Entretien avec Françoise Birg

22 nov 2010 à l’Institut Paoli-Calmette (Marseille), J.-F. Picard, script K. Gay.

Pourriez-vous évoquer votre formation à la biologie moléculaire madame Birg ?

En 1969, j’ai passé ma maîtrise à la fac de sciences de Marseille. J’avais suivi les cours de Roger Monier, de  Bertrand Jordan, les frères Cozzone, de Roland Rosset, etc. J’avais envie de faire de la recherche et je me suis dit que j’allais chercher un laboratoire. Certains ne m’inspiraient pas beaucoup, on y faisait de l’enzymologie de papa ! Enfin, je me suis présenté chez Georges Meyer, le PU-PH qui dirigeait le service de recherche du centre anticancéreux de Marseille installé à l’hôpital Sainte-Marguerite lequel, grâce au soutien financier du  Groupement des entreprises françaises dans la lutte contre le cancer (GEFLUC), est ensuite devenu l’Institut Paoli-Calmettes. C’est là que j’ai commencé à faire un peu de biochimie avant d’aller dans un autre laboratoire, à l’hôpital de la Conception, où j’ai appris à purifier des immunoglobulines. À l’époque, j’ai créé les premiers conjugués avec des peroxydases, à purifier des anticorps, en faisant de la micro fluorescence en microscopie électronique. Puis, grâce à financement de la ligue contre le cancer pour passer un DEA (1970) et j’ai postulé à un poste Inserm où je suis entré en 1972 comme stagiaire de recherche. Au cours de la première réunion scientifique à laquelle j’ai participé, j’ai eu la chance d’être remarquée par Michael Stoker, le directeur de l’Imperial Cancer Research Fund, qui m’a invitée dans le laboratoire de Renato Dulbecco à Londres. C’est là que j’ai appris le b.-a.-ba de la biologie moléculaire, on y adoptait les nouvelles techniques de séquençage. On commençait à bien savoir travailler sur l’ARN, sur les protéines. J’ai trouvé ça sensationnel. Dans ce laboratoire, l’une de mes contributions a été de comprendre comment un virus polyome s’intègre dans des cellules de rats ou de souris, comment il les transforme et comment s’expriment les gènes du virus dans des cellules transformées. Pour cela, j’ai été en relation avec quelqu’un que je ne remercierais jamais assez pour ses conseils, Robert Kamen, qui est ensuite parti au Genetic Institute de Boston. En gros, je suis devenue la meilleure pour faire des (Southern) blots. C’est là que j’ai aussi appris que quand on veut des résultats propres, il faut faire preuve de rigueur. On prépare ses lignées de A à Z et l’on ne prend pas les choses qui traînent dans les laboratoires de tout le monde !

L’U Inserm 119 ‘cancérologie expérimentale’ de l’Institut Paoli Calmette (IPC)

Quand je suis revenue à Marseille en 1977, j’ai voulu me servir de mes acquis scientifiques et méthodologiques et j’ai passé ma thèse en 1978 (virus polyome dans des cellules de rats et de souris) à la faculté de Marseille Luminy. Et, en 1979, j’ai pu créer mon équipe en virologie moléculaire dans l’unité Inserm 119 de cancérologie expérimentale dirigée par Georges Meyer, mais mon équipe avait une autonomie totale. Nous avons obtenu des financements sur contrats de l’Inserm ce qui nous a permis de bien fonctionner. J’ai intégré Jean Imbert, Odile de la Lapeyrière et François Coulier auteur d’un excellent travail sur les gènes TRK. J’ai également noué des relations avec le laboratoire niçois de François Cuzin. Nous avons fait un certain nombre de jolies choses sur un virus modèle, le polyome et également sur le SV40 . En 1985, quand Claude Mawas a succédé à Georges Mayer à la direction du labo, il a changé les objectifs du laboratoire et son intitulé devenu ‘cancérologie et thérapeutiques expérimentales’. Désormais, l’idée était de travailler sur du matériel humain avec tout ce que ça implique. C’était un changement fondamental par rapport à la facilité que nous procurait auparavant le travail sur des cellules de rats ou de souris transformées par des virus et que l’on pouvait produire à l’infini. Claude a donc fait venir des chercheurs disposés à travailler dans cette nouvelle configuration, Daniel Olive qui était sur les anticorps monoclonaux du lymphocyte T humain et leurs applications, Daniel Birnbaum qui, revenu des Etats-Unis en 1985, a contribué au clonage d’un oncogène chez l’homme.

Greffes de moelle et marqueurs mini-satellites

Suite à ce changement de thématique, j’ai passé contrat avec Claude pour que les gens de mon équipe puissent terminer tranquillement leur thèse et j’ai décidé de réorienter ma recherche sur les cancers humains. Je considérais que l’interface recherche clinique – recherche fondamentale pouvait être efficacement exploré, en particulier dans le champ de l’hématologie, très bien représenté à l’IPC. En fait, c’est Claude qui, à la suite d’un article de Nature, m’a dit : « voilà quelque chose pour toi ».  Alec Jeffreys venait de trouver les premiers mini-satellites, une technique qui permet de mettre en évidence des liens entre famille grâce à leurs empreintes génétiques. J’ai toujours connu Claude comme un chercheur indépendant dans ses thématiques de recherche, comme dans ses propos. Il pensait qu’il me fallait un médecin pour regarder ces empreintes sur des patients leucémiques post-greffés. En 1986, Luc Xerri est donc venu travailler au labo et c’est lui qui a mis en place la méthodologie au cours de son DEA. Nous voulions suivre le chimérisme de patients après leurs greffes de moelle et l’on a demandé aux services concernés de Sainte Margueritte s’ils pouvaient  et nous donner leurs sondes. Avec Luc, on a écrit quelques papiers probablement pionniers à l’époque, mais qui n’ont pas eu un gros facteur d’impact. Il n’empêche c’étaient les premières applications au chimérisme post-greffe. Les médecins m’ont ensuite sollicitée dans des indications particulières de greffe sur des jumeaux, dont l’un était leucémique et dont les tests immunologiques semblaient convenir pour une allogreffe.
Puis Claude a fait venir à l’Institut, Patrice Mannoni, un médecin qui s’intéressait aux leucémies et je me suis tournée vers l’hématologie. On avait également des relations avec le groupe de Jean-François et Marie-Geneviève Mattéi qui mettaient en place le diagnostic anténatal. Marie-Geneviève Mattéi était l’une des rares en France à savoir faire une localisation chromosomique par les techniques d’hybridation in situ à l’époque.

L'hématologie serait la mère de l’immunologie 

Et de la cancérologie, mais il ne faut surtout pas le dire aux chirurgiens ! En termes d’appréhension de la maladie et de traitement, les hématologistes ont été très vite moteurs en matière de compréhension des mécanismes sous-jacents. La première anomalie génétique spécifique dans les leucémies, c’est bien évidemment le chromosome ‘Philadelphie’ dans la leucémie myéloïde chronique, une découverte fascinante.
Il ne faut pas oublier qu’en leucémie il y a une classification selon leur caractère phénotypique, ce qui conduit logiquement à se poser des questions sur le génotype. Dans la majorité des cas de leucémies, le phénotype est associé à une translocation chromosomique. Nous avons donc pu apporter une contribution assez originale sur un type de leucémie très rare mais très caractéristique qui sont les leucémies aiguës promyélocytaires. À l’IPC, Georges Flandrin a mené une étude phénotypique avec les hématologistes et cytologistes pour créer un système de codes barres destinés à classer les différents cas de leucémies rencontrés. Les leucémies aiguës promyélocytaires ont dans 90 % des cas une translocation 15/17 et dans 10 % ont une translocation 11/17 qui fusionne non pas PML/RARa, mais PLZF/RARa. Or les 11/17 ont la particularité de ne pas répondre à l'acide transrétinoïque alors que   PML/RARa induit une différenciation cellulaire et donc une guérison au moins provisoire. Or, nos collègues cytologistes ont montré qu’au niveau du phénotype, on pouvait clairement distinguer les cas qui avaient PML/RARa de ceux qui avaient PLZF/RARa. Dans un cas où ils nous ont dit : « là, il doit y avoir une translocation critique », c'est-à-dire pas la translocation réciproque et il y avait effectivement une anomalie moléculaire non accompagnée d’anomalie chromosomique et l’on a publié un article en 2000 (Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t(15;17): results of the European Working Party. Groupe français de cytogénétique hématologique, Groupe français d'hématologie cellulaire, UK Cancer Cytogenetics Group and BIOMED 1, European Community-Concerted Action "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological Malignancies". Blood 96(4): 1297-08, 2000). Bref, la leucémie aiguë promyélocytaire nous a appris beaucoup de choses : le rôle du récepteur à l’acide rétinoïque, le rôle de PML dans la cellule, …

Comment voyez vous la relation de la recherche fondamentale avec la recherche dite translationnelle ?

Il faut que l’une et l’autre se passent sur le même site. À l’IPC, beaucoup de nos médecins sont biologistes (cytogénétique, hématologie, anatomo-pathologie) et ils essayent de consacrer un peu de leur temps à la recherche. Ils sortent des papiers, ils ont appris ce que c’est que faire une bonne recherche et ils continuent à faire de la clinique. C’est lourd, mais cela correspond aussi à une passion pour la recherche…

Pour ne pas dire d’une nécessité dans le cas des leucémies ?

L’hématologie a ceci de particulier, dans le domaine des leucémies, que pour bien traiter il faut bien comprendre car les anomalies chromosomiques et moléculaires qu’elles sous-tendent se sont révélées au cours de nombreux essais coopératifs, en particulier en Europe, correspondre à des groupes de pronostic différenciés. On a des leucémies de bon pronostic, des leucémies de mauvais pronostic. Il y a non seulement les anomalies chromosomiques primaires plus un certain nombre de mutations, qu’elles sont additionnelles ou mutuellement exclusives etc. Donc obligatoirement le clinicien doit travailler avec le chercheur pour mettre en place un vrai translationnel, que ce soit nos résultats propres ou ceux des autres, les appliquer pour traiter au mieux le malade en mettant en place un test de PCR, des recherches de mutations par séquençage, etc. et avoir une approche rationnelle. La cellule leucémique est une cellule circulante et l’on peut faire un suivi dans le sang périphérique (il est difficile de voir la rechute d’une tumeur solide parce qu’on n’a pas de marqueur). Dans ce sens-là, les leucémies sont des maladies, comme disent les Anglais, ‘amenables’ à une analyse moléculaire et à un passage des techniques du laboratoire vers la clinique et la biologie clinique en permettant le suivi. Les leucémies qui nous intéressent le plus (parce qu’on a plus de compétences dedans), sont les leucémies aiguës myéloïdes où il y a quand même à peu près 50 % de cas qui ne présentent pas d’altération cytogénétique visible. En cytogénétique, on peut voir 1 cellule sur 100 en utilisant des sondes fluorescentes. Mais avec un certain nombre de méthodes moléculaires comme la PCR (polymerase chain reaction), on a progressé considérablement. Une cellule leucémique sur 100 c’est une chose, mais 1 cellule 100 000 ou 1 million, c’est un progrès considérable car, plus tôt, on détecte la rechute moléculaire, mieux on peut la traiter et meilleures sont les chances de survie du patient. On a donc déconstruit un système et derrière d’autres vont s’employer à le reconstruire parce qu’une fois qu’on a identifié les anomalies moléculaires, il faut comprendre, en retour, comment les gènes agissent dans la fonction de la cellule normale, car on va encore trouver des choses intéressantes.

Comment voyez vous l’avenir ?

La recherche est toujours dans la phase ascendante de l’asymptote. Pour les jeunes, c’est dur parce qu’il y a de plus en plus de données et de choses à intégrer. Mais il y a encore tellement de chose à découvrir. Prenez les stratégies que la cellule met en place pour favoriser sa survie dans un monde sain ou hostile, c’est extraordinaire, ça récapitule les mécanismes du développement embryonnaire ! Quant aux traitements, toutes les données de l’Institut du Cancer tendent à montrer qu’il y a amélioration constante.

En matière de cancer, il y a aussi le rôle de la prévention

Vous connaissez la définition des mots croisés, ‘condamné à mourir’ = ‘né’ ! Je crois qu’entre ce qu’on respire et ce qu’on mange, même si on mange des produits bios, des fruits des légumes, etc., il y a eu des pesticides dessus, il faut donc faire avec. Ce qu’on peut en revanche éviter ce sont les facteurs de risques non obligatoires: l’alcool et le tabac par exemple. De même, on n’a pas relié l’augmentation de l’incidence des cancers à l’environnement. Le plus bel exemple, ce sont les cohortes que Bertrand Nadel sur les agriculteurs de Normandie. Il a suivi la marque moléculaire d’un lymphome particulier. En gros il a montré que dans une population ‘normale’, une cellule sur 1 000 ou sur 10 000 exprime la marque moléculaire, alors que dans sa cohorte d’agriculteurs qui utilisent des pesticides l’incidence est fortement augmentée : 1 cellule sur 100 exprime la marque moléculaire. Mais cela ne se transforme pas systématiquement en lymphome. Il y a donc encore beaucoup de choses à creuser.