Témoignage de Michel Cohen-Solal

(Entretien avec Anne Branciard et Jean-François Picard en mai 2001, révisé en décembre 2016)


Cohen-Sol
DR

Dites-nous d’abord, si vous le voulez bien, un mot de votre formation personnelle

J’ai mené de front des études médicales et scientifiques. J’ai soutenu deux thèses, de médecine en 1970 et de sciences en 1974. Mais il n’est pas indispensable d’être médecin pour faire de la recherche biomédicale : l’Inserm recrute 75% de non médecins parmi ses chercheurs ! Étant à la fois médecin et scientifique, je pourrais être désigné comme « chercheur médical », mais je préfère être considéré tout simplement comme chercheur ! Mes premières recherches concernaient la génétique, avec comme seul moyen disponible à l’époque, le produit du gène, à savoir la protéine.


Quelles furent les premières applications de la génétique en médecine ?

Avant même l’avènement de la biologie moléculaire existaient déjà des applications de la génétique chez l’homme, comme le diagnostic prénatal. Les premiers diagnostics prénatals datent des années 1972-74. Ils concernaient l’hémoglobine S, une hémoglobine anormale responsable d’une maladie grave à l’état homozygote, la drépanocytose, très répandue dans les populations africaines et dans les contrées où l’esclavage les déporta : pour la France la Guadeloupe, la Martinique et la Guyane, mais aussi la diaspora antillo-guyanaise en métropole. Ce diagnostic se faisait sur la protéine pathologique elle-même, ce qui impliquait une dextérité toute particulière pour recueillir du sang fœtal in utero. Le génie génétique, qui est apparu dans les années 1970 avec les premiers travaux de Stanley Cohen et de Paul Berg, a permis, lui, de travailler sur la partie directement impliquée du génome.


Que pensiez-vous du séquençage du génome humain ?

Je me rappelle qu’en tant que scientifique j’étais à l’époque très critique du programme américain de séquençage du génome humain parce que la technologie n’était pas très performante au regard des milliards de bases à analyser. Les techniques alors disponibles étaient telles qu’on disait qu’il faudrait mobiliser au moins 200 000 personnes et un nombre considérable d’appareils pendant une vingtaine d’années pour arriver à déterminer une telle séquence... Il me semblait en outre difficile de recueillir, ce faisant, des données pertinentes, car seul 1% de ce qui est séquencé est « signifiant ». Et de surcroît, la détermination de la séquence d’un gène n’est pas suffisante pour connaître la fonction de la protéine codée par ce gène.


Que penser dès lors de l’argument médical utilisé pour justifier le choix de l’homme ?


Cet argument a effectivement été utilisé par le Prix Nobel Jim Watson, en charge du HGP (Human Genome Project), mais il était à mon avis plus d’ordre politique que scientifique. Il fallait, pour progresser, « posséder » de nombreux mutants, bien caractérisés et balisant tout le génome. Et, de ce point de vue, je pensais que la détermination de la séquence du génome de la souris, voire de la drosophile, était plus pertinente.


Quel a été le rôle de l’AFM et du CEPH ?

Il s’agit de deux structures complémentaires, très performantes et non concurrentes, je dirai même très imbriquées. Bernard Barataud , président de l’AFM (Association Française contre les Myopathies) peut mettre à l’époque sur la table une très grosse somme d’argent récoltée de manière inespérée par le Téléthon de 1987. Il créé à Evry le Généthon, un laboratoire entièrement consacré au génome. Il passe un accord avec le CEPH (le Centre d’Etude du Polymorphisme Humain, initié par le prix Nobel Jean Dausset). Trois chercheurs éminents sont impliqués : Daniel Cohen, du CEPH, à l’Hôpital Saint Louis de Paris, sur la cartographie physique du génome, c’est à dire l’agencement linéaire des gènes ; Jean Weissenbach, du Généthon, sur la mise en relation fonctionnelle des gènes les uns par rapport aux autres ; Charles Aufray, également du Généthon, sur le séquençage des parties transcrites du génome, c’est à dire l’expression des gènes.


Dans quelles circonstances le programme génome français est-il lancé ?

Les structures ci-dessus évoquées ne raisonnaient qu’en termes de génome humain. En 1988, Hubert Curien, Ministre de la Recherche dans le gouvernement de Michel Rocard, lance le programme français « génome ». Il s’agissait à l’évidence d’une décision politique, mais c’était aussi un défi scientifique, pas très bien défini au départ.
Deux ans plus tard, Hubert Curien demande au Pasteurien Philippe Kourilsky et à Philippe Lazar, Directeur général de l’INSERM, de préciser les ambitions et le contenu de ce programme. À l’issue d’une réunion de prospective organisée à Seillac, il est décidé de lancer un Groupement de Recherche pour l’Etude des Génomes (GREG), placé sous la responsabilité de Jacques Hanoune, lui-même membre de l’équipe Biologie-Médecine-Santé au sein du Ministère de la Recherche. La structure administrative informelle du GREG est alors rattachée directement au Ministère. Jacques Hanoune commence à travailler au premier semestre 1991 avec un adjoint, Jacques Laporte (CNEVA, Maisons-Alfort).


Comment êtes-vous intervenu vous-même dans cette structure ?

J’étais alors vice-président du Conseil scientifique de l’INSERM, et j’ai pris part à la réunion de Seillac. A l’époque je faisais de la génétique moléculaire chez l’homme, sur l’hémoglobine et sur des enzymes des globules rouges. J’avais appris la technique du séquençage de l’ARN à Boston, puis, au retour d’un séjour de deux années là-bas, celle de l’ADN. Du fait de mes connaissances en génétique, Jacques Hanoune m’a demandé de travailler avec lui sur ce projet. Nous sommes allés ensemble aux USA, où nous avons notamment pu rencontrer Craig Venter qui commençait à déterminer en masse des séquences d’ADN complémentaires ou EST (Expressed Sequence Tags)... qu’il voulait breveter ! Cela n’était pas du goût de tout le monde et cela s’est terminé par le départ de Craig Venter du NIH (National Institut of Health) et par la création d’une société privée (qui devait néanmoins trouver plus tard un accord avec le NIH !).


N’y a-t-il pas eu de regrettables errements dans le financement initial des travaux ?

Hélas oui ! Dès notre retour des USA, Jacques Hanoune a tenté de lancer un appel d’offres, mais le ministère n’avait pas fixé de budget... Et lors d’une réunion d’HUGO (Human Genome Organization) qui s’est tenue à Londres à cette époque, Daniel Cohen, Jean Weissenbach et Charles Auffray ont vivement critiqué ces retards. Ils ont rédigé dans Le Monde un article qui débloqua en quelque sorte la situation. Le cabinet du Ministre nous donna alors... deux jours pour lancer ledit appel d’offres ! Avec Jacques Hanoune et Jacques Laporte, nous avons malgré tout réussi à réunir dans ce si court délai un comité scientifique. Après diverses péripéties sur le montant du budget, voire même sur son existence, vint enfin la nouvelle du déblocage des crédits. En réalité, seuls quelques projets furent financés, et cela directement par le FRT (Fonds de la Recherche et de la Technologie), géré par le Ministère. Mais les autres crédits sont restés à l’état d’autorisations de programmes et n’ont jamais été transformés en crédits de paiement. L’argent fut pris, tardivement sur les fonds propres de l’INSERM, de l’INRA et du CNRS, pourtant non abondés à cette fin. Face à ces lourdes difficultés, BacquasHanoune donna sa démission du GREG à l’automne 1991.



Le Généthon n’a-t-il pas joué lui même à ce moment-là un rôle important ?

Le Généthon, structure privée, bénéficiait d’un financement public complémentaire, qu’il justifiait par la qualité des résultats obtenus, mais qui était attribué de manière discrétionnaire par le Ministère. Il avait notamment produit une série originale de robots, cofinancée par le Téléthon, le Ministère de la Recherche et une structure privée, la Société Bertin, qui avait réussi à commercialiser des robots automatisant des manipulations fastidieuses et permettant de le faire à grande échelle. De plus, le Généthon a fait appel à des sondes froides pour la révélation des résultats, démarche originale qui s’est beaucoup développée depuis.

 


Le programme génome est alors au point mort ?

Oui. En ce qui me concerne, je réintègre à temps plein mon laboratoire. Le Ministère est à la recherche tous azimuts d’un successeur à Jacques Hanoune. Il y a de multiples tractations qui sont relatées dans les "chroniques génomiques" mensuelles de Bertrand Jordan publiées par la revue Médecine/Science (elles seront plus tard réunies dans un livre, "Voyage autour du génome"). On fait appel en fin de compte à Piotr Slonimski . Très remarquable généticien de la levure, il a coordonné la détermination de la séquence du chromosome III de la levure, par un consortium européen, le premier génome eucaryote séquencé. Piotr Slonimski avait été le rapporteur de ma thèse es sciences. Il me nomme Directeur-adjoint et demande à Jacques Laporte de nous aider.


Les choses s’accélèrent alors ?

Oui, beaucoup. J’en rappelle brièvement les étapes essentielles, car les détails sont donnés dans les autres témoignages que vous avez recueillis. Sous l’impulsion d’Hubert Curien, la préfiguration d’un authentique Groupement d’intérêt public (GIP) est enfin mise en place à Gif-sur-Yvette. Le Ministère met à sa disposition un appartement en ville. Un appel d’offres est lancé, avec cette fois un budget conséquent. Nombre d’équipes de recherche y répondent. Les projets du CEPH et du Généthon sont en particulier financés. De nouvelles équipes se développent. Piotr Slonimski met en place un financement pluriannuel des projets avec une formule originale, qui avait fait ses preuves pour le séquençage de la levure, à savoir un financement « à la base déterminée au sein d’un fragment de génome ».
Un an plus tard le GIP GREG est formellement créé. Les organismes de recherche, CNRS, INRA et INSERM entre autres et l’Université sont associés à cette fin au Ministère de la Recherche. Le GIP est doté d’un Conseil d’Administration et d’un Comité scientifique présidé par Jacques Demaille. Des personnels sont mis à sa disposition par les organismes pour en constituer l’équipe administrative. Une agence comptable est créée, gérant le GIP selon la comptabilité publique. Grâce à son budget propre, le GREG peut louer des locaux, plus adaptés qu’un appartement !…


Et ensuite ?

Le GREG lancera avec succès des appels d’offres tous les ans. Mais peu de très grands programmes furent soutenus, sauf ceux du CEPH et du Généthon, et les applications informatiques. On fit du « saupoudrage », un travers bien français, car il fallait bien contenter tout le monde ! J’ajouterais qu’un appel d’offres ne fait pas obligatoirement une politique scientifique et que ce fut là aussi un écueil dans notre démarche. Cela dit, de multiples génomes furent néanmoins séquencés (de bactéries, souris, levures, Arabidopsis thalania ou arabette, chiens… et même de l’homme). Le GREG organisa nombre de tables rondes avec succès et lança un journal scientifique trimestriel.
Lors du remplacement d’Hubert Curien par François Fillon, retournement de tendance : la dissolution du GREG est décidée. Il faudra un an pour gérer la fin des programmes en cours. Le GREG n’a donc duré au total que 3 ans, dont 1 pour sa dislocation. Il n’y a donc plus eu d’appel d’offres. Et je dus pour ma part faire le deuil de la journée hebdomadaire que je consacrais au GREG et aux discussions scientifiques très riches qui s’y déroulaient. Je garde toujours une réelle nostalgie de cette si stimulante époque.