were held between our group at the Institut Pasteur and Willy Rozenbaum and Françoise Brun-Vézinet. The clinical observations suggested that the disease attacked the immune cells, but the strong depletion of CD4 lymphocytes greatly hindered the isolation of the virus from these rare cells in patients with AIDS. We therefore decided to use a lymph node biopsy from a patient with generalised lymphadenopathy. We waited until the new year to obtain the first patient biopsy from which lymphocytes were isolated and cultured. The cell culture supernatant was regularly tested for reverse transcriptase activity. The first week of sampling did not show any reverse transcriptase activity, but in the second week I detected weak enzymatic activity, which increased significantly a few days later. The reverse transcriptase activity level dropped dramatically however, as the T lymphocytes in the culture were dying. To save the culture, with the hope of preserving the virus, we decided to add lymphocytes from a blood donor to the cell culture. This idea proved successful, and as we had hoped, the virus 'àí which was still present in the cell culture 'àí started to infect the newly added lymphocytes and we were soon again able to detect significant reverse transcriptase activity. We named this newly isolated virus lymphadenopathy associated virus (LAV). At this point it was important to visualise the retroviral particles, and Charles Dauguet, in charge of the microscopy platform at Pasteur, provided the first images of the virus in February 1983.
The isolation, amplification and characterisation of the virus rapidly ensued, and the first report was published in Science in May 1983. In the same month, I presented our findings at the annual Cold Spring Harbor Meeting, after which I was invited by researchers at the CDC and by others at the NIH in Bethesda to discuss the results in further detail. During the following months, we continued to characterise this newly isolated virus, and a collaboration with molecular biologists at the Institut Pasteur determined the genome sequence. The collective efforts by researchers in our group and others, and by clinicians, brought together sufficient data to convince the scientific community and the relevant authorities that LAV (later to be named human immunodeficiency virus, HIV) was the etiological agent of AIDS.
The year 1983 marked the beginning of my career in HIV research at the Institut Pasteur, which still continues to this day. I remained at the Institut Pasteur, even after the departure of Jean-Claude Chermann in 1987, and I was finally appointed as head of the Biology of Retroviruses Unit in 1992. My professional life has been intrinsically linked with collaboration with resource-limited countries. My first visit to an African country was in 1985, on the occasion of a World Health Organisation (WHO) workshop in Bangui (Central African Republic). This visit was an eye-opening experience. The culture shock and dire conditions impressed me greatly and instilled in me a desire and necessity to collaborate with resource-limited countries. My first visit to Vietnam in 1988 was the first of many visits, and the first collaborative steps with Asian countries. This long-lasting collaboration with Africa and Asia has resulted in continual exchanges between young scientists from the respective countries and researchers in Paris.
A visit to the National Institute of Hygiene and Epidemiology, Hanoi, Vietnam,
Figure 2. A visit to the National Institute of Hygiene and Epidemiology, Hanoi, Vietnam, 1988.
My unit at the Institut Pasteur was re-confirmed in 2005 and re-named the Regulation of Retroviral Infections Unit. The unit hosts approximately 20 people at any one time, consisting of students, post-docs and permanent research staff. Currently the unit is interested in defining the immune correlates of protection against HIV infection for vaccine research and the correlates of protection against AIDS for immunotherapy. Along these lines, the unit is focusing its research on the mechanisms of host control of HIV infection, both at the cell level and at the level of the immune response. We are studying examples of natural protection against infection, such as HIV-exposed but uninfected individuals (EU) and the placental barrier against HIV in-utero transmission; or of natural protection against disease, such as HIV controllers (HIC) and animal models of non-pathogenic infection (African Green Monkey, AGM /SIVagm).
Although I anticipate continuing my professional endeavours largely unchanged by the Nobel Prize, I hope that this recognition will provide the necessary spark to spur international efforts in the fight against HIV/AIDS.

From Les Prix Nobel. The Nobel Prizes 2008, Editor Karl Grandin, [Nobel Foundation], Stockholm, 2009
This autobiography/biography was written at the time of the award and later published in the book series Les Prix Nobel/Nobel Lectures. The information is sometimes updated with an addendum submitted by the Laureate. To cite this document, always state the source as shown above.
Copyright © The Nobel Foundation 2008

Interview du dr. Ségolène Aymé par H. Nabarette (Medcost, mars 2001)

Quelle est l'origine du serveur Orphanet et quel est votre propre rôle au sein du projet ?
En 1996, j'ai présidé un groupe de travail mis en place par la Mission des médicaments orphelins du Ministère de l'Emploi et de la Solidarité. Le groupe était chargé de faire le tour des problème rencontrés par les malades et les professionnels dans le domaine des maladies rares. La conclusion du rapport recommandait d'ouvrir un serveur d'information sur Internet, pour les professionnels et les patients. Concernant les patients, le groupe de travail avait décidé de leur donner accès à l'information, après de multiples débats. Dans des affections aussi graves que le sont les maladies rares, les patients souhaitent avoir le même niveau d'information que les médecins. Le rapport a été suivi d'effet très rapidement, puisqu'Orphanet a démarré le 1° janvier 1997, sur financement de la DGS et de l'INSERM.
Je suis Directeur scientifique et Directeur exécutif d'Orphanet, sachant que le projet est piloté par un comité d'orientation où siègent notamment le Directeur Général de la Santé, le Directeur Général de l'INSERM, un représentant de la CNAMTS, du Ministère de la recherche et un représentant de l'association Alliance Maladies rares.

Le serveur est-il un enfant d'Internet ou une centralisation d'information existait-elle auparavant ?

Ma sensibilité aux maladies rares date de 25 ans. Comme médecin généticienne, je me suis intéressée aux maladies rares car les maladies génétiques sont des maladies rares. D'autre part, j'ai beaucoup travaillé sur des projets d'informatique médicale. En 1974, j'avais réalisé un système d'aide au diagnostic (Gendiag) pour les maladies génétiques, qui a été disponible sur le Minitel dès le lancement de celui-ci. Ce système est incorporé dans Orphanet, quand on interroge la base par les signes de la maladie. D'autre part, je recevais des dossiers venant du monde entier, ce qui a permis de constituer une base de données sur les syndromes rares, composée des signes de la maladie, de leur fréquence, des références bibliographiques. La base comportait 2200 maladies rares à l'époque. Elle était accessible sur le réseau, avant le développement des interfaces conviviales. Mais il fallait être quasi informaticien pour accéder aux fichiers. Donc la centralisation de l'information et sa mise à disposition préexistait avant Internet, mais celui-ci a été pour nous un outil idéal pour la disséminer et répondre aux besoins des patients...

On dit que le niveau européen est le niveau pertinent pour les maladies rares ? Quels sont vos liens avec les autorités européennes ?

Dès le rapport de 1996, nous avons dit que le serveur n'aurait de sens que s'il était au moins européen. Il y a une cinquantaine de maladies dont la prévalence est assez fréquente pour être traitée au niveau national. Pour les milliers d'autres, les experts sont disséminés en Europe, parfois ils sont sur un autre continent. La dimension européenne était prévu dès le début. Il y a eu un fort lobbying de la France pour que l'Europe s'intéresse aux maladies rares. Dans ce cadre, la DG consommateur a lancé en 1999 un appel d'offre pour un serveur sur les maladies rares et Orphanet vient d'être choisi. Le financement doit nous arriver ces jours ci. Le serveur Orphanet va donc s'étendre à l'Europe entière. La première année, l'extension concernera l'Allemagne, l'Italie, la Belgique et la Suisse. Les deux années suivantes, les autres pays européens seront intégrés (dans le périmètre actuel de l'Europe). Le serveur offrira 6 langues. Concrètement, Orphanet devra couvrir la totalité des services médicaux européens experts en maladies rares. C'est un travail énorme, car l'information, qui porte notamment sur les centres experts, les laboratoires de références doit être collectée et validée. Elle a un impact sur les pratiques, il faut donc être rigoureux. D'autant qu'il n'existe pas de définition réglementaire des centres de référence. Cette notion existe dans quelques pays comme la Belgique mais pas encore en France.

Dans les maladies rares, les marchés sont réduits. Les laboratoires s'intéressent logiquement peu à ces pathologies. Quels sont vos rapports avec eux ?

Notre financement est public ou semi public : DGS, INSERM, CNAMTS, Mutualité Française, AFM. A l'avenir, va-t- on développer des partenariats avec l'industrie pharmaceutique pour accélérer le développement de molécules ? La réponse est oui : nous avons beaucoup de projets avec les industriels. Notre rôle est celui d'un infomédiaire : nous produisons de l'information utile pour les industriels, comme les études épidémiologiques.
Ce ne sont pas forcément les grands industriels qui s'intéressent à ces marchés de niche. Des entreprises se créent pour exploiter une molécule. Le marché est émergent grâce à l'adoption du règlement européen de décembre 1999 qui accorde une exclusivité commerciale de 10 ans et des avantages fiscaux au laboratoire qui développe et commercialise un médicament orphelin. Les Etats-Unis avaient adopté cette politique avec succès dès 1984. Le Comité médicament orphelin de l'EMEA à Londres attendait 10 demandes d'enregistrement la première année de son fonctionnement, il en a 100.

Vous travaillez donc avec tous les acteurs concernés par les maladies rares : médecins, chercheurs, laboratoires, associations de patients...

A l'origine, les médecins constituaient notre première cible. Nous voulons les aider par des recommandations de bonnes pratiques, des deuxième avis... Le serveur référence les recherches en cours, ce qui aide les chercheurs qui peuvent trouver des collaborations... Nous travaillons en contact étroit avec les associations de malades : elles siègent au comité d'orientation, elles sont incluses dans le processus de validation de l'information mise en ligne, et nous hébergeons leurs sites sur notre serveur.
La principale difficulté vient du caractère hétérogène des maladies rares : certaines touchent une personne sur 5000, d'autres une personne sur 5 millions... L'Agence Européenne du Médicament vient par exemple d'enregistrer un médicament qui concerne 44 patients connus dans le monde. Les besoins sont donc différents, on ne peut pas raisonner de façon globale. Sur les 3450 maladies rares répertoriées dans Orphanet, 200 ne sont pas trop rares, et plus de 3000 restent exceptionnelles ; certaines sont des maladies d'enfants, d'autres adultes... Il faut essayer de faire du sur mesure.

Les promoteurs d'Orphanet ont-ils des préoccupations différentes ?

Effectivement, au sein du Comité d'orientation, l'INSERM cherche à accélérer la recherche, la DGS est intéressée par le service aux patients, la CNAM attend de nous que nous participions à la rationalisation des filières de soins, en fléchant les bons centres, en indiquant les protocoles efficaces ...
L'Alliance Maladies Rares exprime aussi ses besoins. Tous les ans, l'Assemblée générale annuelle est l'occasion d'une séance de brain storming. Les associations ont par exemple demandé de pouvoir créer eux même leur site à partir de notre serveur, ce que nous allons faire.

Parlons un peu du site lui-même. On peut interroger la base par le nom de la maladie ou les signes. Pour chaque maladie, figurent notamment des informations sur les programmes de recherche, les consultations spécialisées, les associations de patients, les ressources informationnelles, les médicaments... L'information est la même pour les patients et les médecins, pourtant, il y a deux entrées...

Les deux entrées sont libres. Les professionnels et les malades ont des réflexes différents, d'où les présentations différentes, mais l'information est la même.
Il n'y a pas d'adaptation de l'information au patient. Elle me semble inutile, car il n'y a pas d'auto soin, d'auto diagnostic... le patient lit une information complexe qu'il se fait expliquer par le professionnel... Orphanet ne se substitue pas à la relation médecin patient.

Tous les services spécialisés sont-ils référencés dans la base Orphanet ?

Au début, certains experts ne répondaient pas. Nous avons franchi le cap difficile de la crédibilité. Maintenant les experts nous répondent rapidement. Parmi les experts européens que nous avons contactés récemment, aucun n'a refusé d'être référencé dans la base.
Le travail de mise à jour est lourd. L'information se périme vite, les professionnels changent d'activité... Nous référençons 2000 experts en France. Nous devons vérifier l'information au moins une fois par an. Nous le faisons grâce à notre équipe spécialisée où tous ont une double formation en biologie et en documentation... Ensuite, notre Comité scientifique valide cette information. Pour figurer dans la base un service doit satisfaire à certains critères.

Comment le site est-il référencé ?

Nous ne pouvons pas consacrer beaucoup de ressources au référencement. Dans les moteurs de recherche, nous sommes en bonne position quand l'utilisateur tape « médicament orphelins » ou « maladies rares ». Nous apparaissons aussi lorsqu'on tape le nom de la maladie, mais nous pouvons progresser à ce niveau.
Le référencement est surtout « viral ». 1538 sites nous référencent. Les associations de malades donnent facilement l'adresse. Nous avons une bonne couverture presse. D'autre part, chaque année, nous publions l'Annuaire des maladies rares (extraction partielle de la base) qui permet aussi de faire connaître le serveur. La CNAMTS édite et distribue cet annuaire gratuitement à 10 000 médecins.

Les utilisateurs sont-ils nombreux ? Sont-ils satisfaits ?

Nous comptons 2500 utilisateurs par jour, 600 000 pages lues par mois. Les connexions viennent de 70 pays, dont la moitié de France, ce qui est logique vu que les services référencés se limitent au territoire national pour le moment. 80% des connexions concernent des gens qui sont déjà venus. Les utilisateurs se répartissent entre professionnels pour la moitié et malades ou proches pour l'autre moitié.
Nous avons fait une enquête auprès des professionnels qui montrait leur satisfaction. 65% des détenteurs de l'Annuaire le consultent plusieurs fois par semaine. 80% disent que l'information correspond à leur attente. Nous n'avons pas fait d'enquête auprès du grand public, mais nous recevons tous les jours une dizaine de messages de remerciements.

Y a-t-il des fonctionnalités qui manquent aujourd'hui sur le serveur et qui seront bientôt développées ?

Sur le site, nous citons seulement les essais cliniques académiques. Bientôt, nous mettrons aussi en ligne les essais de l'industrie. Ceci est réclamé par les patients. Leur motivation est très profonde. Sur ce plan, on a affaire à des gens qui ont les mêmes réactions que les malades du sida. Tous les jours, nous recevons des soumissions de candidature. Sans constituer un fichier, nous conservons ces demandes et les gens seront recontactés.
Nous avons des projets de dossier médical. Tout d'abord, un projet de dossier médical patient, que le malade pourra montrer à différents experts et qui lui servira lors de ses voyages. C'est aussi une forte demande des patients. Ensuite, nous allons mettre en œuvre un dossier partagé entre chercheurs. Sa consultation s'apparentera à celle des registres, les dossiers seront très indirectement nominatifs. Les dossiers auront un tronc commun et une partie spécialisée en fonction de la maladie, ce qui n'est pas facile, les pathologies étant très disparates.

Avez-vous des indications de l'impact d'Orphanet sur la relations patient médecin ?

Dans les consultations de génétique, les patients arrivent souvent avec les pages imprimées. Ils préparent leurs questions. A mon avis, cela fait gagner énormément de temps, et permet de libérer du temps pour la personnalisation de l'information. En effet, dans ce type de consultation, la dimension humaine du dialogue est parfois noyée sous le poids des informations et des explications que le médecin doit fournir. Le patient est moins frustré à la fin de la consultation. J'espère que les professionnels vont prendre le réflexe d'imprimer les pages du site pour les diffuser systématiquement à la fin de leur consultation. Le site est un instrument complémentaire de la consultation.
Le patient peut arriver avec des guidelines que le spécialistes ne connaît pas, mais ceci n'est nullement gênant pour le professionnel, qui, dans ce domaine, doit couvrir plusieurs centaines de maladies. Nous ne sommes pas dans le cas d'un médecin généraliste qui ne serait pas au fait des protocoles en matière d'asthme ou d'hypertension. Dans les maladies rares, le meilleur acteur du soin sont les patients et les proches. Ils suivent leur maladie. Le partenariat est inscrit dans ce type de consultation.
Nous avons l'impression qu'Orphanet a un fort impact sur la filière de soins, mais nous ne l'avons pas encore mesuré. Un spécialiste nous a un jour appelé car son recrutement avait chuté : il était allé voir dans Orphanet et s'était aperçu que le lien hypertexte qui pointait vers son service avait malencontreusement sauté !

source : http://infodoc.inserm.fr/histoire

 Yves Agid

Yves Agid est né le 13 novembre 1940 à Nice (Alpes-Maritimes). Il a mené ses études secondaires au lycée Jean-Baptiste Corot à Savigny-sur-Orge et ses études supérieures à la faculté de médecine de Paris (1959-1966).

Interne des hôpitaux de Paris (1967-1973).
Certificat de biochimie structurale et métabolique et diplôme d’études approfondies en biochimie à la faculté des sciences de Paris (1971 et 1972).
Docteur en médecine, université de Paris VI (1973).
Chef de clinique - assistant des hôpitaux de Paris, clinique de neurologie et neuro-psychologie (Pr Lhermitte, CHU Pitié - Salpêtrière (1973-1978). 
Docteur ès sciences (Pr Glowinski, Collège de France), université de Paris (1976).
Professeur des universités, praticien hospitalier, clinique de neurologie et de neuropsychologie, CHU Pitié - Salpêtrière (1979). 
Professeur des universités – praticien hospitalier de 1ère classe (1986), professeur des universités – praticien hospitalier de classe exceptionnelle (1992).
Chef de service de neurologie (Fédération de neurologie), groupe hospitalier de la Pitié Salpêtrière, depuis 1993.

Directeur de l’unité de recherche Inserm 289 sous les l’intitulés successifs de "Physiopathologie des comportements", « Physiopathologie des maladies du système nerveux","Physiopathologie et pathogenèse des maladies dégénératives du système nerveux", puis "Mécanismes et conséquences de la mort neuronale" (1985-2000).
Coordonnateur du centre d'investigation clinique (CIC) des maladies du système nerveux, implanté au sein du groupe hospitalier de la Pitié-Salpêtrière depuis 1995 et directeur, sur le même site hospitalier, de l'Institut fédératif des neurosciences (1998-2005).
Directeur de l’Institut de neurologie (2000-2002) et directeur scientifique de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière depuis 2004.

Membre de la commission scientifique spécialisée "Système musculaire squelettique, système nerveux central et organes des sens, psychiatrie et santé mentale" de l'Inserm (1979-1982), membre du conseil national des universités (médecine expérimentale et chirurgie comparée) (1979-1987), membre du département des sciences de la vie du CNRS (1987-1990), membre du conseil national des universités (1987-1992).
Membre de la mission scientifique de l’Inserm : conseiller pour les neurosciences (1996-1998).
Membre du bureau du comité consultatif médical du CHU Pitié-Salpêtrière, membre du conseil scientifique de la faculté Pitié-Salpêtrière.

Sociétés savantes – Académies
Membre de la Société de neurologie, de la Société de psychiatrie biologique, de la Société française des neurosciences (membre du conseil d’administration depuis 2005), de l’Association européenne pour la neuropharmacologie clinique, de la Société européenne de neurochimie, de la Société européenne de neurologie, de l’American Academy of Neurology, de l’American Neurological Association, de la Movement Disorders Society, de l’International Basal Ganglia Society, de la Society of Neurosciences (USA), de l’Association of British Neurologists.
Président de l'Association pour le développement de la recherche sur les maladies génétiques neurologiques et psychiatriques (1989-2005).


Distinctions - Prix
Prix de l’Académie des sciences – Institut de France (1984), Alice Wilson Award in Parkinson’s Disease, USA (1993), prix Mande de l’Académie de médecine (1994), prix de recherche de la fondation AGF Athéna/Institut de France (1995).
Grand prix Inserm de la recherche médicale (2001).
Career Award of the Movement Disorder Society (2004).

Travaux scientifiques
Les travaux de recherche d’Yves Agid ont toujours été menés dans le domaine des neurosciences, le but étant d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour guérir et soulager. L’approche scientifique a donc été menée dans un continuum depuis la biologie moléculaire jusqu’à la recherche clinique en passant par la biologie cellulaire et la neurophysiologie. Les modèles pathologiques choisis étaient les affections neurodégénératives, avec une référence particulière pour la maladie de Parkinson.
Les recherches d’Yves Agid et de ses collaborateurs ont ainsi concerné l’identification des principaux facteurs pathologiques contribuant à la vulnérabilité et à la perte des neurones dopaminergiques et la description des diverses formes d’apoptose (mort cellulaire programmée) dans le cerveau humain. Il a également engagé son laboratoire dans la génétique moléculaire des maladies neurodégénératives héréditaires permettant, notamment, d’identifier plusieurs gènes dans des affections dégénératives du cervelet (ataxies cérébelleuses) et du nerf périphérique (maladie de Charcot-Marie-Tooth). 
D’autres travaux ont été plus particulièrement consacrés à la nosographie des maladies neurodégénératives, avec pour modèle d’une part la maladie de Parkinson et ses différents sous-types - en identifiant notamment les formes héréditaires de l’affection -, d’autre part, en utilisant les outils de la neurologie expérimentale appliqués aux maladies neuropsychiatriques comme la maladie des tics (Gilles de la Tourette) et les troubles obsessionnels compulsifs.

Les travaux de Yves Agid ont porté plus particulièrement sur la maladie de Parkinson, avec une double approche : comprendre le mécanisme des symptômes et celui de la mort cellulaire. 
C’est d’abord dans le laboratoire de Jacques Glowinski, au Collège de France, qu’il entreprend ses premières recherches. Ainsi, il étudie les conséquences de la destruction de la voie nigrostriatale, caractéristique de la maladie de Parkinson, en montrant l’influence des neurones dopaminergiques de cette voie sur les neurones cholinergiques du striatum et en essayant d’expliquer le mécanisme des médicaments antiparkinsoniens anticholinergiques. 
A la Pitié-Salpêtrière, d’abord seul, puis entouré d’une petite équipe, avant de devenir directeur de l’unité Inserm 289, Yves Agid contribue à décrire les lésions des circuits dopaminergiques à l’intérieur des noyaux gris de la base, par l’étude de cerveaux humains post mortem. Ses travaux révèlent que la déficience dopaminergique ne se réduit pas au striatum, mais intéresse aussi le système mésocorticolimbique et d’autres régions des noyaux gris centraux. Avec cette même démarche, il constate que les structures cérébrales sont douées de grandes capacités d’adaptation car il faut que la moitié environ des cellules dopaminergiques soient détruites pour que des symptômes apparaissent. En deçà de ce seuil, la disparition des neurones dopaminergiques est compensée par différentes modifications biochimiques et structurelles, notamment une hypersensibilité des récepteurs postsynaptiques à la dopamine et une repousse des neurones encore intacts qui prennent la place des neurones disparus. La L-Dopa (précurseur de la dopamine), l’un des médicaments utilisés dans le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson, semble même stimuler cette plasticité neuronale compensatoire.
Plus récemment, Yves Agid et ses collaborateurs ont montré que les parties basses du cerveau, y compris des structures présentes dans le tronc cérébral, sont impliquées dans les fonctions cognitives et psychiques, ce qui remet en question les idées classiques sur l’organisation des fonctions dites supérieures. Une observation récente illustre ainsi le rôle que peuvent jouer les parties les plus «primitives» du cerveau dans certaines affections psychiatriques. En inhibant avec une électrode une toute petite structure, d’une centaine de cellules, dans le tronc cérébral, il est possible de déclencher une crise de mélancolie profonde qui cesse dès l’arrêt de l’inhibition.
Dans le domaine plus fondamental des mécanismes de la mort neuronale, Yves Agid et ses collaborateurs ont pu établir la présence de cellules en apoptose au cours de la maladie de Parkinson, le rôle-clé des mitochondries dans ce processus de mort cellulaire programmée et l’implication probable des cellules gliales, considérées jusque-là comme protectrices, dans la souffrance cellulaire. 
Yves Agid a également engagé son laboratoire dans la génétique moléculaire des maladies neurodégénératives héréditaires, ce qui lui a permis notamment d’identifier plusieurs gènes dans des affections dégénératives du cervelet (ataxies cérébelleuses) et du nerf périphérique (maladie de Charcot-Marie-Tooth).
Récemment, les travaux de son équipe ont permis de montrer que les mutations d'un gène, baptisé Parkin, étaient responsables d'une forme précoce, plus répandue que prévue, de la maladie de Parkinson. Celle-ci a montré que, dans ces formes particulières, la maladie évoluait plus lentement et que les patients répondaient mieux au traitement par la L-Dopa. Une partie du travail de l’équipe s’est orienté vers l’approche post-génomique pour déterminer comment les mutations observées peuvent provoquer le dysfonctionnement et la mort cellulaire. C’est ainsi que le cadre nosologique de « la maladie» de Parkinson, bien classique, a éclaté en « plusieurs maladies » de Parkinson aux origines génétiques diverses. 


Sélection des principales publications
AGID Y, JAVOY F, GLOWINSKI J. Hyperactivity of remaining dopaminergic neurons after partial destruction of the nigrostriatal dopaminergic system in the rat. Nat New Biol 245:150-151, 1973.

AGID Y, POLLAK P, BONNET Am, SIGNORET Jl, LHERMITTE F. Bromocriptine associated with a peripheral dopamine blocking agent in the treatment of Parkinson’s disease. Lancet 17:570-572, 1979.

GRAYBIEL Am, HIRSCH Ec, AGID Y. Differences in tyrosine hydroxylase-like immureactivity characterize the mesostriatal innvervation of striosomes and extrastriosomal matrix at matury. Proc Natl Acad Sci USA 84:303-7, 1987.

HIRSCH E, GRAYBIEL Am, AGID YA. Melanized dopaminergic neurons are differentially susceptible to degeneration in Parkinson's disease. Nature 334:345-8, 1988.

LEHERICY S, HIRSCH EC, CERVERA P, HERSH LB, HAUW JJ, RUBERG M, AGID Y. Selective loss of cholinergic neurons in the ventral striatum of patients with Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 86:8580-4, 1989.

AGID Y. Parkinson's disease: pathophysiology. Lancet 337:1321-4, 1991.
FAUCHEUX BA, NILLESSE N, DAMIER P, SPIK G, MOUATT-PRIGENT A, PIERCE A, LEVEUGLE B, KUBIS N, 

HAUW JJ, AGID Y. Expression of lactoferrin receptors is increased in the mesencephalon of patients with Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A 92: 9603-7, 1995.

DURR A, COSSEE M, AGID Y, CAMPUZANO V, MIGNARD C, PENET C, MANDEL JL, BRICE A, KOENIG M. Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich ataxia. New Engl J Med 335:1169-75, 1996.

SIRIGU A, DUHAMEL JR, COHEN L, PILLON B, DUBOIS B, AGID Y. The mental representation of hand movements after parietal cortex damage. Science 273:1564-8, 1996.

HUNOT S, BRUGG B, RICARD D, MICHEL PP, MURIEL MP, RUBERG M, FAUCHEUX BA, AGID Y, HIRSCH EC. Nuclear translocation of NF-kB is increased in dopaminergic neurons of patients with Parkinson disease. Proc Natl Acad Sci U S A 94:7531-6, 1997.

DAVID G, ABBAS N, STEVANIN G, DURR A, YVERT G, CANCEL G, WEBER C, IMBERT G, SAUDOU F, ANTONIOU E, DRABKIN H, GEMMILL R, GIUNTI P, BENOMAR A, WOOD N, RUBERG M, AGID Y, MANDEL JL, BRICE A. Cloning of the SCA7 gene reveals a highly unstable CAG repeat expansion. Nat Genet17:65-70, 1997.

BEJJANI BP, DAMIER P, ARNULF I, THIVARD L, BONNET AM, DORMONT D, CORNU P, PIDOUX B, SAMSON Y, AGID Y. Transient acute depression induced by high-frequency deep-brain stimulation. N Engl J Med 340:1476-80, 1999.

LUCKING CB, DURR A, BONIFATI V, VAUGHAN J, DE MICHELE G, GASSER T, HARHANGI BS, MECO G, DENEFLE P, WOOD NW, AGID Y, BRICE A; French Parkinson's Disease Genetics Study Group; European Consortium on Genetic Susceptibility in Parkinson's Disease. Association between early-onset Parkinson's disease and mutations in the parkin gene. N Engl J Med 342:1560-7, 2000.

MALLET L, MESNAGE V, HOUETO JL, PELISSOLO A, YELNIK J, BEHAR C, GARGIULO M, WELTER ML, BONNET AM, PILLON B, CORNU P, DORMONT D, PIDOUX B, ALLILAIRE JF, AGID Y. Compulsions, Parkinson’s disease and stimulation. Lancet 360:1302-4, 2002.

IBANEZ P, LOHMANN E, POLLAK P, DURIF F, TRANCHANT C, AGID Y, DURR A, BRICE A; French Parkinson's Disease Genetics Study Group. Absence of NR4A2 exon 1 mutations in 108 families with autosomal dominant Parkinson disease. Lancet 62:2133-2134, 2004.

VIDAILHET M, VERCUEIL L, HOUETO JL, KRYSTKOWIAK P, BENABID AL, CORNU P, LAGRANGE C, TEZENAS DU MONTCEL S, DORMONT D, GRAND S, BLOND S, DETANTE O, PILLON B, ARDOUIN C, AGID Y, DESTEE A, POLLAK P; French Stimulation du Pallidum Interne dans la Dystonie (SPIDY) Study Group. Bilateral deep-brain stimulation of the globus pallidus in primary generalized dystonia. N Engl J Med 352:459-67, 2005.

VIDAILHET M, VERCUEIL L, HOUETO JL, KRYSTKOWIAK P, LAGRANGE C, YELNIK J, BARDINET E, BENABID AL, NAVARRO S, DORMONT D, GRAND S, BLOND S, ARDOUINC, PILLON B, DUJARDIN K, HAHN-BARMA V, AGID Y, DESTEE A, POLLAK P; French SPIDY Study Group. Bilateral pallidal deep brain stimulation in primary generalized dystonia : a prospective controlled three year follow-up. Lancet Neurol 6:223-9, 2007.

YELNIK J, BARDINET E, DORMONT D, MALANDAIN G, OURSELIN S, TANDE D, KARACHI C, AYACHE N, CORNU P, AGID Y. Atlas construction based on immunohistochemical and MRI data. Neuroimage 34:618-638, 2007.

MALLET L, SCHUPBACH M, N’DIAYE K, REMY P,BARDINET E, CZERNECKI V, WELTER ML, PELISSOLO A, AGID Y, YELNIK J. Motion And Emotion: Subthalamic Nucleus At The Nexus. PNAS (in press).

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