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Les cahiers du CCNE, n° 49, octobre-décembre 2006

Questionnements éthiques dans les recherches sur la reproduction humaine

André Boué, membre du CCNE

Dans le débat éthique, la prise en compte des connaissances scientifiques est la première étape incontournable. Jusqu’à la moitié du vingtième siècle, les activités médicales dans le domaine de la reproduction concernent la santé de la femme enceinte, en particulier lors de la partition, et la santé du nouveau-né. Malheureusement, c’est encore la situation dans de nombreuses parties du globe. Les recherches dans le domaine de la reproduction humaine commencent dans les années 1940 à Boston, grâce à une équipe constituée de Gregory Pincus, pionnier de la contraception, qui expérimente les premières pilules contraceptives à Porto Rico, Arthur Hertig, anatomopathologiste, et John Rock, gynécologue, qui apportent les premiers résultats d’études sur les échecs de la reproduction, en montrant, d’une part la fréquence des arrêts du développement embryonnaire pendant les deux premières semaines suivant la fécondation et l’implantation et, d’autre part, que les avortements spontanés étaient dus essentiellement à des anomalies du développement de l’embryon, rarement de causes maternelles.

Sur le plan éthique, les essais de Pincus et les recherches de Hertig et Rock sur l’embryon implanté n’auraient pas aujourd’hui un avis favorable d’un comité d’éthique A partir de 1960, le développement des techniques de cultures cellulaires in vitro, puis la description par Tijo et Levan du caryotype humain, vont permettre l’analyse cytogénétique des arrêts du développement et montrer que les anomalies morphologiques décrites par Hertig étaient dues avant tout à des erreurs numériques du caryotype de l’embryon. Dès cette époque, en combinant les études démographiques et les observations cliniques des arrêts de la grossesse, on estime que la moitié environ des fécondations sont perdues avant la date prévue des règles et que 25% des grossesses alors reconnues vont s’arrêter. On a pu écrire : la reproduction humaine est un processus remarquablement inefficace. Parallèlement, les travaux sur la reproduction de mammifères domestiques ou la souris apportent des observations très différentes, difficilement transposables à l’espèce humaine. Ainsi, l’insémination artificielle est devenue la routine pour la reproduction de mammifères domestiques (plusieurs millions chaque année en France), avec plus de 60 % de naissances, alors que chez l’homme on obtient environ 10% de naissances après insémination artificielle.

A partir de 1975 commence une nouvelle période avec les applications des connaissances dans la pratique médicale et les débuts de la réflexion éthique. La loi Weil de 1975 permet les diagnostics prénatals qui avaient été appliqués par quelques équipes dès 1970, malgré les interdits de la loi répressive de 1920 sur les interruptions de grossesse. Les laboratoires se multiplient, la réglementation est organisée. Aujourd’hui, environ 90 000 diagnostics prénatals sont réalisés chaque année en FrLa loi Weil de 1975 permet les diagnostics prénatals qui avaient été appliqués par quelques équipes dès 1970, malgré les interdits de la loi répressive de 1920 sur les interruptions de grossesse. Les laboratoires se multiplient, la réglementation est organisée. Aujourd’hui, environ 90 000 diagnostics prénatals sont réalisés chaque année en France. Parallèlement, la visualisation de l’embryon in utero par des échographies de plus en plus performantes fait que l’embryon n’est plus un patient caché. En 1978, la naissance du premier enfant par fécondation in vitro (FIV) ouvre un nouveau domaine de la médecine de la reproduction, l’embryon est conçu et développé in vitro. Aujourd’hui, en France, une centaine d’équipes médicales sont autorisées pour les pratiques d’assistance médicale à la procréation et chaque année, environ 50 000 cycles de FIV conduisent à la naissance d’environ 12 000 enfants. Ces pratiques médicales viennent confirmer les données sur les échecs de la reproduction, dues en grande partie à la fréquence élevée des anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes, aussi bien dans les ovocytes (1 sur 5) qu’au cours des premiers stades du développement embryonnaire. L’ensemble de ces progrès pose de graves problèmes éthiques, qui conduisent François Mitterrand, aidé par Jean Bernard et Philippe Lazar, à créer le Comité consultatif national d’éthique pour les sciences de la vie et de la santé (CCNE) en 1983, une première mondiale. En mai 1984, est publié le 1er avis du CCNE et, ce n’est pas une surprise, il s’intitule «Avis sur le prélèvement de tissus d’embryons et de foetus humains morts à des fins thérapeutiques, diagnostiques et scientifiques». Ce n’est que le commencement d’une discussion interminable qui ne fait que s’amplifier. Ensuite, la moitié des 20 premiers avis portera sur des questions éthiques liées à la reproduction humaine. Enfin, après huit années de réunions, de projets, de navettes entre Gouvernements, Parlements, Conseil d’Etat, la loi de bioéthique est adoptée en 1994 et sera revue en 2004. Depuis 1990, on assiste à une évolution dans les programmes de recherches concernant l’embryon, qui demandent de nouvelles réflexions éthiques.

Jusque là, l’acquisition des connaissances résultait de techniques plus ou moins artisanales (les cultures in vitro par exemple) qui ne nécessitent pas un appareillage sophistiqué et un gros investissement financier. En outre, les connaissances acquises ont conduit rapidement à de larges applications médicales bénéficiant d’une prise en charge financière de la sécurité sociale. Apparaissent alors de nouvelles technologies très performantes, biologie moléculaire, nanotechnologies, informatique etc, qui ouvrent des possibilités extraordinaires dans l’acquisition des connaissances fascinant les équipes de recherche. Mais ces programmes sont ou vont être d’une durée difficilement prévisible, ils demandent un appareillage coûteux, donc des ressources financières importantes dépendant des subventions étatiques ou d’associations, ou d’investissements dans l’espoir d’applications commerciales rentables. La réflexion éthique sur ces nouvelles recherches sur l’embryon demande d’abord une analyse critique des résultats obtenus chez les mammifères et en particulier la souris, et aussi des connaissances acquises dans le cadre de l’assistance médicale à la procréation. Parmi les nouvelles technologies performantes, le diagnostic préimplantatoire par l’analyse moléculaire d’une seule cellule prélevée sur un embryon obtenu par FIV est déjà appliqué par quelques laboratoires autorisés par la loi.

Il convient maintenant d’analyser l’expérience acquise ces dernières années. Les couples demandeurs ne sont pas stériles et il faut recourir à la FIV et à ses contraintes pour la femme. Les chances de donner naissance à un enfant sain sont faibles et inférieures aux résultats de la FIV chez des couples stériles (16 à 20% au lieu de 20 à 25%). Les équipes responsables informent les couples demandeurs de ces problèmes, et de nombreux couples abandonnent leur demande et ont recours au diagnostic prénatal. Les équipes limitent à trois le nombre de tentatives pour des femmes de moins de 35 ans. L’application du diagnostic préimplantatoire est réservée à «des couples ayant un risque élevé de transmettre à leur descendance une maladie génétique grave et incurable». Récemment, quelques laboratoires, en particulier aux Etats-Unis, ont proposé un diagnostic préimplantatoire par analyse de gènes qui, dans certaines familles, peuvent déterminer un cancer (polypose, rectocolique, sein, . . ) . Il ne s’agit que de gènes de prédisposition et certains cancers sont d’apparition tardive. Il faudra attendre plusieurs années pour évaluer ces diagnostics ; en outre, pour le cancer du sein en particulier, les sujets non porteurs de ce gène ont, comme la population générale, un risque de 1 sur 10 de développer un cancer du sein. Dans les annonces médiatiques on omet de signaler les contraintes de la FIV pour la femme et le faible taux de naissances, donc la répétition des diagnostics. Par contre, on n’oublie pas de signaler le coût, autour de 20 000 dollars et même avec, comme «bonus», le diagnostic de la trisomie 21 pour seulement 2 000 dollars supplémentaires Les progrès réalisés depuis des années dans les applications de la thérapie cellulaire conduisent à envisager leur extension, ce qui nécessite la recherche de sources possibles de cellules souches (le sang du cordon par exemple). Les recherches sur la souris ont permis le développement de lignées de cellules souches embryonnaires totipotentes, celles-ci pouvant expérimentalement produire les cellules différenciées qui forment un organisme. On espère pouvoir obtenir des résultats identiques à partir de cellules d’embryon humain. La pratique des fécondations in vitro a généré un grand nombre d’embryons excédentaires qui sont conservés dans l’azote liquide. En France, plus de 130 000 embryons sont ainsi conservés, les parents ont consenti à d’éventuelles recherches pour 6 000 embryons et, d’autre part, 30 000 sont abandonnés.
Outre les prises de position idéologiques approuvant ou condamnant l’utilisation de ces embryons pour des recherches, il faut tenir compte des problèmes éthiques importants posés par les pratiques de recherches ou par d’éventuelles applications médicales. Concernant les embryons conservés, il faut d’abord disposer de toutes les données médicales sur les parents de chaque embConcernant les embryons conservés, il faut d’abord disposer de toutes les données médicales sur les parents de chaque embryon, de la même manière que les renseignements pour les dons d’organes ou de spermatozoïdes. Le tout respectant une totale confidentialité. Le succès dans le développement d’une lignée cellulaire va dépendre en grande partie des caractères génétiques de l’embryon et de leur stabilité. Il existe en effet une grande différence avec les résultats obtenus sur l’embryon de souris où on observe peu d’anomalies chromosomiques dans l’ovocyte et peu de constitutions de mosaïques chromosomiques au cours des premiers stades du développement. Dans l’embryon humain de huit à douze cellules, une analyse cytogénétique sophistiquée de chaque cellule a montré que pour seulement un tiers des embryons, toutes les cellules avaient un caryotype normal, les autres avaient des mosaïques chromosomiques avec des anomalies numériques et de structure. Il faut aussi tenir compte de l’état épigénétique instable pendant la culture, mis en évidence dans le clonage des mammifères. En outre, ces cellules souches embryonnaires peuvent développer des tératomes qui, bien que non malins, demandent des recherches pour évaluer leurs évolutions. Avant d’envisager une possible application médicale des cellules souches embryonnaires, il faut éclaircir tous ces problèmes, mettre au point des méthodes pour les déceler et éventuellement les prévenir. Tout cela demande l’utilisation de nombreux embryons et du temps.

Malgré une abondante littérature décrivant sérieusement les difficultés de ces recherches, on voit publier des premières médiatisées. Le 25 août 2006 était annoncée la possibilité d’établir une lignée de cellules souches embryonnaires à partir d’une seule cellule de l’embryon, en évitant sa destruction grâce à la technique de prélèvement utilisée dans le diagnostic préimplantatoire. En fait, ce sont seulement deux lignées qui ont été obtenues à partir de 91 cellules prélevées sur 16 embryons qui, ainsi, ont été détruits. L’utilisation de cette technique nécessiterait plusieurs embryons pour réussir la création d’une lignée cellulaire et on ne précise pas quel serait le devenir de ces embryons après le prélèvement, en créant ainsi une source d’embryons d’occasion ! L’éditorial du Lancet qui rapportait les données réelles, précise que la seule chose certaine de l’article était contenue dans les remerciements pour un support financier de 15,5 millions de dollars, avec ce commentaire de l’éditorial « This research has clearly raised the hopes of some ». On a appris, depuis, que la valeur des actions de la société avait quadruplé quelques heures après la publication. Le 23 novembre, l’équipe scientifique a reconnu n’avoir pas réussi cette première. Outre toutes les questions éthiques sur l’utilisation thérapeutique des cellules souches embryonnaires, se pose le problème de l’incompatibilité entre ces cellules et le système immunitaire de l’organisme du receveur et, pour éviter le rejet, il faut instituer une thérapie immunosuppressive permanente. Pour les greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, on dispose dans le monde de quelques millPour les greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, on dispose dans le monde de quelques millions de donneurs potentiels HLA-compatibles. Il faudrait donc constituer des banques de cellules souches embryonnaires et combien ? » Vaste programme ! C’est pour tenter de résoudre ce problème qu’a été suggérée la création par clonage de lignées cellulaires totipotentes par transfert, dans des ovocytes, du génome de cellules somatiques du patient à traiter, d’où les espoirs nés dans le « clonage thérapeutique». On a une large expérience des problèmes du clonage reproductif chez les mammifères domestiques : très faible taux de réussite, manifestations pathologiques impressionnantes au cours de la gestation et après la naissance. Ces échecs ne résultent pas uniquement d’erreurs dans la transmission des caractères héréditaires de la cellule somatique transférée, mais de dysfonctionnements dans les mécanismes épigénétiques qui agissent comme des interrupteurs, qui «allument» ou au contraire «éteignent» le fonctionnement d’un gène (au premier plan, la méthylation). Dans le clonage par transfert nucléaire, la cellule somatique est fortement méthylée, la déméthylation est imparfaite et aléatoire, et la reprogrammation va souvent être désordonnée et incomplète. Les recherches sur le clonage ont été éclairées par les observations sur les essais de clonage chez les primates non humains. L’analyse des échecs, qui sont constants, a montré des dérèglements dans la ségrégation des chromosomes dès les premières divisions mitotiques des cellules embryonnaires, cela du fait d’erreurs dans la constitution et l’assemblage du fuseau mitotique causées par l’absence de deux protéines indispensables. Ces observations ont étayé, sur le plan scientifique, les interdictions du clonage reproductif chez l’homme.

En 2004-2005, la communauté scientifique avait pensé que l’équipe sud-coréenne du Professeur Hwuang Woo Suk avait trouvé une méthode pour contourner chez l’homme le mécanisme moléculaire des erreurs observées chez les primates. Ces résultats étaient d’ailleurs publiés dans des journaux scientifiques éminents. En fait, il s’agissait d’une incroyable falsification qui a été analysée et condamnée dans un rapport de l’université nationale de Séoul. Outre les détails scientifiques de ces manipulations, le rapport met en évidence une question éthique qui ne manquera pas d’être soulevée, aussi bien dans les recherches que dans l’application médicale si elle devient possible un jour. Pour l’ensemble des travaux coréens ont été collectés 2 061 ovocytes obtenus de 129 femmes après un ou plusieurs cycles hormonaux. Même si on améliore avec succès les techniques de transfert nucléaire, il y aura toujours un pourcentage élevé d’échecs dans le transfert lui-même et dans l’établissement d’une lignée de cellules souches. Il faudra donc beaucoup d’ovocytes. Déjà aujourd’hui, dans le domaine de la fécondation in vitro nécessitant un don d’ovocytes, on se heurte à une pénurie de dons alors qu’il y a une application médicale indiscutable. Les données scientifiques sur la reproduction humaine en général et sur l’embryon en particulier doivent servir de base aux réflexions éthiques en vue des applications médicales possibles.
Mais d’autres questions primordiales doivent être rappelées, concernant les publications scientifiques, quant à leur diffusion médiatique, questions qui avaient déjà été soulevées dès 1995.

1 - La mauvaise conduite dans la recherche médicale analysée dans le rapport «Misconduct in Medical Research» des European Medical Research Councils (EMRC) a été publié dans le Lancet, par les directeurs de l’Inserm et du Medical Research Council (MRC). Au premier plan, figurent les fraudes et la falsification des résultats ; cela est tristement illustré par les fausses publications rapportées dans ce texte. Le rapport précise les facteurs responsables : pression pour publier, en particulier pour obtenir un support financier, ambition personnelle - en particulier de carrière -, gains financiers directs et, enfin, troubles psychiatriques. En dehors de ces fraudes, il faut mentionner les oublis volontaires de références qui pourraient nuire à l’optimisme d’une application. Par exemple, on ne signale pas, dans les articles sur le diagnostic préimplantatoire, les contraintes pour la femme, le faible taux de réussite dans les projets de clonage thérapeutique, la nécessité de multiples ovocytes On peut aussi redouter, si, un jour, le clonage thérapeutique est réalisable, le passage clandestin à un clonage reproductif et qui ne sera pas uniquement le résultat de troubles psychiatriques. On a vu que la liste des cas de «misconducts» de 1995 n’était pas close et on peut en redouter d’autres.

2 - En mai 1995, le CCNE présentait l’avis 45 : «Les questions éthiques posées par la transmission de l’information scientifique relative à la recherche biologique et médicale» dont voici un extrait : « Des faits récents en nombre croissant - annonces inconsidérées, rétention d’information, connivences intéressées, tentatives de manipulation des décideurs, propagation inquiétante d’idées fausses - incitent à penser qu’à ces difficultés classiques de transmission d’informations scientifiques viennent désormais se surajouter des dérives nouvelles, particulièrement en matière biologique et médicale ». Une dizaine d’années après ces textes, les questions éthiques n’ont fait que s’accroître avec la multiplication et la rapidité des moyens de diffusion de l’information et la recherche du «scoop» plutôt qu’une analyse. C’est ce qui, en anglais, est résumé par l’expression «hype and hope», battage médiatique et espoir. Derrière toutes ces dérives, il y a l’argent et les profits évoqués dans le dernier avis du CCNE sur la «commercialisation des cellules souches humaines ».

Les informations scientifiques influencent les prises de position, parfois passionnées, dans les mondes religieux, politiques, juridiques, philosophiques, associatifs, qui ont du mal, ou ne veulent pas, discerner le raisonnable. Pendant la deuxième moitié du 20ème siècle, l’acquisition des connaissances dans le domaine de la reproduction a permis une application médicale immédiate dans la contraception, l’assistance médicPendant la deuxième moitié du 20ème siècle, l’acquisition des connaissances dans le domaine de la reproduction a permis une application médicale immédiate dans la contraception, l’assistance médicale à la procréation, et la médecine et les diagnostics prénatals. Il en est résulté dans nos sociétés une transformation de la vie des femmes et de la famille. Depuis une quinzaine années, l’acquisition des connaissances, en particulier sur les cellules embryonnaires, a encore fait des progrès importants, mais l’application à la médecine est encore hypothétique et lointaine. Il faut se rappeler ce que nous avons vécu avec la thérapie génique, en créant, pendant des années, de faux espoirs pour les patients et les familles d’enfants atteints de maladies génétiques - myopathie, mucoviscidose,… Il faut modérer les annonces et les prises de position tapageuses, et suivre le titre de l’éditorial de la revue Science en 1995 : « Less hype, more biology needed ».