Entretien avec Jean-Claude Kaplan

Le 27 mars 2002 au CHU Cochin, N. Givernaud & J-F. Picard.  Script Anne Lévy-Viet Texte relu et amendé par le pr. Kaplan en nov. 2011. Voir aussi un entretien avec P S Harper (Wellcome Trust) le 11 oct. 2011

Jean-Claude Kaplan
Histrecmed

Vous considérez-vous comme un médecin ou comme un chercheur monsieur Kaplan ?

Avant tout comme un médecin. Je suis né de parents médecins et ma voie fut toute tracée. À l’époque la médecine se transmettait souvent comme un caractère mendélien. On me prédestinait à la chirurgie, et l’internat des hôpitaux de Paris était un passage obligé. Pendant l’externat je me suis rendu compte que je n’étais pas fait pour la chirurgie. La médecine des enfants m’a attiré à la fois pour l’atmosphère très particulière qui règne dans les services de pédiatrie, et parce qu’il s’agissait d’un domaine de la médecine où la biochimie commençait à être très éclairante. A l’issue d’un internat essentiellement pédiatrique, en 1961, j’ai finalement choisi de me consacrer à la recherche sans activité clinique. Il n’empêche que la formation médicale initiale m’a profondément marqué. Analyser les mécanismes biologiques des maladies était aussi une façon de servir les malades. Cette notion de service m’a toujours habité, même si ma carrière s’est déroulée loin des patients.

Comment êtes-vous venu à la recherche ?

D’abord l’intérêt pour la biochimie. La "chimie de la vie", il y avait de quoi faire rêver, surtout que, au cours de mes études secondaires au lycée Carnot à Paris, j’avais pris conscience du décalage énorme entre les sciences biologiques, et les sciences dites exactes (on ne disait pas encore "dures"). J’ai été encouragé par Georges Schapira, à qui j’avais demandé conseil au tout début de mon internat. Il m’avait conseillé d’acquérir le bagage théorique et pratique qui me manquait en suivant les enseignements de biochimie à la Sorbonne, et une formation plus spécialisée à la Faculté de médecine chez Max-Fernand Jayle. Tout cela était compatible avec un emploi du temps d’interne, qui, à l’époque occupait principalement les matinées. Or les cours de Jacques Monod n’avaient lieu que le matin, et j’ai dû renoncer à son enseignement, ce dont je ne me suis jamais consolé. Après l’internat et un travail de thèse de médecine sur les glycoprotéines urinaires, effectué dans le laboratoire de M. F. Jayle à la "Nouvelle" Faculté de Médecine (rue des Saints-Pères), j’ai intégré l’équipe de Georges Schapira à l’hôpital des Enfants-Malades en 1961. À cette époque rares étaient les anciens internes qui choisissaient une carrière de recherche en biologie, aussi étaient-ils quasiment automatiquement recrutés par l’Institut National d’Hygiène, devenu par la suite l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm).

Le groupe Schapira

Au lendemain de la guerre Robert Debré avait confié à son ancien interne Georges Schapira la mission de fonder un laboratoire de recherche sur les maladies pédiatriques. C’est là, dans les locaux vétustes du Pavillon Archambault de l’Hôpital des Enfants malades, qu’est né ce qui devait devenir "l’école Schapira" . Le noyau fondateur comportait, autour du patron , Fanny Schapira son épouse, Jean-Claude Dreyfus, son alter ego, plus jeune de 5 ans, et Jacques Kruh, plus jeune de 10 ans. Ils étaient tous médecins et biochimistes, et ils avaient compris l’importance de la biologie moléculaire naissante pour la médecine, à l’époque fort peu scientifique. Dans le labo Schapira régnait une ambiance extraordinaire. On y suivait de très près l’actualité biologique la plus fondamentale, qui à l’époque n’était rien moins que la découverte de l’ARN messager, le déchiffrage du code génétique, l’élucidation des mécanismes de la traduction… À travers les liens de collaboration et d’amitié qui les unissaient aux chercheurs de l’Institut Pasteur (Jacques Monod, François Jacob, Élie Wollmann, François Gros, etc.) les quatre mousquetaires collaient littéralement aux progrès de la biologie moléculaire, bien que les modèles d’étude aient concerné les procaryotes. Mais, très courageusement ils tentaient de la transposer à leur modèle de prédilection Homo sapiens sapiens. À l’époque, personne d’autre en France n’avait adopté une attitude aussi visionnaire, en créant un champ nouveau pour la médecine : celui de la pathologie moléculaire. Je me souviens des efforts intenses déployés par G. Schapira pour démontrer que le RNA messager, dont la réalité venait d’être concrétisée expérimentalement chez E. coli par la fameuse expérience de François Gros, existait aussi chez les Eucaryotes supérieurs. Pour cela des centaines de lapins ont été rendus anémiques par la phénylhydrazine pour induire une très forte régénération érythrocytaire et une crise réticulocytaire. Des réticulocytes de ces lapins l’ARN messager de globine était extrait, puis mis en présence de ribosomes de foie de rat, pour démontrer dans un système de synthèse acellulaire que la globine synthétisée était bien celle du lapin.

L’expérience a marché ce qui prouvait la fonctionnalité de l’ARN messager dans un système croisé. Elle revêt une importance historique. Je me souviens de la vénération que le groupe vouait à Linus Pauling pour sa découverte de l’hémoglobine S de la drépanocytose, première maladie moléculaire. Aussi parmi les pathologies étudiées à l’époque figuraient les hémoglobinopathies, où se sont si bien illustrés Dominique Labie et Jean Rosa. Il y avait aussi la "myopathie", entendez celle de Duchenne. Dans ce domaine le plus beau titre de gloire de la maison Schapira est d’avoir découvert l’élévation des enzymes de la glycolyse (aldolase et lactico-déshydrogénase) dans le sérum de tous les garçons myopathes , et seulement dans une fraction des mères transmettrices. Peu après, Ebashi, au Japon, découvrait l’élévation concomitante de la créatinephosphokinase (CPK) dans le sérum. En raison de l’origine essentiellement musculaire de la CPK c’est cette enzyme qui est passée à la postérité. Il n’empêche qu’ Ebashi a toujours reconnu que c’était le groupe Schapira qui avait le premier découvert la fuite de certaines enzymes vers le compartiment extra-cellulaire. 

Avec le recul je considère évidemment cette époque comme un âge d’or, qui vit les prémisses d’une médecine moléculaire. Toute sa vie durant Georges Schapira fut habité par cette vision. Un véritable esprit pionnier à la conquête de nouvelles frontières soufflait dans les 300 m2 du sous-sol de la Clinique Pédiatrique de l'hôpital des Enfants Malades. Autour du noyau des 4 gravitaient des chercheurs plus jeunes : Dominique Labie, Jean Rosa, Jean Démos, Raymond Sadi, Prudent Padieu. C’est de ce creuset que sont sortis directement ou indirectement tous les grands noms de la biologie médicale en France. Ça fut donc le berceau du futur Institut Cochin. Ce fut aussi le terreau qui qui vit grandir les futurs cadres de la Biochimie et de la Génétique à Cochin Marc Delpech, Chérif Beldjord et Jamel Cehelly.

G. Schapira, très impressionné par le concept de maladie moléculaire inventé par Pauling pour l’hémoglobine S, avait pensé que la myopathie de Duchenne pouvait être une maladie de la myosine. Cette hypothèse ne s’est pas vérifiée. Il n’empêche qu’elle était d’une remarquable clairvoyance puisque quelques décennies plus tard on découvrait qu’une forme de cardiomyopathie hypertrophique était due à des mutations dans le gène d’une chaîne de myosine. Vers la fin des année 50 les recherches sur le thème "myopathie" ont été abandonnées par le groupe, car on était dans une impasse méthodologique aussi bien que conceptuelle. Les outils nécessaires n'existaient simplement pas encore, et Schapira, avec une remarquable lucidité, en prit conscience . Il s'est alors lancé dans la biologie moléculaire, les synthèses acellulaires de protéines et dans l'étude des hémoglobinopathies. Fanny Schapira et Jean-Claude Dreyfus étaient les enzymologistes du groupe. À l’époque on découvrait le monde merveilleux des enzymes, et leur importance en médecine. L’originalité de leur approche était d’avoir considéré les enzymes, non plus comme de simples catalyseurs, mais comme des protéines, avec en particulier leur déterminisme génétique. C’est ce qui les a amenés à raffiner la méthodologie d’analyse des protéines, et à aborder l’étude des maladies génétiques dues à des déficits enzymatiques ou enzymopathies D’autre part l’existence d’isoformes (les isoenzymes) spécifiques de tissus ou d’organes ouvraient des perspectives très innovantes dans le domaine du développement, de la différentiation, et de la cancérogenèse. L’étude des perturbations des profils isoenzymatiques dans les tissus cancéreux permit à Fanny Schapira de conclure que dans la cellule cancéreuse il existait une dérépression de l’expression de certains gènes avec retour à un état fœtal, peu ou pas différencié. Hypothèse étonnamment audacieuse dans les années 60-70 et combien en avance sur son temps.

J’ai eu l’honneur de travailler sous la direction de Jean-Claude Dreyfus, qui s’est le premier en France intéressé à une enzymopathie érythrocytaire, le déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydro-génase), enzyme codé par un gène du chromosome X. Ce fut mon premier contact avec la biochimie génétique. Par la suite nous nous sommes intéressé à d’autres enzymopathies génétiques du globule rouge. Avec les moyens de l’enzymologie et de la chimie des protéines de l’époque on s’efforçait de caractériser les mutants. C’est ainsi que j’ai eu l’occasion de rencontrer Ernie Beutler, le spécialiste incontesté de ces questions, qui travaillait au City of Hope National Medical Center, situé à Duarte, une petite bourgade proche de Pasadena en Californie. J’y ai passé une année en 1966-67 qui m’a fait découvrir la science à l’américaine, c’est à dire efficace, solide, dynamique, dépourvue de la raideur, de l’inertie, je dirai même de la frilosité qui ont si longtemps caractérisé la recherche française en particulier en matière bio-médicale. Cette année passée aux Etats-Unis fut une illumination durable. Elle s’est située immédiatement après ma nomination à l’agrégation de biochimie en 1966 (l’équivalent des PU-PH non chefs de service d’aujourd’hui). Je fus d’abord nommé à Rouen, mais obtint une année de disponibilité pour allez chez E Beutler. Je fus ensuite muté à Paris au CHU Pitié-Salpêtrière dans le service de Pierre Desgrez, devenu ensuite celui de Jean-Claude Legrand. Pendant toutes ces années j’ai pu continuer à exercer mon activité de chercheur à Cochin. J’y revins officiellement en 1984 où j’ai eu l’honneur de succéder à Georges Schapira en 1984, comme Professeur de Biochimie et chef du service hospitalier dit de "Biochimie B". C’était un héritage difficile, car la réputation du groupe Schapira auprès de l’Assistance Publique était exécrable. En effet l’administration reprochait à ce laboratoire qui comportait de nombreux hospitalo-universitaires (G Schapira, JC Dreyfus et J Kruh furent parmi les premiers biologistes parisiens à accéder au statut mixte d’hospitalo-universitaire instauré par la réforme Debré), d’être une façade pour une coupable activité : l’exercice clandestin d’une recherche médicale, certes originale, de pointe même (par exemple les premiers diagnostics prénatals; les premiers actes de diagnostic par biologie moléculaire de maladies métaboliques ont été effectués dans le laboratoire Schapira à Cochin), mais qui n’apparaissait pas dans les bilans comptables de l’hôpital. La biologie médicale innovante n’était pas l’affaire de l’AP, mais uniquement celle de l’Inserm et du CNRS. Or l’un et l’autre de ces organismes de recherche pensait exactement le contraire ! La Direction des Affaires Médicales de l’AP avait donc décidé qu’après le départ à la retraite du Professeur Schapira on allait purement et simplement fermer son service de Cochin. Cette perspective m’a galvanisé, et je suis allé affronter le redoutable Jean de Savigny avec un document expliquant que le laboratoire hospitalier avait, l’un des premiers en France, déjà pris le tournant de la génétique moléculaire, et qu’il fallait me faire confiance pour refonder un Service de "Biochimie Génétique" qui allait enfin "produire des B". J’eus l’impression que Jean de Savigny m’écoutait avec une courtoisie fortement mêlée de scepticisme. Pourtant j’eus satisfaction : le sursis nous fut accordé, et avec les années et le soutien de l’AFM le service est devenu ce qu’il est aujourd’hui : le grand Service de Biochimie et Génétique Moléculaire, dirigé par mon successeur, March Delpech avec lequel nous avons fondé l'Association nationale des praticiens de génétique moléculaire.

En 1967, le labo Schapira occupait encore les 300 m2 du sous-sol de la Clinique Médicale aux Enfants-Malades. J’étais en Californie, où j’aurais bien voulu prolonger mon séjour chez E. Beutler, mais j'ai été rappelé d'urgence par Georges Schapira qui avait obtenu, grâce au soutien déterminant de Jacques Monod, un crédit important de la DGRST pour construire un vaste institut. Il envisageait de s'installer dans 2000 m2 à l'hôpital Cochin et il me demandait de revenir avec la liste des instruments utilisés dans le laboratoire de Beutler. Ainsi naquit l'Institut de Pathologie Moléculaire (regroupant l’unité 15 de Inserm et le LA 85 du CNRS) qui fut inauguré juste avant les événements de mai 1968. J’ai vécu le sentiment d’élation procuré par le passage de 300m2 à 2000 m2. Au printemps 68 Jean Rosa, qui avait tant travaillé pour l’aménagement et l’équipement de l’Institut quitta le laboratoire, pour voler de ses propres ailes et créer de toutes pièces un service de Biochimie moderne à CHU Henri-Mondor, avec le succès que l’on sait. Je tiens à rendre hommage à son dynamisme et à sa créativité qui ont permis à cette greffe à Créteil de prendre, de grandir et de s’imposer au niveau national et international. Il a su fonder à son tour une école digne de celle dont il était issu. Revenons à Cochin : il y eut plus tard une scission de l’unité Inserm, en unité 15 dirigée par Georges Schapira, puis par Dominique Labie, et unité 129 dirigée par Jean-Claude Dreyfus, Jacques Kruh dirigeant le laboratoire CNRS. En 1972, Axel Kahn qui venait de finir son internat chez J.-C. Dreyfus a intégré l’unité 129 définitivement. Très rapidement s’est établie entre les deux hommes une relation exemplaire, faite d’admiration, je dirais même de fascination réciproque. D’emblée Axel Kahn s’est montré capable et digne de porter très loin et très haut le flambeau de l’unité, puis de l’Institut. C’est ce qu’il fit avec la réussite et le panache qu’on lui connaît. Si bien qu’au départ de Jean-Claude Dreyfus en 1985 c’est tout naturellement lui qui lui succéda à la tête de l’unité 129. Par la suite l’Institut de Pathologie Moléculaire devait se fondre dans une structure élargie : l’Institut Cochin de Génétique Moléculaire (ICGM) fondé et dirigé par Jean-Paul Lévy, Professeur d’Hématologie à Cochin, et Directeur de l’ANRS. Très récemment Axel Kahn lui a succédé à la tête de l’Institut qui est devenu Institut Cochin, où les traditionnelles unités autonomes ont disparu pour faire place à une structure déprtementale. Plus de 600 personnes y travaillent maintenant, et bénéficient de communes, parmi lesquelles une magnifique bibliothèque de péridoiques, issue de celle qui naquit vers la fin des années 50 dans une minuscule pièce du sous-sol de la Clinique Robert Debré aux Enfants-Malades.

Revenons un peu en arrière, comment êtes-vous passé de l'enzymologie à la génétique moléculaire ?

C’est l’histoire d’une conversion et d’une reconversion. Pendant la décennie des années 70, au sein de l’unité 129 de l’Inserm, à l’Institut de Pathologie Moléculaire de Cochin, Jean-Claude Dreyfus, et son élève Livia Poenaru s’intéressèrent les premiers en France aux enzymopathies lysosomales et à la mise en oeuvre du diagnostic prénatal enzymologique de certaines maladies métaboliques. Dans ce dernier domaine la collaboration avec André et Joëlle Boué (Centre International de l’Enfance), et avec les obstétriciens de la maternité Port-Royal fut décisive. En ce qui me concerne, au retour des USA j’ai poursuivi des travaux sur les enzymopathies érythrocytaires, en cherchant à caractériser les allèles pathologiques sur des critères phénotypiques (charge électrique, modification des cinétiques, propriétés immunologiques). Je m’intéressais aussi à la localisation chromosomique de certains de ces locus, ainsi qu’à la mise en œuvre du diagnostic prénatal de certaines enzymopathies. J’ai eu la très grande chance de travailler dans ces domaines pendant de nombreuses années avec Claudine Junien, qui a ensuite fondé sa propre équipe, et qui a fait la brillante carrière que l’on sait.

En ce qui concerne les progrès de la biochimie classique je me souviens d’un certain essoufflement dans le rythme des progrès. Certes on découvrait les vertus du séquençage des protéines, de plus en plus miniaturisé et performant, mais l’on pouvait se passer de lire Nature ou Science pendant les périodes de vacances sans passer à côté d’une grande découverte. Il faut l’avouer les échos des premiers balbutiements de la génétique moléculaire vers 1972, l’importance des enzymes de restriction, les premières "manipulations génétiques", le moratoire de Berg, la conférence d’Asilomar, ne parvenaient jusqu’à l’Institut de Pathologie Moléculaire, que très atténués, ou au contraire exagérés par les articles alarmistes de la grande presse et les manifestations hostiles de quelques syndicats de chercheurs. En France dans les laboratoires de l’Institut Pasteur, à Jussieu, à Strasbourg, une poignée de chercheurs, que je ne nommerai pas de peur d’en oublier, surent se lancer très tôt dans la nouvelle voie.

C’est seulement en 1978 que j’ai été touché par la grâce de la génétique moléculaire. C’était au congrès international d'hématologie qui se déroulait à Paris. Avec ma collègue Dominique Labie nous avions écouté, médusés, la conférence d’un chercheur de San Francisco, Y-W. Kan, l'un des pionniers de la génétique moléculaire médicale. Il nous montrait noir sur blanc des délétions du gène alpha-globine dans des alpha-thalassémies. Il s’agissait de Southern blots, révélés avec les toutes premières sondes provenant de gènes de globine, qui figurent parmi les premiers gènes humains clonés.

Ainsi l’on pouvait "voir" des gènes, c’est à dire les matérialiser Il suffisait de les découper, et de les amplifier par clonage bactérien pour en obtenir des quantités tangibles et purissimes. Le choc ressenti par Dominique Labie et moi-même fut une sorte de révélation, qui s’est traduit par une volonté commune de reconversion de la biochimie des protéines à la génétique moléculaire. Nous nous sommes donc employé à introduire la méthodologie et l’infrastructure à l’Institut. Il fallait aussi apprendre une méthodologie que nous ne connaissions pas puisqu'auparavant, au laboratoire, on n’avait jamais manipulé de bactéries ou de plasmides, personne n'avait purifié d'ADN, ni pratiqué de Southern blot. Ces lacunes ont été comblées grâce aux encouragements et à l’aide précieuse fournis par un collègue et ami, Bob Williamson du Saint Mary's Hospital à Londres, qui nous a ouvert son laboratoire. Il figure parmi les pionniers dans le métier, et il peut s’enorgueillir d’avoir formé un nombre élevé de jeunes généticiens qui ont acquis ensuite une grande notoriété partout dans le monde. Je n’avais plus l’âge d’en être, aussi je me suis contenté de passer une "quinzaine sabattique" chez Bob, non pas pour apprendre à manipuler mais pour voir comment était organisé le laboratoire. De retour chez Schapira, j'étais convaincu que l'avenir était là et j'ai fait installer par l’Inserm le premier laboratoire aux normes P2, exigées à l’époque. A partir des années 1980 tout le monde s’y est mis, et le retard de la recherche bio-médicale française en matière de génétique moléculaire, que j’avais perçu au début à l’occasion de nombreux voyages aux USA, s’est estompé en une dizaine d’années.

...et aux applications médicales ?

Pour moi la génétique moléculaire a d’emblée représenté un formidable levier qui allait donné un essor prodigieux à la biologie médicale qui stagnait. Mon intérêt pour les enzymopathies, pour les diagnostics moléculaires, pour la cartographie des gènes m’on fait accueillir cette révolution méthodologique comme une panacée, capable de nous sortir de l’impasse de la biochimie classique. Mon ami Bob Williamson a eu aussi une influence déterminante, et je me souviendrai toujours d’une conférence littéralement visionnaire qu’il est venu faire à l’Institut sur le sujet "Perspectives médicales de la génétique moléculaire". C’était en 1980… En plus cette même année l’article de Botstein, White, Skolnick et Davies expliquant la même année que grâce aux premiers marqueurs génotypiques (les RFLP) on allait enfin pouvoir résoudre des énigmes médicales aussi redoutables que la myopathie de Duchenne, la mucoviscidose, la chorée de Huntington, a achevé de me convaincre. Cette approche (alors appelée "génétique inverse") consistant à traquer et identifier des gènes de maladies pour en déduire la structure et la pathologie de la protéine correspondante, a parfaitement tenu ses promesses.

Il fallait découvrir tous les gènes de maladies, faire la cartographie du génome. A cette époque on parlait peu de génome, et pas du tout de génomique, seulement de manipulations génétiques ou de biologie moléculaire. En France, il y eut deux courants : le premier très fondamental, était représenté par les équipes pionnières de l’Institut Pasteur, et de Strasbourg, les premiers en France à avoir pratiqué des recombinaisons in vitro, des clonages moléculaires. Le deuxième courant plus orienté vers la médecine, était animé par les élèves de l’école Schapira, comme Jean Rosa et son école à Créteil, et à Cochin par Axel Khan et moi-même. Parmi les internes qui ont défilé dans le service, on peut citer Daniel Cohen, Jean-Michel Heard, Christian Bréchot, Arnold Munnich). La fin de la décennie 80 a été marquée par la découverte du gène de la myopathie de Duchenne par l’équipe de L Kunkel. Dans le laboratoire nous avons tout de suite travaillé sur cette maladie avec les sondes du gène de la dystrophine. Nous avons été les premiers en France à nous occuper de "dystrophinopathies" (myopathies de Duchenne et de Becker), tant au plan diagnostique qu’au plan fondamental. Je me souviens encore avec émotion du premier cas de délétion du gène de la dystrophine visualisé par Southern blot par un jeune chercheur. C’était en 1987. Le chercheur s’appelle Jamel Chelly, qui devait s’illustrer ensuite en effectuant le premier l’analyse des transcrits de la dystrophine par RT-PCR. et découvrir le phénomène de la "transcription illégitime". Cela lui valut d’être intégré sans coup férir au CNRS, puis d’être pris comme "post-doc" chez Tony Monaco à Oxford (ce fut son premier). De retour en France il a effectué la brillante carrière que l’on sait. Il vole depuis longtemps de ses propres ailes, ayant fondé un groupe particulièrement actif dans le domaine des bases moléculaires des retards mentaux liés au chromosome X. A cette époque, au sein de l’unité 129, avec Nathalie Vincent et Hélène Gilgenkrantz, et sous la houlette d’Axel Kahn nous faisions en collaboration avec l’équipe de Michel Perricaudet la première expérience de thérapie génique chez la souris par transfert de mini-dystrophine au moyen d’un vecteur adénoviral. L’expérience réussit mais montra d’emblée les limites de la méthode , et pour nous la cause était entendue dès 1993 : la thérapie génique par injection intra-musculaire d’une minidsytrophine vectorisée dans un vecteur adénoviral n’était pas la voie à poursuivre.

Parallèlement à cette activité de recherche, nous avons déployé au fil des années une activité de diagnostic moléculaire de plus en plus sophistiqué des dystrophinopathies (au niveau, DNA, RNA et protéine). Cela n’a été possible que grâce à des collaboratrices d’exception, Dominique Récan et France Leturcq et leur équipe de techniciens. Sans elles nous n’aurions pu devenir centre de référence national, auquel on s’adresse même des Etats-Unis Cette activité, qui représente un peu le fer de lance du laboratoire hospitalier, a éclairé la voie pour les nombreux autres diagnostics moléculaires qui ont été mis ensuite sur pied (hémoglobinopathies, hémophilie, mucoviscidose, X-fragile, chorée de Huntington, amyloses héréditaires etc..) maintenant sous la responsablité de Marc Delpech et Chérif Beldjord. Mais je n’oublie pas que rien n’aurait été possible sans le nerf de la guerre, qui a été fourni un peu (et pas très longtemps) par l’Inserm), et beaucoup et longtemps par l’AFM, et finalement, non sans mal, par l’AP. J’y reviendrai.

Le Centre d'étude du polymorphisme humain

J'ai connu le CEPH dès son début en 1982. C’était l’époque où Daniel Cohen a rejoint Jean Dausset qui venait de bénéficier d’un legs important provenant d’une de ses malades, amateur d’art éclairée qui collectionnait les tableaux, entre autres de Balthus. A cette époque, Jean-Marc Lalouel et son élève Marc Lathrop s’intéressaient aux analyses de linkage, et mettaient au point des programmes de calcul de lodscores pour la cartographie génétique. Cécile Julier, brillante normalienne, étudiante de J-M Lalouel , qui a fait son chemin depuis, fit ses premières armes chez nous. Je rencontrais souvent les fondateurs du CEPH dont j’ai vécu création comme un moment de grande excitation, notamment lorsque Ray White (Salt Lake City) accepta de collaborer. Ceci me permit de faire la connaissance, sur le tard, de Jean Dausset. Ce fut l’un des premiers en France à comprendre l’importance de la génomique, et la nécessité de travailler en consortium. Il mit donc sa très grande notoriété au service de l cause génomique.

Personnellement, j'ai été impliqué dans la cartographie du chromosome 22, l’un des chromosomes les plus courts. Je me flatte d’avoir accueilli dans le groupe pendant un an le grand Albert de la Chapelle, cytognéticien finlandais de renom qui voulait s’initier à la génétique moléculaire. En collaboration avec André Boué et son épouse ainsi qu'avec Gilbert Lenoir, nous avons abordé avec succès l’étude des lymphomes de Burkitt avec translocation 8 ;22 en démontrant par hybridation in situ que la cassure se situe en plein milieu du locus du gène de la chaîne lambda des immunoglobulines (sur le chormosome 22) J’eus l’honneur de servir plusieurs fois comme responsable de comité (chromosomes 20, 21, 22) dans les conférences "Human Gene Mapping" qui se réunissaient tous les deux ans, notamment à Helsinki en 1985, puis en 1987 à Paris, en 1989 à Yale, en 1991 à Londres. Le chromosome 22 a donné lieu au montage d'une structure qui a précédé le Human Genome Project américain, elle devait nous permettre de cartographier tous ses gènes. Les deux décennies 1980 et 1990 ont été l’époque la plus bouillonnante de ma vie professionnelle, avec la révolution génétique, la réorientation du service hospitalier devenu "service de Biochimie génétique", mon engagement au sein de l’AFM, l’enseignement de la génétique moléculaire dans tous les cycles des études médicales, avec notamment la création en 1988 d’un certificat de maîtrise de Biologie moléculaire qui a attiré beaucoup d’étudiants, bien que les cours aient lieu le samedi matin., la rédaction avec Marc Delpech du manuel "Biologie moléculaire et médecine", un travail très enrichissant, où nous avons formé un tandem très complémentaire. Enfin il y eut l’installation du service hospitalier et de la banque de cellules dans des locaux nouveaux au Pavillon Cassini de l’Hôpital Cochin. Sur le plan des retombées de la révolution génétique, ça a été une grande époque. En matière de découverte de gènes de maladies, et plus généralement dans le domaine de la génomique , les avancées se faisaient à grands pas, et cette fois il ne s’agissait plus de manquer un seul numéro de Nature ou deScience.

La question du transfert

Je me suis toujours intéressé au transfert des technologies, qui se trouve à mi-chemin entre la recherche fondamentale et la routine hospitalière. Cela consiste à faire passer les acquis cognitifs et expérimentaux des biologistes fondamentaux aux applications diagnostiques et thérapeutiques, et ceci le plus rapidement possible, afin d’en faire bénéficier sans délai les malades. Cela ne correspond pas tout à fait à la recherche clinique puisqu'on qualifie ainsi toute recherche faite directement sur les malades. Le transfert, c'est par exemple : découvrir un gène de maladie, et dès le moment où il est repéré, séquencé, étiqueté mettre au point des outils pour dépister les mutations en cause, analyser les produits d’expression du gène muté (transcrits et protéines) et faire entrer ces outils dans la pratique hospitalière. Pour réaliser ce genre de chose, il faut à la fois être rompu à la recherche fondamentale et être sensibilisé à l'intérêt médical de la recherche. Mais on constate que cette ambivalence est difficile à faire partager aussi bien à l'Inserm qu'à l'Assistance Publique. Car la dichotomie entre recherche fondamentale, non appliquée, donc "noble", et recherche clinique, entachée de trop d’humanité, donc "non noble", est encore solidement ancrée dans les mentalités. Pourtant je rends grâce à Philippe Lazar, directeur général de l’Inserm, d’avoir toujours refusé cette opposition factice. Donc à partir de 1982 j'ai senti que nous étions mûrs pour introduire la génétique moléculaire à l’hôpital, et j’ai lutté en faisant le siège de l'Assistance Publique et de l'Inserm. Je crois que j’ai été entendu. Par exemple lorsqu’en 1984 la découverte du gène de la myopathie de Duchenne apparut comme étant inéluctable à terme (ce fut en 1986), j’ai demandé à l’Inserm des moyens exceptionnels en personnel pour faire face aux besoins en matière de diagnostic. Je les ai obtenus et pu ensuite repasser le ballon à l’AP, tout cela avec l’aide précieuse de l’AFM.

Une banque de cellules immortalisées

La technique de l'immortalisation des lymphocytes circulant par le virus d'Epstein Bar est née aux USA vers la fin des années 60. Cela consiste à rendre immortelles les lymphocytes mûrs circulants qui retrouvent une éternelle jeunesse et, redevenus lymphoblastes, peuvent se multiplier indéfiniment. Ces cellules constituent une source inépuisable de matériel génétique. C'est Gilbert Lenoir qui a rapporté cette technique des Etats-Unis et l’a implantée au CIRC (Lyon). Elle fut ensuite reprise en France par de nombreux laboratoires, en particulier celui d’André Boué, puis sur une échelle semi-industrielle au CEPH. Je rêvais d'avoir des facilités pour faire ces cellules à l’hôpital afin de pérenniser le matériel génétique de malades atteints de maladies génétiques graves, ce qui implique d'avoir un laboratoire bien équipé avec un minimum de confinement pour les virus. Au début il fallait demander ce service à d’autres structures non hospitalières, comme celles de Gilbert Lenoir au CIRC, André Boué (au Centre International de l’Enfance), Marc Fellous (Institut Pasteur) . Mais on ne pouvait se satisfaire d’un système reposant entièrement sur la bonne volonté, et les finances, des amis . Je me tournais donc vers l’AFM en 1987 pour lui demander de financer un petit laboratoire (35 m2) dans un local prêté par le Direction de l’Hôpital Cochin et situé dans le cloître Port-Royal. L’AFM, riche de son premier Téléthon, accepta et ainsi naquit la 'Banque du Cloître'.

Faut-il centraliser la recherche en génétique médicale ?

Je me suis un jour gentiment accroché avec l'actuel directeur de l’Hôpital Européen Georges Pompidou (HEGP), M Omnès, qui nous décrivait son projet d’hôpital entièrement robotisé où les labo de biologie seraient dirigés par des polytechniciens non-médecins. Pour moi, la démédicalisation de la biologie, pratiquée dans des usines, les fameux "plateaux cliniques", supervisées par des ingénieurs n’entendant rien aux malades et pas grand chose aux maladies, était le commencement d’une déshumanisation de la médecine. Pourtant, pour les administrateurs rien n’est plus tentant que de se laisser aller à cette réification de l’acte médical, sous prétexte d’efficacité, de rentabilité, de concentration de moyens, de marketing, en un mot d’économies. Et puis ce faisant on peut réduire le pouvoir des médecins à l’hôpital, toujours perçu comme une féodalité… Cela dit l’AP/HP est l'objet d'attaques de tous côtés. Un collègue, Philippe Even, une fois à la retraite, a écrit un livre-pamphlet pour stigmatiser le gigantisme et la paralysie de l’administration hospitalière parisienne. Même si la charge est sévère, voire cruelle, elle ne manque pas de justesse. Il semble que les critiques viennent maintenant de tous les côtés, avec des arguments tantôt médicaux, tantôt purement économiques. Tout cela pourrait bien aboutir au démantèlement de la citadelle AP/HP. Comme il n’est pas question en France de réformer l’ administration en extirpant le cancer bureaucratique qui l’infiltre, on propose déjà de jeter le bébé avec l’eau du bain, c’est à dire de tout casser, pour faire jouer la concurrence, et faire du profit. 'Messieurs les urgentistes on ne vous demandera plus de sauver des vies, mais d’équilibrer vos comptes, voire de rapporter de l’argent".

Pourtant j’ai connu des administratifs compréhensifs, soucieux de promouvoir le progrès médical ; des êtres humains intelligents, sensibles et pénétrés de la notion de service public. Il y en a plus qu’on n’imagine. Mais ils sont tous dans les Hôpitaux, au charbon. Dans les couloirs tristes du siège, avenue Victoria, on n’en rencontre guère. À Cochin nous avons bénéficié d’une entente exceptionnelle avec l’équipe de direction, qui nous a accordé une bonne dotation en budget, et en personnel. Ceci nous a permis de constituer une sorte d’oasis où l’on pratique les diagnostics moléculaires les plus difficiles, notamment pour les cas où les autres laboratoires avaient échoué C’est ce que j’appelle de la 'lutherie moléculaire', car nous ne sommes pas robotisés, nous travaillons au cas par cas et nous passons des heures voire des journées entières à débrouiller un diagnostic prénatal ou un conseil génétique particulièrement délicat. Nous ne travaillons pas à la chaîne. Mais je ne sais pas combien de temps cela va durer. J'ai conscience que nous sommes à contre-courant de la tendance actuelle. Aujourd'hui, on voudrait centraliser tous les ADN dans un seul laboratoire en France, voire en Europe. En fait chaque gène a ses particularités, vous ne pouvez pas imaginer une stratégie commune de diagnostic pour tous les gènes. 

L'Association Française contre les Myopathies

Les vingt dernières années ont été dominées par mes relations avec l'AFM. C’était un retour aux sources puisqu’en revenant aux myopathies, je reprenais une thématique où l’école Schapira s’était beaucoup investie trente ans plus tôt. À l’Institut, seul Jean Démos avait continué cette thématique. Son dévouement au service des malades était admirable, et longtemps il fut en France le seul médecin assez courageux pour assurer une consultation exclusivement vouée aux myopathes, essentiellement de type Duchenne. Malheureusement entre 1960 et 1980 personne ne savait comment imaginer un traitement rationnel de cette maladie à laquelle on ne comprenait rien. Jean Démos essayait avec des moyens très limités de vérifier l’hypothèse d’une origine vasculaire du processus dystrophique. Mais même si l’on s’accordait à reconnaître l’importance de son travail auprès des familles, personne à l’Institut ne croyait aux pistes scientifiques qu’il poursuivait. Georges Schapira moins que quiconque, et ce fut la source des seuls conflits internes que j’aie connus à l’Institut. Finalement Jean Démos est parti pour diriger un centre de recherches sur les myopathies spécialement créé pour lui par la Croix Rouge à Meaux. Il était en rapport avec les deux associations concurrentes de familles de myopathes, dont une seule a survécu, l’AFM actuelle, emmenée par Bernard Barataud. En 1982, parallèlement à mes démarches auprès de l'Inserm et de l'Assistance Publique, j'avais demandé à rencontrer les nouveaux dirigeants de l'AFM, Bernard Barataud, Michel Pignolet et René Cadoret. Je me souviens les avoir reçus dans mon bureau au CHU Cochin et leur avoir expliqué les espoirs de découverte du gène de la myopathie de Duchenne par l’approche de la génétique inverse. J’ajoutais que Bob Williamson avait déjà réussi à encadrer le locus morbide entre deux marqueurs. À la suite de quoi Bernard Barataud m'a déclaré n’avoir rien compris à mes histoires de lodscore, tout en affirmant qu’il avait compris que cette nouvelle approche méritait d’être prise au sérieux. Quand je l'entends aujourd’hui expliquer aux journalistes l’intérêt de ce type de recherche, je me rends compte qu'il a dû être mon meilleur élève ! Depuis cette entrevue je suis entré à l’AFM comme on entre en religion. Du conseil scientifique où j’ai succédé à Georges Schapira j’ai pu suivre de l’intérieur, pendant près de vingt ans, l’essor de l’Association, sous la direction visionnaire de Bernard Barataud. Avoir vécu la période de l’âge d’or de la génétique moléculaire (1980-2000) pendant ces années de compagnonnage représente le sommet de mon existence.

Il y avait la science : l’exaltation de la traque réussie des gènes de maladies, - avec notamment l’identification du gène de la myopathie de Duchenne par Lou Kunkel et ses jeunes post-doc Tony Monaco et Michel Koenig-, les progrès du diagnostic et du conseil génétiques, les percées de la génomique, avec en filigrane l’espoir que l’identification des gènes fournirait ipso facto des pistes thérapeutiques.

Il y avait les hommes : le dévouement sans bornes des gens de l’AFM, celui des parents de myopathes, celui des scientifiques qui se mobilisaient pour la cause. Ils sont trop nombreux pour que je les cite, mais je voudrais indiquer deux figures hors du commun : celle bien connue de Bernard Barataud, dont le charisme déplace les montagnes ; celle, pas du tout médiatisée, de Robert Manaranche, chercheur en myologie, qui une fois à la retraite fit des merveilles comme Directeur scientifique, puis comme conseiller particulier du Président. Si je prétends avoir pu aider quelque peu l’AFM, celle-ci me l’a bien rendu. Elle a soutenu nos projets sans relâche, et sans son aide les laboratoires du pavillon Cassini de Cochin (Biochimie et Génétique moléculaire et Banque de cellules) n’existeraient pas.

En 1987, Bernard Barataud organisait son premier "Téléthon". Il attendait au mieux cinq millions, mais il en a réuni dix fois plus, c'est-à-dire autant que le Téléthon américain. Le lendemain, il nous a réunis d'urgence, un peu inquiet devant l’énormité de la manne inattendue. Fallait-il fonder un grand institut ? ou bien diversifier les opérations ? Il adopta une solution intermédiaire en donnant la priorité à deux projets immobiliers destinés à deux mal-logés notoires : Michel Fardeau et moi-même. Michel était très à l’étroit rue du Fer à moulin. Son relogement fut l’occasion de créer le magnifique Institut de Myologie que tout le monde connaît. Il faut bien savoir que sans le Téléthon il n’aurait jamais pu voir le jour. Quant à nous nous n'avions pas de locaux hospitaliers ici à Cochin, puisque le laboratoire s’était développé sur 90 m2 à l’Institut, dans des murs universitaires et une structure Inserm/CNRS. C’est ainsi que put être montée l’opération Cassini, consistant à aménager en laboratoires AP des locaux vétustes anciennement utilisés comme foyer d’infirmières . En 1988 au cours d'un déjeuner que je qualifierai d'historique, Bernard Barataud a annoncé à Monsieur Choussat le directeur de l'Assistance Publique qu'il donnait six millions de francs pour notre labo et il l'a convaincu de mettre autant, sinon plus. De plus l'AFM proposait à l’AP de payer entièrement la réinstallation de la banque du cloître au 1er étage du pavillon Cassini lui permettant de passer de 35 à 220 m2. Pendant deux ou trois ans, l'AFM a payé le personnel, les réactifs puis, progressivement, elle a fait pression sur l'Assistance Publique pour qu'elle reprenne les choses à son compte, ce qu'elle a fait, mais un peu à son corps défendant.

Le mode de financement de l'AFM

Contrairement à certains collègues qui considéraient que c'était à l'Etat de donner l'argent nécessaire au développement de la génomique médicale, je n'ai jamais trouvé que l'appel de l’AFM à la générosité publique était une chose indécente. Ses dirigeants sont tous des parents de myopathes très motivés, des gens qui ont le feu sacré et qui ont arrêté toute autre forme d'activité pour s'occuper d’une juste cause. L’argent collecté est utilisé selon des procédures très transparentes et très bien contrôlées.

On dit que vous n'avez été que modérément enthousiasmé par le lancement du Généthon ?

Tandis que Bernard Barataud nous installait dans un grand laboratoire à Cochin, et qu’il finançait la construction de l’institut de Myologie à la Pitié-Salpêtrière, il a compris qu'il pouvait faire quelque chose de bien plus grand qui s'appellerait le Généthon. Ce faisant il voulait passer à échelle industrielle, manifestant là une préfiguration extraordinairement clairvoyante de ce que l’on appelé ensuite la "big science". Il y avait été fort habilement incité par Daniel Cohen et par Jean Weissenbach. En fait, ce projet est né au bon moment car Bernard Barataud pensait qu'on pouvait faire avancer la recherche dans certains domaines avec des moyens énormes, ce qui s'est révélé pertinent pour faire la cartographie du génome. Comme c'était aussi l'idée de Daniel Cohen, il y a eu une synergie formidable et ils ont pu créer des grands laboratoires où l'on faisait fonctionner des robots. Il y a eu une logique très forte dans cette entreprise. Je dois reconnaître que lorsque Barataud a proposé le Généthon au comité scientifique de l'AFM, tout le monde était sceptique. Je le reconnais, mon propre scepticisme était caractéristique de la frilosité d'un chercheur académique, qui n'avait ni goût, ni aptitude pour la recherche industrielle ou la robotisation. Mais j'ai rapidement vu que je me trompais.

À l'origine du Généthon, il y a donc eu un triumvirat de locomotives, Daniel Cohen, Jean Weissenbach puis Charles Auffray. Même s’il y a eu quelques mécomptes en particulier dans le programme de séquençage de toutes les séquences codantes, le Généthon a pleinement réussi en produisant, avant les Américains, les premières cartes génétiques et physiques du génome humain. Ce faisant il a ramené la France dans le peloton de tête de la recherche internationale en génomique. Tous les grands centres de génomique qui se sont créés par la suite se sont inspirés de cette réalisation extraordinairement en avance sur son temps. Sans cette initiative il n’y aurait pas eu tout ce qui s’en est suivi sur le site Evry : le Génoscope, le Centre de Génotypage, la Génopole.

Les limites de la bio-informatique

Bien sûr qu'il faut de la bio-informatique dans la recherche. Il n’y a qu’à voir ce qui se fait au NCBI, et dans quelques grands centres. L’affluence des données de tous ordres, en particulier génomiques, nécessite le recours quotidien à l’informatique. Mais j’aurais voulu que les bio-informaticiens aient aussi une formation médicale, ou au moins biologique. Ceci leur permettrait de se mettre à la portée des utilisateurs, et d’appréhender les vraies questions avant de proposer des réponses orphelines.

Que doit-on penser des thérapies géniques ?

Durant ces vingt dernières années, l'AFM a fait rêver les familles de malade. Or si un rêve s'est réalisé, c’est celui de l’identification de la quasi-totalité des gènes de maladies monogéniques. Mais ce qui compte pour les malades, ce sont les traitements. Au départ tout le monde reconnaissait qu'on ne pourrait pas traiter rationnellement la myopathie de Duchenne sans connaître le gène et la protéine et leur pathologie. Ceci dans une logique cartésienne : comprendre pour soigner. Bernard Barataud avait compris cela. Lui et toute l’équipe dirigeante de l’AFM pensait que dès que nous aurions le gène, nous aurions dans la foulée les solutions thérapeutiques. Tout simplement en apportant au malade une version normale du gène défectueux. Que le gène de la dystrophine soit gigantesque (2,7 Mb), que même sa forme miniature le cDNA pose encore des problèmes de taille (11 kb), que la protéine en question soit une protéine de structure qui doit être produite dans tous les muscles, avec une priorité pour le cœur et le diaphragme etc… peu importait. On avait bien réussi à découvrir le gène, on N’AVAIT QU’À… C'est la raison pour laquelle le Téléthon a misé sur cette idée fondamentalement fausse, mais très médiatique (n’a –t-on pas parlé il n’y a guère d’ "ADN médicament" ?) que la thérapie génique serait la panacée. Comme le séquençage du génome devait déboucher sur la connaissance de tous les gènes, on pourrait dans la foulée traiter toutes les maladies génétiques. Malheureusement il n’y a pas de foulée. Il est maintenant clair que la logique de déchiffrage du génome et celle de la découverte des thérapeutiques sont fondamentalement différentes. La première logique est linéaire et déductive, et est essentiellement une affaire de moyens logistiques. En revanche la démarche thérapeutique n’obéit pas à une logique univoque. Si Bertrand Jordan a pu intituler, -avec beaucoup de bonheur-, son histoire du déchiffrage du génome humain "Chronique d’une séquence annoncée", personne malheureusement n’écrira jamais de "Chronique d’un traitement annoncé". Si je voulais être pédant, je dirais qu’il y a entre les deux un saut épistémologique. Or personne n’aurait osé proféré pareille énormité en 1986 , année de la découverte du gène de la dystrophine. La thérapie génique au sens classique du terme n’a toujours pas fait ses preuves malgré les milliers de travaux et les centaines d’essais cliniques. Ce n’est en tout cas pas une affaire aussi simple qu’on l’a cru au début. Dans la troisième édition de notre livre , il n’y a pas grand chose à rajouter en matière de thérapie génique par rapport à la seconde édition vieille de dix ans. Sinon que le palmarès de la thérapie génique se limite à douze malades, des "enfants-bulles" atteints d’un déficit immunitaire congénital qui ont été guéris par Alain Fischer parce que les cellules corrigées ex vivo par transgenèse avaient un avantage sélectif et pouvaient proliférer. Deux d’entre eux ont développé un lymphome par mutagenèse insertionnelle ayant obligé à suspendre le programme. Si les scientifiques reconnaissent que des choses extraordinaires ont été réalisées sur le plan de la cartographie et du séquençage, ils savent que sur le plan des thérapeutiques, cela risque de mettre un temps considérable, en tout cas sans commune mesure avec le temps qu’il a fallu pour conquérir le gène de la dystrophine (5 ans en tout et pour tout !). Que faire à présent avec l’espoir des familles ? Comment leur dire que, maintenant que le génome est déchiffré, la recherche va changer de vitesse, dans le sens du ralentissement ? Comment leur expliquer qu’il faut explorer toutes les pistes, "Look under every rock" comme disent les anglais ? Je l'ai dit depuis longtemps, le séquençage c'est l'homme unidimensionnel, il fallait aller de A à Z, c'est une question de temps et de moyens. Pour les médicaments, il faut comprendre le mécanisme, ce qui demande beaucoup d'intelligence et de patience. Nous traversons une période très difficile dominée par le "blues" des chercheurs et le désarroi des familles.

"Il vaut mieux parler de traitements dérivés de la connaissance des gènes"

En anglais c’est plus facile à dire "Gene-based Therapy". C'est-à-dire, tout traitement qui consiste à utiliser un savoir accumulé par la connaissance d'un gène. Il y a la thérapie "par" le gène et la thérapie "du" gène. On peut faire de la correction de mutation et il faut le faire dans toutes les cellules où cela est nécessaire ou au moins dans une proportion importante. On peut aussi utiliser la connaissance du gène pour déduire les interactions protéiques et les cascades métaboliques, des voies de signalisation et trouver des médicaments appropriés. Il s’agit donc de trouver des cibles, et l’on rejoint ici la stratégie générale de la recherche pharmacologique des grands groupes industriels. Le plus bel exemple de Gene-based Therapy qu'on puisse donner est celui de la leucémie myéloïde chronique, une maladie génétique acquise, avec une translocation entre le chromosome 22 qui porte le gèneBCRet le chromosome 9 qui porte le proto-oncogène ABL, codant pour une kinase. Il en résulte un gène chimère et partant une protéine chimère dont l'activité kinasique est dérégulée. La cellule devient alors cancéreuse. Sachant cela on a cherché et trouvé des molécules capables d’inhiber seulement la kinase chimérique, comme le fameux STI 71 ou "Glivec" qui guérit à près de 100% les leucémies myéloïdes chroniques.

Les cellules souches

C'est a priori un problème complètement distinct des thérapies géniques puisqu'il s'agit de cytothérapies. Il y a un certain nombre de maladies génétiques qui peuvent êtres guéries par une transplantation médullaire de moelle compatible. Cela existe depuis longtemps. Dans ce cas, il n'est pas important de savoir de quel gène il s'agit puisqu'on va remplacer une moelle pathologique par une moelle normale. Les greffes de moelle ont été réalisées dès les années 1960 par Georges Mathé, par exemple chez des individus victimes d’irradiation accidentelle, mais ce n'était pas de la thérapie génique. Mais maintenant qu’on a trouvé qu’il existe non seulement chez l’embryon, mais dans des organismes adultes des cellules qui sont des précurseurs pluripotents capables de se différencier en n’importe quel tissu, on est tenté de les utiliser pour de la réparation, ou plutôt de la reconstitution de tissu ou d’organe. Ceci pose de multiples problèmes, d’abord pour l’obtention de ces cellules (c’est ici qu’intervient la notion de clonage thérapeutique si on part d’embryons), ensuite pour leur tolérance immunologique. L’idéal serait de travailler avec les propres cellules du sujet après avoir corrigé l’anomalie génique responsable de sa maladie. C’est ici que les deux problématiques se rejoignent : cytothérapie et thérapie génique ex vivo. Cela vient d’être réalisé chez des souris dans le laboratoire de Jaenisch (Rideout et al, Cell, mars. Cette expérience a consisté à faire un clonage thérapeutique par transfert de noyau de souris atteintes de déficit immunitaire (homozygotes Rag2-/-), et sur les cellules ES obtenues à corriger le gène Rag muté par recombinaison homologue ex vivo. Les cellules ES corrigées ont ensuite repeuplé la moelle de la souris donneuse de noyau en produisant des lymphocytes B et T. Cette grande première dans l'histoire de la médecine remet sur le tapis le problème éthiquement épineux du clonage thérapeutique.

Le Centre national de séquençage et le Centre de génotypage

Bernard Barataud est l’artisan des deux opérations, et, avec le concours de Robert Manaranche, il a réussi à convaincre les pouvoirs publics. Il faut dire qu’à l’époque le Ministère de la Recherche était confié à Hubert Curien, qui fut un grand ministre avec une vision de l’avenir. C’est à Jean Weissenbach, - un grand scientifique qui reste pour moi l’artisan principal des succès de Généthon 1-, que fut confiée la tâche de diriger le Centre national de séquençage (CNS). Quant à Daniel Cohen il est parti dans le privé, chez Genset. Jean Weissenbach n’était pas très favorable à une installation du CNS à Evry, qui, il faut bien le dire, est isolé des structures académiques. Mais Bernard Barataud tenait beaucoup à la création d’une Génopole à Evry, où se trouvaient déjà le siège de l’AFM, le Généthon, et où commençaient à sortir de terre les entreprises de biotech.. La création du Centre National de Génotypage (CNG) à côté du Centre national de Séquençage a complété cette énorme opération. Robert Manaranche y a joué un rôle déterminant en réussissant à faire revenir Mark Lathrop d'Oxford. Le grand rêve de Bernard Barataud était de compléter le site par une université, ce qui a effectivement été réalisé.

L'avenir de l'AFM

Personnellement, je suis resté dans les meilleurs termes avec les dirigeants AFM, même si je ne me prive pas de les mettre en garde contre la dérive bureaucratique. Celle-ci est peut-être un phénomène inéluctable si l’on dépasse une certaine taille, et que les budgets deviennent colossaux. Avec le succès croissant du Téléthon, la structure n’a cessé de s’agrandir, et l’AFM est devenue une sorte de ministère–bis de la recherche, avec sa rigidité et son risque de sclérose. Ce n’est pas sa vocation. Au contraire elle est là pour assouplir, accélérer les procédures, tenir compte du temps qui passe plus vite pour les parents de myopathes que pour quiconque. Comme l'AFM est amenée à gérer des sommes considérables, elle a dû créer des structures administratives et financières impeccables. Je suis un peu nostalgique de l’esprit pionnier qui régnait quand l’AFM n’était pas encore une entreprise. La cartographie du génome, son séquençage et la chasse aux gènes de maladie étaient des thèmes incontestables et mobilisateurs. À présent le thème mobilisateur concerne "les" thérapeutiques. Mais il faut sortir de la thérapie génique dure et pure, et s’ouvrir à toutes les stratégies possibles, y compris à la recherche de cibles nouvelles par criblage à haut-débit de nouvelles molécules. Or cela les grandes compagnies pharmaceutiques l’ont très bien compris, et se sont organisées pour une recherche très automatisée. Mais ici les enjeux économiques de cette stratégie du top-down sont énormes. Or le marché des maladies génétiques est particulièrement étroit. Que dire alors de médicaments qui seraient ciblés sur un type particulier de mutation (allele-based therapy) ! C’est pourquoi l’AFM mène une action très importante de lobbying (au sens noble du terme) en faveur des maladies dites "rares" et des médicaments dits "orphelins". Elle est même à la pointe du combat et entraîne toutes les autres associations. Ceci dit je suis d’une génération qui a eu la chance de vivre la grande révolution génétique depuis la double hélice jusqu’au séquençage complet du génome humain. Je devrais m’en contenter, mais comme on en veut toujours plus je voudrais voir maintenant se profiler des espoirs thérapeutiques sérieux.

Quelques publications
'Genomics and medicine: an anticipation. From Boolean Mendelian genetics to multifactorial molecular medicine'. J. C. Kaplan, C. Junien, CRAS, 2000
'La tentation de l'aparteid génétique', D. Benoit Browayez, J. C. Kaplan, Le monde diplomatique, mai 2000
'Genomics and medicine: hopes and challenges', J. C. Kaplan, Gene Therapy, 2002
'Quelle valeur accorder aux prédications de risques pour les maladies multifactorielles?', Société Française de Génétique Humaine, mars 2010
'Le génome low cost entre Cassandre et Prométhée', J. C. Kaplan, Les Cahiers de Myologie, 10, avril 2014

Voir aussi l'inventaire des papiers de J.-C. Kaplan déposé aux Archives nationales