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Le programme génome humain et la médecine,
la part française[1]

Pour citer cet article :  Gay K., Picard J.-F.,  https://histrecmed.fr/dossiers/le-programme-genome-humain-et-la-medecine-une-histoire-francaise (dernière MAJ : 2019)

 

 

Dans un livre publié en 1992, Leroy Hood l'ingénieur du Caltech qui a inventé la machine à séquençer l'ADN, présente le 'Human Genome Project' (HGP) dont il fut l'un des promoteurs : "au cours des deux décennies passées, les remarquables avancées de la recherche fondamentale et des biotechnologies ont révolutionné les sciences de la vie. (Aujourd'hui) le ''HGP' est la première initiative majeure en biologie qui place le développement des biotechnologies et de la bio informatique au centre de ses préoccupations. Il ouvre ainsi la perspective de réaliser le décryptage (deciphering) du génome humain qui nous permettra de comprendre les mécanismes élémentaires de la vie (blueprint for life) tout en annonçant ce que sera la médecine du vingt et unième siècle en matières de diagnostic et de thérapeutique"[2]. L'histoire du programme génome présente un curieux paradoxe. Tandis qu'aux Etats-Unis, foyer de la libre entreprise, l'administration fédérale (DoE, NIH) est à l'origine de cette initiative, à l'inverse en France, patrie du service public de la recherche, le lancement d'un tel programme revient à une fondation de droit privé (le CEPH) alliée à une association de patients (l'AFM). Ainsi, l'histoire du programme génome humain permet d'illustrer les relations entre la recherche fondamentale et ses applications, entre les préoccupations diverses des biologistes et des médecins. On risquera l'hypothèse que l'esprit d'initiative des uns et des autres, appuyé sur le dynamisme d'une association de patients, a permis de devancer des établissements scientifiques, moins prompts à s'adapter à l'évolution d'une conjoncture scientifique caractérisée par l'essor des biotechnologies et de leurs applications à la santé humaine.

 

L'origine américaine du projet génome humain

En 1975, lors de la remise de son Nobel pour la découverte des oncovirus dans le cadre du 'National Cancer Program', le biologiste italo-américain Renato Dulbecco signale qu'un inventaire du génome humain pourrait se révéler précieux dans la lutte contre le cancer [3]. Dix ans plus tard, fort de leur suprématie scientifique, les Etats-Unis décident de lancer un programme de recherche dédié à la lecture du génome humain. En 1985, Charles DeLisi, le responsable de l''Office of Health and Environmental Research' du ministère de l'énergie (Department of Energy, DoE) et le doyen de l'Université de Santa Cruz, Robert Sinsheimer, organisent plusieurs colloques où sont discutées les possibilités techniques de l'opération. Le 'DoE' est le successeur de l''Atomic Energy Commission', l'organisme qui a assuré le développement de l'énergie nucléaire aux Etats-Unis. Les recherches menées à Hiroshima ont montré l'effet des rayonnements ionisants sur l'ADN et le 'DoE' entend s'appuyer sur les capacités des ingénieurs de ses centres de recherche pour concevoir les techniques nécessaires à la 'Genomics' [4].
Simultanément,  James (Jim) D. Watson le célèbre Nobel de l'ADN devenu directeur du 'Cold spring harbor laboratory', réunit un séminaire 'Molecular Biology of Homo sapiens' dont une session s'intitule 'Human Gene Mapping Strategies'. De fait, les enjeux mis à jour ne laissent pas indifférents les 'National Institutes of Health' (NIH), l'organisme chargé du pilotage de la recherche médicale aux Etats-Unis. Il s'ensuit une vive rivalité entre les deux administrations fédérales, une sorte de guerre des gènes évoquée par Robert Cook-Deegan qui ne sera réduite qu'en 1988, lors de la nomination de Jim Watson au poste de directeur associé des NIH et du rapprochement des deux organismes au sein d'un 'National Center for Human Genome Research' (NCHGR)[5]. A cette occasion,  ce dernier a expliqué comment il a décidé de couronner sa carrière de généticien en prenant la direction du 'HGP'. Confronté aux inquiétudes de ses collègues inquiets de voir leurs moyens rognés par le projet génome, il plaide auprès des sénateurs américains l'augmentation du budget des NIH en évoquant les retombées à attendre dans la lutte contre les cancers, mais aussi la maladie d'Alzheimer, voire les prédispositions à l'alcoolisme. Comment combattre ces maladies si l'on n'en connait pas l'origine lance t-il lors d'une audition devant le Congrès des Etats-Unis?[6].
Tributaire des développements du génie génétique [6bis], à l'issue de la décennie 1980 le 'Human Genome Project' marque le pas, hésitant entre le séquençage et la cartographie. Dans le premier cas, il s'agit de déterminer les séquences d'ADN qui, transcrites en ARN, permettent l'expression des protéines pour constituer l'ensemble des processus vitaux. La technique en a été développée dans les années 1970 par Allan Maxam et Walter Gilbert et par le britannique Fred Sanger, future cheville ouvrière du 'HGP'. Deux fois nobélisé, Fred Sanger a réalisé le premier séquençage intégral d'un organisme, celui du virus 'ΦX174' [7], un travail auquel a participé Francis Galibert, un pharmacien français en post’doc dans son laboratoire que l'on retrouvera plus loin. Cependant, au milieu des années 1980, l'opération semble une gageure compte-tenu de la complexité des manipulations nécessaires et de l'étendue du génome humain que l'on estime compter plus de cent mille gènes. De son coté, la cartographie  consiste à localiser les positions relatives de chaque locus dans l'ensemble du génome. Elle apparait plus directement accessible d'autant que quatre chercheurs en génétique humaine, David Botstein, Mark Skolnick, Ron Davis et Ray White, viennent de publier un article où ils décrivent une méthode consistant à baliser le génome grâce au polymorphisme de fragments d'ADN (RFLP), susceptible de permettre l'identification des maladies génétiques [8].
 

Pédiatrie, immunologie et génétique

En France comme ailleurs, la médecine n'a pas attendu l'essor de la génétique moléculaire pour s'intéresser aux mécanismes de l'hérédité, surtout si l'on considère la  notion de 'terrain' utilisée en pathologie depuis des temps immémoriaux. La diffusion des antibiotiques au lendemain de la Seconde Guerre mondiale en relèguant au second plan la lutte contre les maladies infectieuses a incité une nouvelle génération de cliniciens à se tourner vers les malformations congénitales ou des maladies d'origine héréditaire. Evidemment, la pédiatrie est la première spécialité médicale touchée par cette évolution, ces anomalies étant souvent décelées dès la naissance. Ainsi, le fondateur de la clinique pédiatrique de l'hôpital Necker Enfants malades, Robert Debré, avait l'habitude de dire que pour soigner des enfants, il fallait s'intéresser aux familles [9]. Dans les années 1930, en introduisant les premiers laboratoires de recherche à l'hôpital, Robert Debré démontrait l'inanité de la transmission héréditaire de la tuberculose, tandis que l'un de ses 'cadets', Maurice Lamy, inaugurait en 1943 le premier cours de génétique mendélienne à la faculté de médecine de Paris. C'est dans ce lieu appelé à devenir un haut lieu de la génétique médicale, que s'ouvre le premier centre de consultation pré natal et que  Lamy installe son laboratoire (future unité 12 de Inserm) où lui succèdera Jean Frézal que l'on retrouvera plus loin.
Contemporain de Robert Debré, Raymond Turpin un médecin pasteurien, professeur de pédiatrie à la Faculté de médecine avait évoqué dès l'avant guerre le fait qu'une anomalie chromosomique soit à l'origine du mongolisme (syndrome de Down). En 1956, alors que vient d'être établi la liste des 22 paires de chromosomes humains, deux médecins chercheurs dans son laboratoire, Jérôme Lejeune et Marthe Gautier étudient le caryotype de petits mongoliens pour aboutir à la découverte d'un chromosome surnuméraire identifié comme la cause de ce syndrome [10]. La littérature américaine salue d'ailleurs cet évènement comme une première mondiale en génétique médicale [11]. Mais des ambigüités sur l'origine de la découverte privent les deux chercheurs d'un éventuel prix Nobel, tandis que les convictions philosophiques de Lejeune le conduiront à des prises de positions anti-avortement qui ont contribué à le marginaliser au sein de la communauté scientifique [12] . Une décennie plus tard, à l'occasion du IVème congrès international de génétique humaine, dans l'un des premiers numéros de 'La Recherche' en 1971, son ancien collègue Jean de Grouchy suggère la possibilité de dresser la carte chromosomique de l'homme en constituant des groupes de linkage par hybridation cellulaire, ce qui permettrait, dit-il, la prédiction des maladies héréditaires [13].
Au lendemain de la guerre Robert Debré a confié à l'un de ses internes, Georges Schapira le soin d'ouvrir un laboratoire de biochimie médicale à la clinique des Enfants Malades. Biochimiste de formation, Georges Schapira puise son inspiration dans les travaux du chimiste Linus Pauling sur la structure des protéines, ce qui l'a conduit à décrire la drépanocytose, la première maladie moléculaire identifiée comme telle. Très proches des pasteuriens, Jacques Monod et François Gros, il installe en 1968 l''Institut de pathologie moléculaire' de l'hôpital Cochin où avec ses élèves, il consacre ses recherches aux anomalies du métabolisme d'origine héréditaire, taux d'enzymes sériques dans les processus de la dystrophie musculaire,  enzymopathies responsables de maladies du métabolisme, etc. [14]. 

Ainsi, la biochimie fournit à la clinique les moyens du diagnostic prénatal dont l'un des promoteurs est issu de l'Ecole Schapira, Jean Rosa. Après une année de formation au 'Centre de génétique moléculaire' du CNRS, celui-ci met au point en 1980 un test diagnostic des maladies hématologiques (drépanocytose et thalassémie) dans son laboratoire de l'hôpital Henri Mondor [15]. Autres pionniers du diagnostic prénatal, André Boué a travaillé au 'Centre international de l'enfance' de Robert Debré. En 1974, André et Joëlle Boué installent à l'Inserm l'unité de biologie prénatale' et ils participent à l'organisation de la première réunion internationale de l''European Medical Research Council' à Stockholm. Mais les développements du diagnostic prénatal soulèvent des questions de société. Comme on le verre plus loin, leur développement suscite des débats au sein du 'Comité consultatif national d’éthique' dont le président nommé en 2008, Didier Sicard, s'inquiète au nom de l'humanisme médical de ce qui lui semble devenir : "l'obsession idéologique d'une politique de santé qui flirte avec l'eugénisme"[16].

HLA et génomique

La carrière scientifique de Jean Dausset illustre le cheminement qui mène de la transfusion sanguine à la découverte des lois de l'immunologie pour aboutir in fine au génotypage de l'homo sapiens. Après des débuts comme médecin transfuseur, les travaux réalisés dans son laboratoire de l'hôpital Saint-Louis (Immunogénétique de la transplantation) l'ont conduit à identifier le système majeur d'histocompatibilité humaine (Human Leucocyte Antigene), une découverte récompensés par le Nobel de médecine 1980. Comme ces antigènes, des protéines à la surface des cellules leucocytaires, s'avèrent un moyen commode pour étudier l'expression génétique, Dausset organise avec ses collègues Rose Payne (U. Stanford) et Walter Bodmer (U. Oxford) des 'HLA workshops' où se rencontrent certains des futurs protagonistes de la génomique médicale. Parmi eux, Howard Cann, un professeur de génétique pédiatrique à l'Université Stanford qu'il accueille à l'hôpital Saint-Louis ou Daniel Cohen, un jeune interne recruté en 1978 qui s'intéresse aux perspectives ouvertes par le génie génétique. Si la personnalité extrovertie de Daniel Cohen dérange certains dans le milieu médical, il a acquis la confiance de Jean Dausset qui s'était heurté en son temps au conservatisme mandarinal hostile à la réforme hospitalo-universitaire de 1958. Formé aux techniques de la biologie moléculaire chez François Rougeon à l'Institut Pasteur et Georges Schapira à l'hôpital Cochin, Daniel Cohen convainc son patron de ne pas se limiter au polymorphisme des leucocytes, mais à s'intéresser à l'ensemble du génome humain. Au lendemain du Nobel de 1980, Dausset a reçu le legs d'une riche collectionneuse de tableaux, une opportunité financière que son poulain propose d'utiliser pour en entreprendre la cartographie. Ainsi qu'il l'explique dans un livre publié à l'époque, Cohen propose d'utiliser pour cela les prélèvements effectués sur la dizaine de familles des donneurs de sang de l'hôpital Saint-Louis [17].
Au début des années 1980, ce projet est débattu au sein d'un 'groupe du polymorphisme' organisé à l'université Pierre et Marie Curie (U. Paris 7) par Jean-Marc Lalouël, un médecin anthropologue auprès du généticien Marc Fellous. C'est là que se cotoient les pionniers du programme génome français. Daniel Cohen y rencontre son confrère Jean-Louis Mandel de Strasbourg, Mark Lathrop un généticien canadien assistant d'André Langaney au Musée de l'Homme, Cécile Julier une étudiante de Lalouël, comme d'autres chercheurs intéressés par la génétique humaine. Grand amateur de surf et passionné de mathématiques, Lalouël a travaillé à Hawaï avec le généticien Newton Morton qui a établit le logarithme destiné à quantifier les liaisons génétiques (linkage) nécessaires au génotypage. Bien introduit dans les milieux scientifiques américains, il est en relations avec les auteurs de l'article de 1980 sur l'utilisation des 'RFLP', Mark Skolnick autre grand amateur de surf qui l'a présenté à Ray White, l'austère responsable des recherches en génétique humaine sur les familles de Mormons du 'Howard Hugues Medical Institute' (HHMI). Au cours du séminaire de Paris 7, Lalouël écrit avec Lathrop le programme informatique nécessaire au balisage du génome afin de déterminer le nombre théorique de familles nécessaire à l'opération. Pour compléter le panel des dix familles disponibles à Saint-Louis, Daniel Cohen et Jean-Marc Lalouël entreprennent alors une expédition hardie consistant à impliquer les Américains dans l'opération [18]. En 1983, lors d'un colloque organisé à Miami, au cours d'un diner arrosé, les deux chercheurs réussissent à convaincre Ray White de travailler avec les Français en leur fournissant les prélèvements effectués sur trois générations de trente familles nombreuses de Mormons, une opportunité destinée à faciliter la tâche des 'cantonniers de l'ADN'[19].

 

Le 'Centre d'étude du polymorphisme humain' (CEPH)

Issu d'une coopération internationale à laquelle Jean Dausset est très attaché, le CEPH créé sous forme d'une association loi de 1901 est dirigé par Daniel Cohen assisté de Howard Cann. Il s'installe d'abord au Collège de France où Dausset est titulaire de la chaire de médecine expérimentale, puis à l'hôpital Saint-Louis sur un terrain de l'Assistance publique parisienne obtenu par l'entremise de la 'Ligue contre le cancer'. La première réunion du CEPH se tient à la fondation Hugot à Paris, le 20 octobre 1984. Les chercheurs engagés dans le projet fixent la répartition des 800 prélèvements à effectuer dans le 'pool' de familles entre la cinquantaine de laboratoires qui participent à l'opération [20]. C'est ainsi que dès 1986, le CEPH peut décrire la diversité de la région HLA située sur le chromosome 6, soit le millième de l’ensemble du génome [21]. De même, à la grande satisfaction de Jean Dausset, le Centre devient un prestataire de services, fournissant des sondes aux 'NIH' et au 'HHMI'. Une première carte du génome est publiée en 1987 par l'une des participantes, l'américaine Helen Donis Keller, mais il s'agit d'une ébauche peu précise, ce qui ne manque pas de provoquer la contrariété de Ray White qui dénonce une initiative prématurée risquant de discréditer l'entreprise.
De son côté Daniel Cohen a pris très tôt la mesure des dispositifs instrumentaux indispensables pour atteindre cet objectif [22]. Ayant choisi d'utiliser des 'yeast artificial chromosomes' (YACs), une méthode qui permet d'introduire 200 000 paires de base dans une cellule de levure, dans le cadre d'un programme européen dédié aux biotechnologies (Labimap), il demande aux firmes Bertin et Amersham la mise au point des robots capables d'effectuer la lecture et le réassemblage de la double chaine d'ADN. Mais ces développements techniques requièrent des investissements lourds auxquels ne sont pas habitués les biologistes alors que le CEPH atteint les limites de ses capacités financières. En l'absence d'un soutien souhaité de la part des pouvoirs publics (cf. infra) se produit un évèvement décisif, l''Association française contre les myopathies' propose de fournir au CEPH les moyens nécessaire à la poursuite de ses recherches. Exit la cancérologie qui a servi d'argument au 'HGP' quelques années plus tôt, en France les maladies rares sont en passe de devenir la cheville ouvrière du programme génome.

 

L'Association française contre les myopathies (AFM)

Les années 1980 ont vu émerger un nouveau type d'associations de patients, par exemple dans le cas des maladies génétiques jugées insuffisamment prises en compte par la recherche médicale [23]. Certes, à côté de leur vocation à la dispense de soins, l''Union française des myopathes' (UFM) et l''Association française contre les myopathies' (AFM) ont commencé à nouer des relations avec l''Institut de pathologie moléculaire' de Georges Schapira ou le laboratoire Inserm de Michel Fardeau, mais cet engagement prend une toute autre dimension en 1981 lorsque Bernard Barataud accède à la présidence de l'Association. Agent de maitrise à EDF, il a évoqué dans un livre le tragique événement qui a bouleversé sa vie, la naissance d'un enfant atteint de myopathie de Duchenne dont un patron de l'hôpital Saint-Vincent de Paul lui annonce qu'il va irrémédiablement se dégrader, se paralyser et mourir. Confronté à cet aveu d'impuissance thérapeutique, Bernard Barataud ne résigne pas, il réagit en devenant manager scientifique et décide de fusionner les deux associations, l'AFM et l'UMF [24]. Lors d'une rencontre avec François Gros, le directeur de l'Institut Pasteur, celui-ci lui suggère d'installer un conseil scientifique susceptible de soutenir financièrement la recherche. Initialement présidé par Michel Fardeau, ce conseil intègre des médecins chercheurs mobilisés dans la lutte contre les maladies génétiques [25]. C'est ainsi que Jean Frézal peut installer son 'Centre de génétique médicale de l'hôpital Necker Enfants malades' et créer la banque de données 'Genatlas', que Jean-Claude Kaplan, un pédiatre de l'hôpital Cochin obtient les moyens de développer le diagnostic prénatal des myopathies dans son 'unité de recherche et pathologie moléculaire de l'hôpital Cochin et que Jean-Louis Mandel que l'on a vu participer à la genèse du CEPH, réalise à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire de Pierre Chambon le diagnostic prénatal du syndrome pathologique du chromosome X fragile [25 bis].
En 1986, l'annonce de la découverte du gène de la myopathie de Duchenne par génétique inverse provoque un électrochoc à l'AFM [26]. Bernard Barataud et Pierre Birambeau, le directeur du développement de l'Association sont conscients que se lancer dans ce type de recherche nécessite de gros investissements. Ayant décidé d'organiser une collecte publique sur le modèle de la 'Muscular Distrophy Association' américaine, ils passent une convention avec la chaine de télévision publique (A2) et ils inaugurent le premier Téléthon en 1987. Le succès est aussi remarquable qu'inattendu avec près de 187 millions de francs collectés en deux jours [27]. Le conseil d'administration de l'Association se réunit en urgence pour décider de l'affectation de cette manne et, dans l'immédiat, l'AFM décide d'aider son homologue dans la lutte contre la mucoviscidose (AFLM) et lance deux projets, l'un destiné à Michel Fardeau pour installer son 'Institut de myologie' à l'hôpital de la Pitié-Salpetrière, l'autre à Jean-Claude Kaplan pour ouvrir une banque d'ADN de familles de myopathes à l’Hôpital Cochin [28].

 

Rencontres décisives

Pour l'AFM, les premiers succès du Téléthon ouvrent les perspectives d'un financement pérenne. A l'instigation de François Gros qui préside désormais son conseil scientifique et de Jean Dausset le fondateur du CEPH une rencontre est organisée entre les deux organismes. A l’automne 1988, Bernard Barataud rencontre Daniel Cohen qui lui tient un discours sans fard  : "aujourd’hui, on sait faire de la génétique inverse, ce qui ouvre des perspectives incroyables pour la recherche. Le problème est que l’on continue à travailler comme du temps de Pasteur. Moi, je n’ai pas envie de passer cinq ans de ma vie à faire et à refaire la même manip. Il faudrait que l’on arrive à faire de la génétique comme on fait les yaourts chez Danone, c’est-à-dire avec des machines automatiques"[29]. Convaincu par l'argument et séduit par son auteur, Bernard Barataud fournit au CEPH les 5 millions de francs nécessaires pour assurer la production de sondes et l'AFM obtient en contrepartie l'installation d'un 'Espace de recherches génétiques appliquées aux maladies neuromusculaires' (ERGAM) [30]. En fait, Daniel Cohen s'intéresse moins aux myopathies qu'au diabète; si cette pathologie, comme le psoriasis, l'asthme, etc., fait partie des maladies communes d'origine génétique et il argue qu'il est moins compliqué de constituer un fichier de familles que dans le cas d'une une maladie rare comme la myopathie de Duchenne. Mais, victime de cette ambiguité, l'ERGAM se heurte aux réticences de praticiens qui estiment avoir d'autres tâches plus urgentes que celle d'effectuer des prélèvements sur leurs patients diabétiques [31]. Moyennant quoi, Daniel Cohen propose à Bernard Barataud de réorienter les moyens initialement prévus vers l'entreprise de génotypage initiée au CEPH, car susceptible de couvrir l'ensemble des maladies génétiques. En mars 1989, il dépose un projet en ce sens auprès du comité scientifique de l'AFM, ajoutant qu'il conviendrait d'associer d'autres scientifiques à  l'opération. Il prend langue avec Jean Weissenbach qu'il a rencontré quelques années auparavant dans le groupe du polymorphisme de l'U. Paris 7. Pharmacien de formation dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l'Institut Pasteur, Jean Weissenbach a travaillé sur l'ADN recombinant pour étudier les anomalies de la détermination sexuelle chez l'homme. Conscient de la rusticité des premiers outils de cartographie génétique, il a substitué aux sondes 'RFLP' qu'il juge insuffisamment précises, des marqueurs micro satellites qui lui ont permis de réaliser la cartographie du chromosome 'Y' [32]. Cohen lui propose donc de venir au CEPH et il s'engage à lui fournir les moyens nécessaires à la réalisation d'une carte génétique globale, la première tâche du futur 'Généthon'.

 

Le Généthon

Alors que les discussions se multiplient dans le monde autour du programme génome, le Généthon nait de manière confidentielle. Bernard Barataud l'a voulu ainsi afin de garder le contrôle de la manne dispensée par l’AFM, mais aussi parce qu'il est soucieux de se prémunir de la concurrence américaine. En effet, lors de la présentation des travaux du CEPH au cours d'un séminaire à Cold Spring Harbor, Jim Watson le patron du 'HGP' est resté stupéfait de l'avance prise par les Français; Daniel Cohen a tenu son pari du petit David tenant tête au Goliath américain [33]. Le Généthon, qualifié d'"opération sulfureuse" par Bernard Barataud, rompt de fait avec la politique traditionnelle d'une association de malades puisqu'il s'agit, cette fois, d'investir directement dans l'installation de laboratoires sans que l'on puisse a priori préjuger de retombées immédiatement médicales. Au printemps 1990, cette perspective ne manque pas de heurter certains membres du conseil scientifique de l'AFM où le projet ne recueille que quelques avis favorables, ceux de son président François Gros, de Jean Rosa et de Jean-Louis Mandel, un fervent supporter des entreprises de son confrère Daniel Cohen. En revanche, Jean Frézal conteste certains objectifs mis en avant par l'AFM dans son Téléthon en affirmant que l'éradication des maladies génétiques relève de l'utopie. Pour sa part, Arnold Munnich, le successeur de Frézal au CHU Necker, augure mal d'un projet éloigné de la clinique et s'il crédite l'AFM d'avoir contribué à populariser la cause des maladies rares, il pointe d'autres priorités comme la nécessité de pallier aux lacunes de l’enseignement en génétique dans les facultés de médecine. Quant à Jean-Claude Kaplan, il craint qu'avec son Généthon, l'Association n'évolue vers une forme d'industrialisation contraire à ce qu'il estime être l'esprit de la recherche médicale [34]. En fait, en adoptant une procédure analysée in situ par le sociologue Michel Callon, Bernard Barataud court-circuite les avis du conseil scientifique pour s'appuyer sur son conseil d'administration et obtenir l'installation du Généthon à Evry en banlieue parisienne [35]. 
En 1992, le Généthon compte trois équipes, à celles de Daniel Cohen et de Jean Weissenbach s'adjoint celle de Charles Auffray, un chercheur CNRS qui se propose de lancer 'Genexpress' un programme de séquençage de l'ADN complémentaire qui constitue la partie codante du génome. Simultanément, la revue 'Science' publie un premier jeu de cartes, celle physique de Daniel Cohen et la carte génétique de Jean Weissenbach [36]. Disposant de la chaine des robots 'Mark I et II' mis au point par Amersham-Bertin, Daniel Cohen a dressé la sienne grâce avec la technique des 'Mega YACs' imaginée par son collègue Ylia Chumakov. Mais celle-ci présente des problèmes de chimérisme qui contribuent à alimenter le genre de polémiques franco - américaines dont la presse scientifique aime à se faire l'écho [37]. Rien de tel avec la carte génétique de Jean Weissenbach. Celui-ci a installé un atelier à Evry où une poignée de chercheurs supervisent à plein temps le travail d'une vingtaine de contractuels. La première carte réalisées avec 813 marqueurs microsatellites (plus précis que les 'SNP') est suivie en 1996 d'une version complète réalisée à l'aide de 5000 marqueurs [38]. Fruit d'un travail rigoureux, cette dernière est unanimement reconnue par la communauté scientifique internationale pour sa fiabilité. Utilisée comme base de référence pour le génotypage de l'homo sapiens, elle permet une très forte accélération (de 5 à 10 fois) de la localisation des gènes pathogènes. Les 'neckeriens' qui contestaient l'opération Généthon font amende honorable. Jean Frézal reconnait son erreur d'appréciation devant une assemblée générale de l'AFM, quant à son successeur Arnold Munnich qui a pris la tête du laboratoire 'Handicaps génétiques de l’enfant', il reconnait que là où il faisait 100 migrations d’ADN par mois, le Généthon qui est capable d'en effectuer 18 000 par jour lui a permis d’identifier le gène responsable de l’amyotrophie spinale [39].

 

Les atermoiements de la recherche publique

Au tournant des années 1990, les développements du 'Human Genome Project' mobilisent la communauté scientifique internationale. Bertrand Jordan, un physicien converti à la génétique, a obtenu du CNRS et de l'AFM les moyens de mener une mission exploratoire dans les laboratoires des cinq continents dont il rend compte dans des 'chroniques génomiques' publiées jusqu'à aujourd'hui dans 'Médecine/Sciences'. Tandis que Francis Collins, un généticien du HHMI qui a participé à la découverte du gène de la mucoviscidose succède à Jim Watson à la tête du 'NCHGR' pour lancer le séquençage du génome humain, Victor McKusick (Université Johns Hopkins) un pionnier de la génétique médicale propose de l'internationaliser au sein de l''International Human Genome Organization' (HUGO). En France, le rôle du CEPH et de l'AFM ont placé notre pays au troisième rang dans la course au génome derrière les Etats-Unis et la Grande-Bretagne [40]. Pourtant, l'absence de la recherche publique dans cette initiative suscite des interrogations et provoque l'intervention critique des chercheurs de l'AFM-Généthon lors d'une première conférence HUGO organisée à Londres [41]. 
En effet, à la recherche de moyens pour cartographier le génome, en 1989 Daniel Cohen avait suggéré au ministère de la Recherche de créer un 'groupement d'intérêt public' (GIP), une structure administrative souple chargée de coordonner les laboratoires des établissements publics en leur apportant l'expérience acquise au CEPH et à l'AFM [42]. Cette proposition est transmise au directeur de l'Inserm, Philippe Lazar, qui sursoit à lui donner suite et demande son évaluation au pasteurien Philippe Kourilsky. En fait, la direction de l'Inserm est opposée aux velléités de programmer la recherche, convaincu que celle-ci relève d'une mission de service public et que ses orientations relèvent des commissions scientifiques de l'établissement. En outre, Lazar dénonce le fait qu'une association de patients puisse soutenir des chercheurs du secteur public et oriente ainsi leurs travaux [43]. Dans son évaluation Philipe Kourilsky évoque d'autres arguments contre : "ce grand projet biologique de la fin du XXème siècle qui agite les passions et fait couler beaucoup d'encre, (mais qui) doit être débarrassé de sa gangue mythologico-médiatique pour faire l'objet d'une analyse froide et rigoureuse". L'ampleur de son financement, ajoute le pasteurien, risque de ponctionner une part importante du budget de la recherche au détriment de la biochimie ou de la biologie structurale. De plus, l'entreprise nécessiterait le recrutement d'un personnel technique faiblement qualifié, donc difficilement intégrable dans la grille statutaire des établissements publics. Enfin, Philippe Kourilsky pointe une critique plus fondamentale, largement partagée par la communauté scientifique lorsqu'il évoque la faiblesse des objectifs scientifiques du programme génome, "...d'autant, précise t-il, que les Américains le feront de toute façon et que l'on peut faire de la biologie sans la séquence". Ainsi, tout en admettant l'intérêt de créer un GIP, il conviendrait d'en limiter les ambitions à un programme de séquençage restreint à l'ADN complémentaire, i.e. à la partie codante du génome [44].
"Dans les milieux de la recherche académique on n'aimait pas la génomique, commente Jean Weissenbach. Pourquoi? Parce qu'un programme de séquençage, c'est avant tout de l'acquisition de données. Cela n'a pas ce côté élégant qui motive tant les fondamentalistes. Il est vrai que de superbes travaux, comme le modèle de l'opéron lactose, partir d'une collection de mutants et déduire de leurs propriétés un mécanisme de régulation génétique [référence aux trois Nobel pasteuriens de 1965] est plus satisfaisant pour l'esprit".

 

Le Groupement de recherche pour l'étude des génomes (GREG)

Quoi qu'il en soit, en 1991 le ministre de la Recherche, Hubert Curien, prend l'initiative de lancer un GIP génome dont il confie la responsabilité à Jacques Hanoune, un endocrinologue du CHU Henri Mondor. Cet organisme est théoriquement doté d'un budget de 100 millions de francs, mais les autorisations de programmes, partagées au tiers entre l'Inserm, le CNRS et l'INRA, tardent à se voir transformées en crédits de paiement et les établissements publics se font tirer l'oreille pour faire l'avance sur leurs fonds propres, provoquant la démission de Hanoune. Le ministre presse alors Piotr Slonimski, son collègue de l'Institut, l'ancien directeur du 'Centre de génétique moléculaire' (CGM) du CNRS, de prendre la suite. Slonimski accepte en posant certaines conditions, à savoir un changement de sigle consistant à mettre génome's’ au pluriel pour indiquer que l'on s'intéressera d'abord à ceux d'organismes modèles et à installer un comité scientifique habilité à décider des orientations scientifiques du GIP. A partir de 1992, le 'Groupement de recherche et d'étude des génomes' (GREG) participe ainsi au programme européen de séquençage de la levure et lance celui de la bactérie 'Bacillus subtilis' sous la responsabilité du pasteurien Antoine Danchin. Ce dernier se préoccupe aussi de développer la bioinformatique dont le rôle s'avère crucial en matière de génomique. En aidant à la constitution d'un réseau inter laboratoires associant l’Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (INRIA) au CNRS, le Groupe 'Informatique et Génomes' participe à l''International Nucleotide Sequence Database Collaboration', une structure censée harmoniser la masse de données issues des programmes de séquençage réalisés dans le monde. Antoine Danchin peut légitimement revendiquer l'invention du concept de 'biologie in silico'. Autrement dit, le fait qu'à côté des expériences jusque là réalisées 'in vitro', désormais il devient possible pour les biologistes de travailler sur des données numériques. Les sciences de la vie entrent dans l'ère du Big Data [45].
Pourtant en 1995, lorsque François Fillon succède à Hubert Curien au ministère de la Recherche, le GREG s'apprête à disparaitre. Si son bilan est loin d'être négligeable, il n'a qu'imparfaitement répondu aux attentes des promoteurs. Au lieu de coordonner un programme national de séquençage, Piotr Slonimski a saupoudré les crédits dont il disposait, ignorant de fait les prérogatives du Département des sciences de la vie du CNRS dirigé par Pierre Tambourin. Enfin, il a délibérément négligé les applications orientées vers la recherche médicale déplorent Jean Frézal et Claude Griscelli, le chef du service d'immunologie pédiatrique de l'hôpital Necker devenu conseiller du ministre de la Recherche [45 bis]. Au vrai, comme beaucoup de ses collègues dans la communauté scientifique, Piotr Slonimski dénonce l'irréalisme des promesses de thérapies géniques faites sur les plateaux télévisés du Téléthon. Surtout, il n'a jamais caché son hostilité à toute forme de recherche finalisée, voire au principe même de la prise de brevet [46].

 

Publier ou breveter ? Le dilemme des chercheurs

Pourtant, les dernières décennies du vingtième siècle ont vu une profonde mutation dans les sciences de la vie rappelle Pierre Tambourin. L'ouverture de la 'caisse à outils' de la génétique moléculaire a permis aux biologistes de jouer avec le 'mécano de  la vie' (découper l'ADN, le cloner, etc.); la biologie jusque là essentiellement descriptive est devenue explicative. Ce changement épistémologique majeur qui voit  les sciences de la vie se rapprocher de l'industrie, de l'économie et évidemment de la médecine confronte la recherche publique à une difficile réadaptation. Ainsi, ses chercheurs sont désormais confrontés à une alternative entre le souci des publications nécessaire à leur reconnaissance institutionnelle - le fameux "publish or perish" - et la prise de brevets susceptibles de financer leurs recherches, par exemple dans des 'startups', ces petites entreprises chargées de valoriser l'innovation.
Ulcéré par la fin de non recevoir opposé à ses demandes (cf. supra), Daniel Cohen, auquel l'Inserm reproche d'ailleurs l'insuffisance de ses publications depuis qu'il est responsable du CEPH, a choisi de se consacrer aux maladies communes. En collaboration avec un chercheur pasteurien, Philippe Froguel, il constitue la première banque en collectant l'ADN de familles de diabétiques, ce qui permet d'identifier un gène impliqué dans le diabète non-insulino-dépendant [47]. En 1994, il décide de passer contrat avec une startup américaine fondée avec le biologiste mathématicien Eric Lander, `Millenium', afin de préparer la diffusion d'un kit diagnostic. Mais son collègue pasteurien l'accuse d'utiliser des échantillons de diabétiques collectés au CEPH pour vendre de l'ADN français aux Américains et suscite une procédure d'arbitrage qui place le ministère de la Recherche dans l'embarras [48]. 
A l'époque aux Etats-Unis, la question de la brevetabilité du vivant provoque des débats. A qui doivent profiter les retombées financières d'un test de dépistage, d'un produit pharmaceutique ou de tout autre traitement obtenu à partir des travaux menés sur une banque d'ADN ? Un premier brevet couvrant une partie de la séquence de l’hormone de croissance a été attribué à l’Université de Californie (1982). Au début des années 1990, le biologiste Craig Venter qui projette de séquencer le génome humain dans une startup créée avec Leroy Hood (Celera) tente de faire breveter des séquences partielles d'ADN complémentaire. En 1997, une startup 'Myriad Genetics' lancée par l'un des pionniers du génotypage, Mark Skolnick, dépose des brevets sur les gènes 'BRCA' en vue d'introduire sur le marché des tests de dépistages du cancer du sein, déclenchant une polémique juridico-politique qui s'étend jusqu'en France. Pourtant lors d'un de leurs congrès aux Bermudes tenu entre temps, les participants du 'HGP' concluent un accord informel par lequel ils décident de publier toutes leurs données sur internet. Certes, en France des lois de bioéthique furent adoptées en 1984, mais l’ambiguïté de leur énoncé permet l'homologation éventuelle de brevets sur les gènes humains [49].
Décidé à recentrer ses activités dans l'hexagone à la suite de l'affaire 'Millenium', en 1995 Daniel Cohen quitte le CEPH au grand dépit de Jean Dausset, pour rallier 'Genset', une startup créée en novembre 1989 par Pascal Brandys, Marc Vasseur et Luc d'Auriol, un chercheur du laboratoire de Francis Galibert, pour développer et commercialiser l'ensemble des applications de l'ADN de synthèse. Genset a notamment fourni au CEPH les oligonucléotides destinés à la cartographie du génome [50]. Daniel Cohen convainc Marc Vasseur de passer accord avec l'AFM-Généthon en vue de lancer un programme de très grand séquençage, lui-même choisissant de se consacrer à la chasse aux gènes responsables de neuropathologies, schizophrénie et psychose maniaco-dépressive. Un laboratoire est installé au Généthon pour séquencer les promoteurs de gènes pathogènes grâce aux sondes 'SNP' (single nucleotide polymorphism) utilisées par Mark Lathrop au CEPH [51]. Ainsi, à la fin des années 1990, Genset est devenue le leader européen de la pharmaco-génomique et passe un accord avec la firme américaine Abbot introduite sur le marché de la bourse français ainsi qu'au NASDAQ américain .
Mais une nouvelle affaire de brevet vient entacher sa réputation. En 1997 Genset participe avec l'Inserm à l'installation d'un laboratoire de 'nutrition, métabolisme, lipoprotéique et athérosclérose' à l'université de Rennes. Son directeur, Bernard Bihain un chercheur belge, a étudié la dégradation des déchets graisseux d'origine alimentaire dans le foie et a émis l'hypothèse de la présence dans le génome du récepteur d'une protéine 'LSR' (lipolysis stimulated receptor) qu'il décrit comme un facteur de l'obésité [52]. Mais lorsque Bihain dépose une demande de brevet afin de protéger le 'LSR', un contentieux surgit provoqué par l'université rennaise qui s'estime injustement exclue de la procédure. Puis l'affaire rebondit lorsque deux chercheurs du laboratoire mettent en cause l'intégrité scientifique de Bihain et demandent le retrait de leurs signatures dans un article publié dans  'Nature' [53]. Alors que Pascal Brandys son patron souligne les difficultés de la valorisation industrielle en France, l'entreprise change de stratégie en se tournant vers la pharmacogénétique. En vain et c'est l'effondrement. L'action Genset qui atteignait le coquette somme de 200 € du temps de sa splendeur, dégringole à 2 €, en hypothéquant le développement des startups biotechnologiques dans un pays où l'esprit d'entreprise semble moins apprécié qu'il ne l'est outre-Atlantique.

 

Séquençage et génotypage

La cartographie du génome en voie d'achèvement au printemps 1995, Bernard Barataud réunit un comité d'experts afin de réfléchir aux futures orientations à donner au Généthon. Il rappelle que l'AFM est une organisation de malades dont le métier consiste à rechercher par tous les moyens la guérison des personnes atteintes de maladies neuromusculaires et, si cela l'a rapproché de la communauté scientifique,  l'association n'est pas pour autant un organisme de recherche rappelle t-il. Après les atermoiements du GREG, le moment semble venu pour elle de transmettre aux pouvoirs publics ses responsabilités dans le programme génome, quitte à leur fournir le soutien nécessaire propose le président de l'AFM [54]. De son côté, le ministère de la Recherche suppute l'opportunité d'insérer la recherche française dans le programme international de séquençage, d'autant que les événements se précipitent. Aux Etats-Unis, le 'National Center for Human Genome Research' a vu surgir un nouveau concurrent. Craig Venter quitte les NIH et s'associe avec Leroy Hood pour créer 'Celera Genomics', un laboratoire doté de 300 séquenceurs où l'on se fait fort de réaliser le premier séquençage intégral du génome humain d'ici la fin du siècle.
En France, Claude Griscelli tout en soutenant le proposition de son confrère Jean-François Mattéi de créer une filière de génétique médicale en internat hospitalier, demande au généticien Francis Galibert de préparer un programme de 'très grand séquençage' (TGS). Celui-ci propose de le répartir entre trois unités, à Paris, à Rennes où il dispose de son laboratoire et à Montpellier. Mais l'administration renâcle à engager de nouvelles dépenses [55]. Un deuxième rapporteur est nommé en la personne de Jean-Marc Egly, un biochimiste de l'IGBMC qui préconise l'installation d'un unique centre de séquençage, inspiré du 'Sanger center' britannique, dont il suggère de confier la responsabilité à Jean Weissenbach [56]. Désabusé par le côté business des relations entre Genset et l'AFM-Généthon, ce dernier n'a cessé de critiquer les promesses thérapeutiques du Téléthon [57]. "Jean souffre d’un dilemme a écrit son ami Daniel Cohen, c’est un biologiste avant tout et il a tendance à considérer que ce qu’il a fait au CEPH et au Généthon n’est que le volet technique de la biologie. Il a conscience de l’importance de la cartographie, mais il n’est pas loin de donner raison à ceux qui n’aiment pas le 'biomerdical'. Sa véritable aspiration est de faire de la grande biologie et de n’emprunter la passerelle de la technologie que pour y accéder.../ Bref, il a une vision romantique de la recherche et une façon bien à lui de réaliser des prouesses dans le déchirement personnel" [58]. 
La Mission scientifique et technique du ministère de la Recherche supervise donc l'installation du Centre national de séquençage (CNS-Génoscope) pour en confier la direction à Jean Weissenbach. Fort du soutien apporté à l'opération, Barataud obtient sa localisation à Evry, au grand dépit de l'intéressé qui eut préféré la proximité d'un site universitaire. Le Génoscope récupère l'annuité budgétaire dévolue au GREG (plus de 100 MF/an) et intègre une partie des techniciens du Généthon [59]. Ayant rallié le 'Human Genome Project' sur le tard, le Génoscope se voit confier le séquençage du petit chromosome XIV. Cette opération est rondement menée à Evry, que ce soit en termes de rapidité ou de qualité et permet au ministre de la Recherche de présenter en 2001 la séquence complète du génome humain telle qu'elle a été réalisée par le consortium international [60]. Jean Weissenbach a également mené le séquençage d'organismes modèles, comme celui du 'Zebrafish' un petit poisson tropical qui lui a d'ailleurs permis d'établir par comparaison que le génome de l'homme comporterait moins de 30 000 gènes, soit un nombre quatre fois inférieur à celui que l'on estimait dix ans plus tôt [61].
Installé comme lui à Evry avec le soutien de l'AFM à la poursuite des activités du CEPH, le 'Centre national de génotypage' (CNG) est confié à Mark Lathrop, l'un de ses anciens chercheurs. Doté d'un budget conséquent (50 MF/an), le CNG est un laboratoire de services destiné à travailler en synergie avec le Wellcome trust et le CNS-Génoscope afin de répondre aux demandes de l'Inserm, du CNRS et du CEA [62]. Il utilise les marqueurs SNP (cf. supra) pour effectuer le clonage positionnel des gènes de prédisposition à des maladies multigéniques, cancers, diabètes, asthme, maladies neuro dégénératives et cardio-vasculaires, voire la susceptibilité aux maladies infectieuses [63]. Le CNG se préoccupe également de la question des transferts de technologie en soutenant le développement des puces à ADN et de la bioinformatique en relation avec le centre de ressources 'Infobiogen'. Avec la croissance exponentielle du nombre de maladies inventoriées, le génotypage systématique du génome ouvre les perspectives d'une médecine prédictive, laquelle selon Jean Dausset : "permettra le dépistage d'individus sains, mais susceptibles de développer une affection déterminée.../ On peut dire que la médecine prédictive est une médecine préventive individualisée qui (permettra) de conseiller un mode de vie approprié, une profession, un régime alimentaire ou autres et d'instaurer une surveillance régulière, donc éventuellement un diagnostic et un traitement précoce et plus efficace" [64]. Si les techniques de la génomique médicale ont bouleversé la pratique du diagnostic et pas seulement dans le cas des maladies rares [64 bis], en revanche et de manière récurrente dans l'histoire de la médecine, les avancées s'avèrent plus ardues en matière thérapeutique.

L'AFM et les promesses de thérapies géniques

Malgré plusieurs tentatives réalisées sans succès aux Etats-Unis dans les années 1980, la thérapie génique a néanmoins constitué le leitmotiv des premières campagnes du Téléthon, comme certaines promesses aventureuses de l'industrie pharmaceutique, non sans provoquer les réserves de nombreux chercheurs : "...on a fait rêver les familles de malade en disant que dès que nous aurions le gène, on aurait dans la foulée les solutions thérapeutiques rappelle Jean-Claude Kaplan. C'est la raison pour laquelle le Téléthon a misé sur cette idée fondamentalement fausse, mais très médiatique d''ADN médicament' alors que cela restait largement hors de portée [65]. En effet, même dans le cas de maladies monogéniques comme la myopathie de Duchenne, on reste confrontée à une protéine de structure, la dystrophine, qui doit être produite dans tous les tissus musculaires alors qu'elle est exprimée par un gène très complexe de 2,7 megabases. Aussi plutot que de thérapie génique, il me semble plus pertinent de parler de protocoles thérapeutiques fondés sur la connaissance du génome".
Ainsi en 1995, au moment de réorienter les activités du Généthon (cf. supra), Bernard Barataud déclare devant son conseil scientifique "...que le métier de l'AFM est d'obtenir par tous les moyens possibles la guérison des personnes atteintes de maladies neuromusculaires et pour cela de participer à la mise au point de thérapies qui englobe la vectorisation, la pharmacologie et la thérapie cellulaire" [66]. Parmi les protocoles thérapeutiques envisagés, la transgenèse consiste à utiliser un vecteur, en général un plasmide d'ADN d'origine bactérienne, sur lequel on implante la séquence d'une protéine d'intérêt thérapeutique destinée au patient. En 1997, Bernard Barataud et son successeur à la tête de l'AFM, Eric Molinié, lancent la ‘grande tentative’, un programme de recherche-développement destiné à mettre au point ces vecteurs [67]. l'Association recrute Olivier Danos, un virologue formé à l’Institut Pasteur qui a travaillé avec une startup américaine, 'Somatix' et le Généthon s'inscrit dans le réseau européen 'Gene Vector Production Network' (GVPN). Les risques liés à l'utilisation de vecteurs (induction d'un processus cancéreux) en grande partie résolus, un nouveau pas vers des activités de type industriel est franchi en 2010 lorsque Laurence Tiénnot-Herment, la nouvelle présidente de l'AFM, confie la responsabilité du Généthon à Frédéric Revah un ancien de 'Gencell'. Le département 'Généthon-Bioprod' installé à Evry représente alors le fer de lance de l'activité scientifique de l'AFM, constituant l'un des premiers centres de production de vecteurs pour thérapie génique dans le monde.
Un autre protocole thérapeutique inspiré de la technique des greffes fait appel aux cellules souches, c'est-à-dire à des cellules indifférenciées capables de regénerer des tissus lésés à la suite d'une déficience protéique. Reste que l'utilisation de cellules embryonnaires d'origine humaine se heurte à des difficultés. En 2000, Marc Peschanski le directeur de l'unité Inserm 'Plasticité cellulaire et thérapeutique' du CHU Henri Mondor tente la première greffe cérébrale de neurones fœtaux pour soigner une chorée de Huntington [68]. Mais outre que ce type d'intervention suscite les réserves techniques de la clinique en neuro-psychiatrie, elle soulève un tollé dans les milieux catholiques conservateurs ou à la 'fondation Jérôme Lejeune' qui dénonce l'instrumentation d'embryons humains au détriment de la dignité humaine [69]. Le débat prend un tour juridique lorsque la révision de la loi de bioéthique en 2004 interdit le clonage de cellules embryonnaires, une disposition tempérée à la suite d'une pétition lancée par la communauté scientifique. Grâce à un accord de coopération passé entre l'AFM-Généthon et l'Inserm, Marc Peschanski installe 'I-Stem' à l'Institut des biothérapies d'Evry (ex Généthon-bioprod) afin de travailler sur des cellules souches pluripotentes induites (CSPi). 

 

La clinique et la génomique

En France, les premières tentatives de génothérapie sont réalisées dans le service d'immunologie et d'hématologie créé par Claude Griscelli à l'hôpital Necker. C'est là qu'ont été réalisés les premiers traitements des déficits immunitaires héréditaire sévères (bébés-bulle) par transfert de cellules souches de la moelle osseuse (1971) permettant d’obtenir une guérison définitive dans 80% des cas (> 500 greffes réalisées en 2000). Depuis 1976, le 'Laboratoire d’hématologie et d’immunologie pédiatrique' (Inserm U 132) installé par ses soins est un lieu unique en France, pour ne pas dire au monde, où l'on a su réaliser le mariage fécond de la recherche fondamentale et de la clinique. Ces dispositions lui ont permis de découvrir une maladie rare du déficit immunitaire cause d'albinisme, la maladie de Griscelli [70], dont Geneviève de Saint Basile localise les mutations responsables, tandis qu'avec Anne Durandy, le laboratoire a mis au point le diagnostic anténatal des maladies héréditaires du système immunitaire.
Le rôle de Claude Griscelli n'a pas été moindre dans l'organisation de la recherche publique. En 1996 lorsqu'il succèce à Philippe Lazar à la direction de l'Inserm, il décide de réorienter l'organisme vers la recherche clinique et de développer d'étroites relations avec l'AFM. C'est dans ce service de l'hôpital Necker à la tête duquel il lui a succédé en 1996 qu'Alain Fischer et sa consoeur Marina Cavazzano interviennent pour corriger l'anomalie génétique de 'bébés bulles' victimes d'un déficit de leur système immunitaire. Ayant découvert le précurseur du gène défectueux incapable de produire les lymphocytes 'T' et 'NK', en utilisant comme vecteur rétroviral (le rétrovirus désactivé du sida), en 1999 les deux médecins réussissent à insérer une copie normale du gène déficient dans la moelle osseuse de leurs petits patients [71]. Ils ont certes bénéficié d'un avantage important puisqu'ils étaient confrontés à un vide de la nature, l'absence d'éléments majeurs du système immunitaire et malgré quatre cas de leucémies induites sur la vingtaine d'enfants traités, la réussite de cette intervention constitue une grande première en génothérapie.
Elle ne tarde pas à susciter des émules. Afin de parer aux contraintes d'incompatibilité immunologiques et dans l'attente de procédures plus performantes [72], quelques praticiens décident d'utiliser les cellules du patient pour corriger des anomalies génétiques ex vivo. En 2009, Nathalie Cartier (Inserm) et Patrick Aubourg (hôpital Saint-Vincent-de-Paul) utilisent un vecteur lentiviral réalisé par leurs confrères 'neckériens' pour traiter deux enfants atteints d’une maladie cérébrale mortelle, l’adrénoleucodystrophie [73]. De même en 2012, l'allogreffe de cellules pluripotentes induites vectorisées par un lentivirus permet à l'équipe de Philippe Leboulch (Institut des maladies émergentes et des thérapies innovantes, CEA-IMETI et 'Bio bird') de traiter avec succès une β-thalassémie, une première dans le cas d'une maladie génétique relativement fréquente [74]. Serge Braun un ancien de 'Transgène' devenu le directeur scientifique de l'AFM évoque l'avance prise dans notre pays grâce à son activité en matière de génothérapie, "...un domaine difficile où l’Association s’est d'autant plus investie que personne d’autre ne l’aurait fait à sa place, au moins en ce qui concerne les maladies rares.../ Moyennant quoi aujourd'hui, quand nous allons dans des congrès scientifiques à l'étranger, on nous demande souvent pourquoi on est si bon en matière de thérapie génique. La réponse est que nous y avons mis les moyens nécessaires. Mais nous soutenons également des équipes étrangères car ces maladies ne peuvent s'appréhender qu'en matière d’essais cliniques et c'est ainsi nous sommes aussi devenus des leaders sur le plan international" [74 bis].

Reste que l'extrême complexité et l'importance des coûts de la génothérapie relèvent des capacités d'une médecine prototype dont seuls disposent les pays les plus développés. Afin de soutenir leur implantation à la clinique, l'AFM suscite un 'Plan national maladies rares 2005-2008'. Fort du soutien de l'Inserm, de l'Université Paris Descartes et de l'AFM, le trio des 'neckeriens', Claude Griscelli, Alain Fischer et Arnold Munnich, fondent 'Imagine', un institut hospitalo-universitaire (IHU) installé dans un bâtiment ultramoderne implanté sur le site du CHU Necker [75]. Inscrite au Programme national 'investissements d'avenir', une dotation conséquente (65 M€ en 2014) permet de soutenir l'enseignement et la recherche en étroites relations avec son environnement clinique. Outre les les équipes pionnières de la génomique médicale, comme celles de Marina Cavazzano (thérapies innovantes des déficiences immunitaires primitives) qui  réalise la génothérapie d'une drépanocytose, première maladie identifiée d'origine génétique un demi-siècle plus tôt [76], de Geneviève de Saint-Basile (homéostase du système immunitaire) ou de Jean-Laurent Casanova (génétique des maladies infectieuses) l'IHU 'Imagine' compte aujourd'hui plus de 400 médecins, ingénieurs et techniciens impliqués dans la recherche 'translationnelle', du laboratoire au lit du patient, sur les maladies génétiques. L'hôpital Necker est devenu un centre de référence international pour les maladies rares dont 30 000 nouveaux cas sont diagnostiques en France chaque année et y représentent la première cause de consultations [77].

 

Génopole et génopoles

En 1998, A l'instigation de Bernard Barataud et de Daniel Cohen, Claude Allègre le ministre chargé de la Recherche et de la Technologie décide de regrouper le CNS-Génoscope et le CNG au sein d'un nouveau groupement d'intérêt public, un Génopole. En fait, le concept remonte à l'époque où l'AFM installait le Généthon à Evry dans des circonstances évoquées plus haut. La direction de 'la' Génopole (dénomination initiale de ce GIP) est confiée à Pierre Tambourin qui a quitté la direction du CNRS où il n'a pu imposer ses vues "au prétexte que les biotechnologies n'étaient pas l'affaire d'un Etablissement public scientifique et technique" [78]. Au Génopole d'Evry, il s'agit d'installer un incubateur de startups, c'est-à-dire d'aider les petites entreprises qui souhaitent investir le champ de la génomique en leur fournissant l'amorce d'un financement et en leur facilitant l'accès aux plateaux techniques nécessaires à la recherche en protéomique, une discipline qui étudie la fonction des protéines et de leurs éventuelles anomalies pathogènes, ou pour développer les puces à ADN qui permettent d'analyser l'expression des gènes transcrits. Au début du nouveau siècle, le site d'Evry est devenu le premier 'biocluster' français. Aujourd'hui, le Génopole regroupe 80 entreprises et surtout 25 plates formes mutualisée auxquelles s'adjoignent une vingtaine de laboratoires publics dont le Génoscope, le Centre national de génotypage, I-Stem et des équipes issues du  département des sciences du vivant du 'Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives' (CEA). En restructuration et fort de ses incontestables compétences en biotechnologies, le CEA partage aujourd'hui la tutelle du Génopole d'Evry au sein d'une 'Alliance pour les sciences du vivant' (AVIESAN)  [79].
Au tournant des années 2000, le ministère de la Recherche décide d'étendre le dispositif en régions et il dote un 'Consortium national de recherches en génomique' d'un budget d'une centaine de million d'Euros. Le responsable du consortium, Jacques Haiech, se voit confier le soin d'implanter des génopoles à Lille, Toulouse, Montpellier - Languedoc Roussillon, Strasbourg, Rhône-Alpes et Marseille-Provence. A Lille comme à Marseille, l'opération a de fortes implications en recherche médicale, notamment en cancérologie. A Marseille, le Génopole animé par Bertrand Jordan s'est développé dans le sillage du Centre d'immunologie de Marseille-Luminy (CIML) [80]. Il regroupe l''Institut de cancérologie et d'immunologie de Marseille', l''Institut Paoli Calmette' de l'hôpital Sainte Marguerite et l''unité de recherches sur la cancérologie et la thérapeutique expérimentale' (UR Inserm 119) où Claude Mawas et sa collègue Françoise Birg étudient le phénomène de l'apoptose des cellules cancéreuses et mettent au point des marqueurs diagnostics des leucémies et des lymphomes [81]. A proximité, plusieurs startups bénéficient des plateaux techniques locaux, 'Trophos' créé par Michel Delaage un ancien d''Immunotech', 'Ipsogen' qui réalise des test diagnostics ou 'Modul Bio' qui développe des systèmes informatiques destinés à la gestion d'échantillons biologiques et procéder aux essais cliniques.
Alors que la cancérologie avait été l'argument initiateur du programme génome (cf. supra) avant de se voir substituer la lutte contre les maladies rares dans les années 1990, deux décennies plus tard le cancer prend une place majeure en génétique médicale dès lors qu'il s'agit de répondre aux demandes d'une 'médecine personnalisée'. Ainsi, le cancer représente t-il désormais 66 % des essais cliniques dans le monde, contre 8 % pour les maladies monogéniques et 9 % dans le cas des pathologies cardio-vasculaires [82]. Reste qu'avec la mise en sommeil du réseau de génopoles en 2007, en France le programme génome semble marquer le pas estime Bertrand Jordan [83]. Outre le fait que les incubateurs de startups restent entravés par les rigidités statutaires d'une recherche académique où l'on privilégie la recherche de base au détriment de l'esprit d'entreprise note  Bruno Tocqué le fondateur de l'une d'elles ('Exon'hit'), s'ajoute la difficulté de réaliser des essais cliniques probants [84]. Quant à l'auteur des 'chroniques génomiques', il déplore le retard pris dans le développement des nouvelles techniques de séquençage à haut débit : "aujourd'hui, la médecine en est au stade où il est réaliste de séquencer la tumeur des malades en cours de traitement pour ajuster la cancérothérapie. Quand on utilise des traitements ou chaque chimiothérapie coûte 100 000 €, cela vaut tout de même la peine d’en dépenser 5000 pour séquencer la tumeur et voir l’endroit où les mutations sont apparues". Début 2016, Francis Galibert et Bruno Jarry remettent aux Académies de médecine et de technologie un rapport dans lequel ils préconisent la mise en œuvre des techniques de séquençage de nouvelle génération destinées au développement d'une médecine de précision. Celle-ci fait alors l'objet d'un programme de relance présenté par Yves Lévy, le PDG de l'Inserm, qui prévoit de démultiplier par dix les capacités de séquençages dans les centres hospitalo-universitaires, de former les bio informaticiens et les médecins nécessaires à la modernisation d'une pratique appelée à concerner aussi les maladies cardiovasculaires [85].

 

Le génome et la médecine, révolution ou évolution ?

A l'aube du XXI ème siècle, si l'achèvement du séquençage du génome humain représente un tournant majeur dans les sciences de la vie comme un élément crucial de la recherche 'translationnelle' en médecine, il n'en suscite pas moins des réactions contrastées dans le monde médical. D'un côté, des praticiens modernistes soutenus par l'AFM, une association de patients dont l'action reste exemplaire, tressent les louanges d'une médecine enfin inscrite dans la rationnalité du développement technologique. Jean Rosa, l'un des pionniers du diagnostic prénatal (cf. supra) évoque ainsi la 'révolution copernicienne' provoquée par l'apport du génie génétique au développement d'une médecine 'personnalisée' qui renoue avec une forme de 'colloque singulier' propre de la relation du praticien avec son patient [86]. Inscrite dans son évolution 'moléculaire' amorçée aux lendemains de la Seconde Guerre mondiale en France, la clinique a ainsi renoué avec le niveau de réputation qui fut la sienne un siècle et demi plus tôt. Quant à la recherche médicale désormais fondée sur la connaissance du génome humain, elle occupe désormais une place majeure et probablement irréversible dans l'espace des sciences de la vie, même si les systèmes de santé se trouvent désormais confrontés au coût astronomique de certaines génothérapies [87].
Néanmoins, sans chercher à nier l'importance de ces avancées, un éditorial de 'The Lancet' veut modérer certains engouements. En 2001, lors de l'aboutissement du 'Human Genome Project', la prestigieuse revue britannique rappellait qu'au delà des 'spéculations extravagantes' de ses promoteurs censées en justifier le coût, la majorité des maladies courantes n'ont pas de causes simples et uniques et que beaucoup sont étrangères à ce qu'apporte la connaissance du génome. Ainsi en va t-il de la malnutrition, du manque d'eau potable, des comportements sexuels à risque, du tabagisme et de l'alcoolisme, comme du manque d'activité physique, de l'usage de stupéfiants ou de la pollution atmosphérique qui demeurent les principales causes de morbidité humaine. Or c'est précisément en agissant sur ces facteurs que la médecine pourra améliorer ses performances à long terme écrit 'The Lancet', mais comme ces préoccupations relèvent davantage de choix politiques que des avancées de la recherche et si l'on ne peut que se louer de voir les décideurs rendre hommage à la science, on regrettera de les voir si souvent négliger les questions de santé publique [88]. Quoi qu'il en soit, saisie entre le pragmatisme inhérent à la pratique médicale et les vastes perspectives ouvertes par les biotechnologies, après avoir bouleversé la recherche médicale à la fin du vingtième siècle, la génomique est devenue en ce nouveau siècle le principal moteur des progrès attendus en matière de santé humaine.

 


Notes

[1] Ce dossier présente la synthèse de programmes de recherches lancés en 2001 et en 2015 par Pierre Tambourin, le directeur du génopole d'Evry, en vue de collecter les éléments d'une histoire du programme génome humain. Soutenue par l'AFM et le CNRS, cette recherche a bénéficié de la participation de Karine Gay, Nicolas Givernaud, Denis Guthleben, Odile Le Faou, Jean-François Picard et Jean-François Prud'homme. Elle a donné lieu à la réalisation d'une cinquantaine d'entretiens publiés sur ce site et à la constitution d'une base de données déposée au Génopode d'Evry http://hpg.genopole.fr/ (accès réservé)
[2] Leroy Hood, 'Biology and Medicine in the Twenty-First Century' in Kevles D & Leroy Hood eds. The Code of Codes, Scientific and Social issues of the Human Genome Project, Harvard U. Press, 1992.
[3] http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1975/dulbecco-lecture.html
[4] Gaudillière, J-P, Rheinberger H-J (Eds.). 'From Molecular Genetics to Genomics. The mapping cultures of twentieth century genetics'. Atlanta : Routledge, 2004 : 240 p. Voir aussi un entretien avec J. Haiech le 4 fév. 2011
[5] Cook - Deegan, R. T. The Gene Wars. Science, politics and the human genome. New York : Norton & Cy 1994 : 416 p.
[6] Watson J. D. 'A personnal view of the project' in Kevles, D & Leroy Hood, Op. cit. : 164-73.
[6bis] Les techniques du génie génétique issues de la biochimie ont valu le Nobel 1980 à Paul Berg, Walter Gilbert et Frederick Sanger.
[7] Sanger F., Coulson A R, Friedman T. et al., 'Nucleotide sequence of bacteriophage of φX174 DNA'. Nature 2004; 265 (5596); 687-695S
[8] Botstein D, White R L, Skolnick M, Davis R W. Construction of a Genetic Linkage Map in Man Using Restriction Fragment Length Polymorphisms. Am J Hum Genet 1980 ; 32 ; 314-331.
[9] Debré R. L'honneur de vivre, autobiographie. Paris : Hermann-Stock, 1974 : 462 p.
[10] Lejeune G, Gautier M, Turpin R. , 'Les chromosomes humains en culture de tissus'. C. R. Acad. Sciences 26 janvier 1959; 248 ; 602-603; Lejeune J., 'Le mongolisme maladie chromosomique', La Nature, 3296, 12. 1959; 521-23
[11] Leroy Hood, Op. cit. p. 260.
[12] Gauthier M., 'Cinquantenaire de la trisomie 21. Retour sur une découverte'. Médecine/Sciences 2003 ; 25 ; 3 ; 311-6.
[13] De Grouchy J. La carte chromosomique de l'homme. La Recherche, 1971 ; 14 ; 7621-29
[14] Gaudillière J P., 'Les biochimistes français entre légitimité médicale et légitimité biologique, 1930-1960, Cahiers pour l'histoire de la recherche, CNRS ed. 1994
[15] Rosa J, Dubart A., Goossens et al. 'Diagnosis of hemoglobinopathies: comparison of the results obtained by isoelectric focusing of hemoglobins and by chromatography of radioactive globin chains'. Blood 1980 ; 56 ; 1092-9.
[16] Sicard D., Les risques d'un nouvel eugénisme, Le Monde, 5 fév. 2007. Le débat sur la relation entre la génomique humaine et l'eugénisme, voire l'ethnologie, est également illustré à l'occasion d'une polémique suscitée par des déclarations de Jim Watson qui lui valent de quitter la direction du laboratoire de Cold Spring Harbor en 2007. Sur les récentes avancées du dépistage prénatal, voir Le Monde du 26 sept. 2018
[17] Cohen, D. Les gènes de l'espoir. A la découverte du génome humain (préface de J. Dausset). Paris : Robert Laffont, 1993 : 301 p.
[18] Prescott S M, Lalouel J-M, Leppert M, 'From Linkage Maps to Quantitative Trait Loci: The History and Science of the Utah Genetic Reference Project'. Rev. Genom. Human Genet. 2008.9:347-358.
[19] Cohen, D., p. 57, ibid.
[20] CEPH newsletter 1984 ; 1 ; 10., papiers H. Cann (http://hpg.genopole.fr/ )
[21] CEPH newsletter 1995 ; 2 ; 5 (d°)
[22] Sur l'importance de l'instrumentation en génomique, voir Peerbaye A. 'La construction de l'espace génomique en France : la place des dispositifs instrumentaux'. Thèse sous la direction de C. Paradeise, ENS Cachan, 2004
[23] Sur le développement de ce type d'associations qui concerne aussi l'épidémie de sida par exemple, voir Barbot J., 'Les malades en mouvements. La médecine et la science à l'épreuve du sida'. Balland 2002 et Delaporte F, Pinell P. 'Histoire des myopathies'. Coll. Bibliothèque scientifique, Payot, Paris, 1998
[24] Guthleben D, Le Faou O. 'Une course pour la vie. L’AFM et la recherche biologique et médicale', Paris : Armand Colin, 2011; voir aussi : Barataud B. 'Au nom des nos enfants', Paris : Edition N° 1, 1992
[25] AFM, PV du conseil scientifique du vendredi 10 fév. 1984 (http://hpg.genopole.fr/), voir aussi un entretien avec René Cadoret le 6 nov. 2001
[25 bis] Camerino G, Mattei MG, Mattei J-F, Jaye M, Mandel J-L., 'Close linkage of fragile X-mental retardation syndrome to haemophilia B and transmission through a normal male'. Nature 306:701-4, 1983 et Oberlé I, Mandel JL, Boué J, Mattei MG, Mattei J--F. 'Polymorphic DNA markers in prenatal diagnosis of fragile X syndrome'. Lancet 1:871, 1985.
[26] Williamson R, Harper P S et al., 'The use of linked DNA polymorphisms for genotype prediction in families with Duchenne muscular distrophy', J. of Med. Genetics 1983, 20, 252-254; voir aussi B. Jordan, 'Grandeur et servitudes de la génétique inverse', Médecine/Sciences, 1988; 4 : 138-140.
[27] Birambeau P. 'Téléthon, le meilleur de nous mêmes'. Paris : Balland, 2003
[28] Conseil scientifique de l'AFM, P-V de la réunion de la 'cellule d'urgence Téléthon', 9 juin 1987 (http://hpg.genopole.fr/)
[29] Entretien avec Bernard Bartaud, 2001
[30] Conseil scientifique de l'AFM, P-V de la réunion du 25 avril 1988 (http://hpg.genopole.fr/)
[31] Entretien avec Robert Manaranche, 24 janv. 2002
[32] Weissenbach J. 'Mapping the human Y chromosome', Phil. Trans. Royal Society 1988 ; B 322 : 125-31
[33] Cohen D., Op. cit., p. 110 et sq.,
[34] Conseil scientifique de l'AFM, P-V. de la sous commission 'génétique', 6 avril 1990 (http://hpg.genopole.fr/)
[35] voir aussi Callon M, Rabeharisoa V. Le Pouvoir des malades. L'association française contre les myopathies et la recherche. Presses de l'École des mines (coll. sciences économiques et sociales), 1999 : 200 p. Voir aussi des entretiens avec René Cadoret le 6 nov. 2001 et avec Robert Manaranche, 24 janv. 2002
[36] NIH/CEPH Collaborative Mapping Group. 'A comprehensive genetic linkage map of the human genome'. Science 1992 ; 258 ; 67-86.
[37] Cohen D. 'Premier lever d’une carte physique du génome humain'. Médecine/Sciences 1992 ; 8 : 881-2. Généthon, succès et déboires. La Recherche 1993 ; 255 ; 4 : 660
[38] Weissenbach et al., 'A Gene Map of the Human Genome', Science, 274, 25. 10. 1996;540 et sq. Il apparait que l'AFM-Généthon a consacré plus de 300 MF à l'opération cartographie, d'après O. Le Faou, 'En 2012 les cartes ont eu vingt ans', in Histoire de la recherche contemporaine, t.III, 1, 274.
[39] Cohen D, Weissenbach J, Munnich A, et al. 'De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies'. Science 1994 ; 264 ; 1474-7. Depuis 2022, les généticiens disposent d'un plan complet du génome humain, Germain M. et Benyezzar M. in La Recherche, n°573, avril-juin 2023,  https://www.histcnrs.fr/HRM/carteG-LR4623573/carteG-LR.html
[40] Les 'Chroniques génomiques' de Bertrand Jordan constituent une source d'information précieuse sur les développements du programme génome dans le monde. Dans ses premières chroniques l'auteur justifie son initiative : 'Où l'auteur explicite ses intentions. S'agit-il de séquence ou plutot de carte? Le point sur les orientations actuelles'. Médecine/Sciences 1990 ; 1 ; 6, et 'Le tour du monde en 80 labos. Où l'on découvre que l'auteur avait une idée derrière la tête. Un état des lieux à travers le monde, USA, Japon, Grande Bretagne, Europe, pour quoi faire?' Medecine/Sciences 1990 ;7 ; 6.
[41] Nau J.-Y, ‘La France sans voix’, Le Monde, 4 sept. 1993
[42] Cohen D. 'Le projet Génomes', CEPH, juin 1989, 9 ff. dactyl. et courrier de C. Amiel (MRT) à Ph. Lazar, 10 juillet 1989, (arch. Inserm 0710 - 21)
[43] Lazar P, Editos d' Inserm-actualité 1990 ; 89 ; 10 et 1996 ; 1 ; 141. Voir aussi entretiens avec Philippe Lazar, 1990, 1993
[44] Kourilsky P. 'Rapport sur le génome humain. Eléments d'un projet Génomes', 5 juillet 1990, 25 ff. dactyl + annexes; voir aussi un courrier de Ph. Lazar au MRT, 23 sept. 1991, arch.Inserm (0710- 21)
[45] Danchin A. 'La Barque de Delphes. Ce que révèle le texte des génomes'. Odile Jacob, 1998 : 400 p. Voir aussi sa causerie ENS, 15 mars 2012
[45 bis]  A la Recherche, Claude Griscelli se rappelle avoir reçu Pierre Chambon (IGBMC) et Axel Kahn (I. Cochin) qui avaient des avis opposés sur la réorientation de la recherche en génomique. A. Kahn étant favorable au séquençage des génomes, ce qui aboutira au Génopole, tandis que P. Chambon proposait de laisser les Américains prendre en charge le séquençage car il s’intéresse d'abord aux mécanismes de la régulation génétique (correspondance avec C.G.). A propos de la position de Chambon sur ce programme voir aussi le témoignage de J-L Mandel.
 [46] Lors du lancement du HGP, Jim Watson propose à Piotr Slonimski de participer au programme génome humain, mais celui-ci répond qu'il lui parait plus judicieux de se consacrer d'abord au séquençage de la levure, un eurcaryote beaucoup plus abordable techniquement. Il défend ainsi un point de vue largement partagé par la communauté scientifique selon lequel le séquençage intégral d'un génome ne présente que l'intérêt d'offrir une nouvelle taxinomie du vivant. Le séquençage de Sacchromyces cerevisiae sera ainsi mené à bien en 1996  dans le cadre d'un programme européen (DG XII) animé par le biochimiste André Goffeau (UCLA). Voir des entretiens avec Piotr Slonimski, 1999-2001 avec Michel Cohen-Solal et Marie-Anne Chancerel (secr. gen. GREG), avril 2001 ainsi que le discours de Slonimski à l'occasion de la remise de sa médaille d'or par le ministre de la Recherche, 24 oct. 1985.
[47] Cohen D, Froguel P, Julier C et al., 'Insulin-IGF2 region on chromosome 11p encodes a gene implicated in HLA-DR4-dependent diabetes susceptibility'. Nature 1991 : 354 (6349) : 155-9.
[48] A propos des démélées de Daniel Cohen dans l'affaire Millenium, voir Rabinow P., 'French DNA Trouble in Purgatory'. The University of Chicago Press, 1999, 208 p.
[49] C. Vincent, 'Les chercheurs réclament une transparence totale sur les données issues du génome humain', Le Monde, 28 janv. 1995; Cassier M., 'Relations entre secteurs public et privé dans la recherche sur le génome'. Médecine/Sciences 2000 ; 16 : 26-30; 
[50] Luc D'auriol, chercheur CNRS dans un laboratoire du Centre Hayem (Hop. Saint-Louis) s'est formé à la synthèse des oligonucléotides dont il est devenu expert grâce à l'acquisition par son directeur, F. Galibert, d'un synthétiseur fabriqué au Canada par 'Biosearch'. Pascal Brandys est un polytechnicien qui a installé les premières entreprises de biotechnologies en Europe. Marc Vasseur a été professeur de biologie moléculaire à l'U. Paris VII où il a pu fréquenter le 'groupe du polymorphisme'.
[51] Holden C. (eds.) ' French Genome Pioneer Joins Industry', Science 1996 ; 271 ; 16 et 'Présentation de Genset pour l'Association Française contre les Myopathies', 5 ff. dactyl., 1995, (http://hpg.genopole.fr/)
[52] Bihain B E, Yen F T., 'Free fatty acids activate a high-affinity saturable pathway for degradation of low-density lipoproteins in fibroblasts from a subject homozygous for familial hypercholesterolemia'. Biochemistry (Mosc.), Nature 1992 ; 31 : 4628–4636.
[53] Butler D, De Gandt O., 'French ministry reopens inquiry into conduct of INSERM unit'. Nature 1998 ; 391 (6667) : 519-20 et Le Hir P, 'le gène du soupçon', Le Monde, 22 avril 1998. En fait à l'issue d'une laborieuse expertise scientifique, le travail de Bernard Bihain sera validé quelques années plus tard. Voir aussi  O. de Gandt, 'Scandale dans la recherche médicale française', S&V n°967, 4. 1998
[54]  AFM-Généthon, réunion du comité d'experts, 22 décembre 1995, 'Réflexion sur les orientations de Genethon' (http://hpg.genopole.fr/)
[55] Galibert F. 'Rapport d'expertise du Comité très grand séquençage', MRES, 12 avril 1995., 15 ff. dactyl + annexes (d°)
[56] Egly J-M, 'Centre de séquençage des génomes, rapport d'étape', MRES, 18 janv. 1996. 20 ff. dactyl + annexes. (d°)
[57] Weissenbach J. Courrier à B. Barataud à propos des brevets Genset, 23 mars 1994. (http://hpg.genopole.fr/)
[58] Cohen D, 'Les gènes...', Op. cit. pp. 144-145
[59] S.E. à la Recherche. DG de la recherche et de la technologie, 'mise en place des instances du CNS', 1 janv. 1997; CNS, Convention constitutive du Centre national de séquençage, 15 janv. 1998 (http://hpg.genopole.fr/)
[60] Nature, news feature, 'What a long, strange trip it's been...';  Vincent C., 'De la cellule au chromosome. Notre patrimoine génétique décrypté', Le Monde, 27 juin 2000; Schwartzenberg R -G, discours pour le première analyse à grande échelle de la séquence du génome humain', MERT, 12 fév. 2001, (d° )
[61] CNS-Genoscope. 'Activity report', 1998-2002
[62] Programme d'activité Centre national de génotypage, 9 sept. 1997; MERT, 'Création du Centre national de génotypage, relevé de conclusions', 29 sept. 1997, (http://hpg.genopole.fr/); Agreement between INSERM and THE WELLCOME TRUST, 10 juin 1996
[63] Lathrop M, Julier C. et al., 'La génomique et les maladies', Biofutur, 206, 12, 2000, 82-85
[64] Dausset J.,' La médecine prédictive, quel avenir?' Bull. Acad. Natle. Méd ; séance du 10 octobre 2000 ; 184 ; 7. Voir aussi 'Médecine prédictive, mythe et réalité', dossier coordonné par Ségolène Aymé, adsp, 34 mars 2001. Rosier F., 'Génomique, prédire pour prévenir', in Le Monde, 12 sept. 2018
[64bis] En matière diagnostique, signalons aussi les progrès de l'intelligence artificielle (IE) . 'Un algorithme pour prédire le diagnostic des maladies rares', S. Cabut, Le Monde 6 déc. 2017
[65] A ce propos, voir Kahn A et Peschanski M. 'L’ADN un médicament pour demain'. Médecine/Sciences, édito., 1992 ; 9 : 900-1. et Kahn A., 'Thérapie génique, l’ADN médicament'. John Libbey Eurotext, 1993. En matière d'industrie pharmaceutique voir 'Thérapie génique et industrie biotechnologique et pharmaceutique en France. La trajectoire d'une promesse' A. Jacq, mémoire master, CAK-EHESS, 2008
[66] AFM, Conseil scientifique, 'Nouvelles orientations scientifiques', réunion du 6 et 7 juin 1995 (http://hpg.genopole.fr/)
[67] Lettre de mission pour le directeur de Genethon III, doc. validé par le C.A. du 14 janv. 1999 (http://hpg.genopole.fr/); voir aussi Entretien avec Robert Manaranche, 24 janv. 2002
[68] Peschanski M., 'Maladie de Huntington : greffe cérébrale de neurones fœtaux', Inserm Actualité 2001 ; 2 ; 176.
[69] 'Propos recueillis auprès du pr. Agid, directeur de l'ICM de la Pitié-Salpétrière', nov.-dec. 2015; Nau, J.-Y., voir aussi Prieur C. 'L'épiscopat a dénoncé le financement des recherches sur l'embryon', Le Monde, 6 déc. 2006
[70] Griscelli C., Prunieras M., Herzog C et al. 'A syndrome associating partial albinism and immunodeficiency'. M. Am J Med 1978 ; 65 ; 4 : 691-702.
[71] Cavazzana-Calvo M., Hucein Bey S et Fischer A., 'Gene Therapy of Human Severe Combined Immunodeficiency (SCID)-X1 Disease'. Science 2000 ; 288 ; 5466 : 669-72.
[72] Par exemple l'utilisation du complexe 'CRISP-Cas9', Jinek, M.; Chylinski, K.; Fonfara, I.; Hauer, M.; Doudna, J. A.; Charpentier, E. 'A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity'. Science, 2012 ; 337 (6096) : 816–821; Jordan B., 'Les débuts de CRISPR en thérapie génique', Médecine/Science 2016, 32, 1035-7
[73] Cartier N, Aubourg P., 'Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in X-Linked Adrenoleukodystrophy', Brain Pathology, 2009 ; 20 (4) : 857–862.
[74] Leboulch P, Tubsuwan A, Abed S et al., 'Parallel assessment of globin lentiviral transfer in induced pluripotent stem cells and adult hematopoietic stem cells derived from the same transplanted β-thalassemia patient'. Stem Cells, 2013 ;31 ; 9 : 1785-94.
[74 bis] Braun S., 'On peut changer le Monde en vendant des crêpes et des ballons', Téléthon Eyrolles, 2014
[75] Munnich A. 'Les avancées de la génétique : quels bénéfices pour les patients ?' Médecine/Science 2005 ; édito ;21 ; 11. Voir aussi un entretien avec le dr. J.-F. Prud'homme (Génopole d'Evry, 2011)
[76] Cabut S., 'Nouvel espoir dans le traitement de la drépanocytose', Le Monde, 3 mars 2017
[77] Fondation Imagine, 'le projet Imagine', plaquette, 2009
[78] AFM, Programme Génopole. 'Proposition pour la création d'un pôle national scientifique et industriel de génétique. Document remis au Pdt. de la République', Sept. 1996, (arch. Génopole)
[79]  Picard J-F., 'Physique des rayonnements et sciences du vivant. Le CEA et la recherche biomédicale, un aperçu historique', Médecine/Sciences, 6-7, vol. 32, juin-juil. 2016. Signalons qu'en novembre 2016, Jean-Marc Grognet, l'ancien directeur de l'Institut d'imagerie médicale du CEA succède à Pierre Tambourin à la direction du Génopole d'Evry
[80] Dans le cadre d'un programme de décentralisation (1983), Daniel Pardo (CNRS) signale un antécédent du Génopole avec le lancement d'un centre transfert d'innovations en biotechnologies qui aboutira à 'CT-BIO' (1986). Voir Gadille M. et al.,  'Les avatars d'un Génopole régional, le cas de Marseille Provence', LEST-CNRS 2016, à paraitre
[81] Mawas C, Birg F, Olive D et al. 'IL-1 alpha is produced by T lymphocytes activated via the CD2 plus CD28 pathways'. J. Immunol. 1991 ; 146 ; 2 : 560-564.
[82] Voir un entretien avec J. Haiech ainsi que le témoignage de Claude Mawas. Voir aussi P. Santi et S. Cabu, 'Les maladies chroniques bousculent la médecine', Le Monde suppl. 'Science et Médecine', 22 mars 2017.
[83] Causerie donnée par B. Jordan à l'ENS-Ulm le 24 mai 2012. Les premières plateformes à avoir émergé après l’opération CNS – CNG à la fin des années 1990 était ‘Transcriptome’. La ligue contre le cancer a lancé un programme ‘carte d’identité tumorale’ (CIT) porté par François Sigaux, initiée par la Ligue contre le cancer en partenariat avec l’AP-HP. La production de biopuces à protéines à l’interface de la biologie et de la micro électronique est assuré, entre autres, au Genopole d'Evry par la plateforme de production du Service de génomique fonctionnelle du CEA.
[84] L'industrie pharmaceutique et le génome d'après le journal Le Monde, 2002, 2005.
[85] Claeys A., Vialatte J-S. 'Les progrès de la génétique : vers une médecine de précision?', les rapports de l'OPECST, Assemblée Nationale, Sénat, 2014.
[86] Rosa J., 'La révolution du génome', Médecine/Science 2000 ; 16; 5-9.
[87] Voir l'affaire du coût exhorbitant du 'Zolgensma', une médicament contre l'amyotrophie spinale, évoqué par Le Canard enchainé (5 juin 2019)
[88] 'The human genome, in proportion', Edito in Lancet, vol. 357, 17 fév. 2001, sur la relation entre le programme génome et  l'eugénisme voir  : S. Foucart, 'L'inquiétant retour du gène roi' in Le Monde, 20 janv. 2023