Entretiens avec Jean Weissenbach

Quelle définition donneriez-vous de la génomique monsieur Weissenbach ?

Aujourd'hui tout le monde s'approprie ce terme, on parle de génomique à tout propos et souvent à tort. Je dirais qu'on peut considérer comme génomiques des expériences en biologie qui prennent l'ensemble du génome d'un organisme en considération. Par exemple, lorsqu'on étudie l'expression de tous les gènes en parallèle : si on veut observer l'expression des gènes d'un tissu dans des conditions déterminées, on ne va plus se demander comment répond le gène (x) ou (y), mais comment répond l'ensemble des gènes du génome. A partir de la séquence on a pu procéder à l'inventaire des gènes, qui a son tour permet d'identifier les protéines. On peut alors rechercher des signatures de ces protéines, pour procéder à leur inventaire dans un tissu ou un organite cellulaire particulier. C'est un travail dérivé de la génomique, tout comme chercher à savoir comment ces protéines interagissent. Mais ceci fait-il de la génomique une nouvelle science ? Disons que la génomique consiste à faire de la biologie à une autre échelle qu'auparavant. Aujourd'hui la génomique fonctionnelle est souvent présentée comme la vraie science, par opposition à la vieille génomique centrée sur la séquence des génomes. Mais les termes génomique et fonctionnelle sont antinomiques. Le génome c'est de l'information et rien d'autre ; la fonction d'un gène, c'est de stocker de l'information et de la dupliquer ; c'est la fonction de chaque gène, c'est-à-dire du génome. Si l'expression génomique fonctionnelle est de plus en plus utilisée, c'est parce qu'on entend souvent par fonction d'un gène, la fonction de son produit, c'est-à-dire celle de la protéine... On parle également de protéomique, par exemple, quand on identifie les 30 ou 40 protéines des pores nucléaires et qui assurent le fonctionnement de cette machine cellulaire, nous sommes bien au niveau des protéines. Nous avons effectivement utilisé l'information génomique pour identifier les composants des pores nucléaires mais est-ce toujours de la génomique ? Il faut aussi rappeler que ces expériences à grande échelle donnent essentiellement des indices, elles ne démontrent rien. Le fait de savoir que 10 gènes sont corégulés est intéressant en soi. Si vous constatez que 5 ou 6 d'entre eux font partie d'une même voie métabolique, vous pouvez penser que les autres dont vous ignorez le rôle ont quelque chose à voir avec cette voie métabolique. L'approche génomique met en évidence des associations, des corrélations qui n'auraient pas été soupçonnées a priori, et pour lesquelles on n'aurait donc pas eu l'idée d'entreprendre des expériences spécifiques. Il est donc important de faire des expériences à caractère systématique, sans a priori, c'est là que réside l'intérêt de la génomique. Pour résumer, je dirais que la génétique et la biochimie sont les deux disciplines qui furent au centre de la biologie du vingtième siècle et qui nous ont permis de voir que le vivant reposait en premier lieu sur l'information. Aujourd'hui, cette question de l'information est, dans les grandes lignes, résolues : on peut dire qu'on dispose de la globalité de l'information nécessaire pour comprendre les mécanismes de la vie. Il s'agit maintenant de savoir comment tout ceci s'organise, comment tous ces éléments d'information que sont les protéines fonctionnent en harmonie. De la chimie de l'information qui a occupé la deuxième moitié du 20ème siècle, nous passons maintenant à la chimie de l'organisation qui va beaucoup nous occuper au 21ème et la génomique contribuera à la compréhension de la chimie de l'organisation du vivant.

L'ADN recombinant et la génétique humaine

Je suis pharmacien de formation. J'ai fait une thèse de sciences en biologie moléculaire sur les ARN de transfert (de la levure). A l'époque, c'était plus de la biochimie d'ailleurs que de la biologie moléculaire. Ensuite, au tournant des années 1970-80, je suis parti faire un post-doc à l'institut Weizmann, en Israël, où j'ai travaillé sur le clonage des gènes des interférons (humains). C'est comme cela que je suis rentré dans le domaine de l'ADN recombinant. Mais l'Institut Weizmann n'avait pas encore toutes les technologies disponibles et, à la suite d'un accord avec l'Institut Pasteur, j'ai rejoint le laboratoire de Pierre Tiollais à Pasteur en 1979. Par la suite, en 1981, toujours chez Pierre Tiollais j'ai démarré un projet appliquant les techniques de l'ADN recombinant à la génétique humaine. Pendant de nombreuses décennies précédantes, la génétique humaine était restée une discipline stagnante, où on se contentait d'étudier la transmission des maladies héréditaires au sein de familles. Bien sûr, on pratiquait du conseil génétique, mais son pouvoir de prédiction restait limité. On savait surtout faire des caryotypes. La génétique médicale avançait lentement. Le fait de pouvoir manipuler de l'ADN a bouleversé le paysage. L'identification des premiers polymorphismes de l'ADN humain laissait présager l'existence d'une source pratiquement illimitée de réactifs d'ADN pour faire des études génétiques. Il devenait possible de connaître le génotype des individus.

Les anomalies de la détermination du sexe...

Dans les années 1980, nous avons commencé à aborder par des méthodes de génétique moléculaire des anomalies de la détermination du sexe chez l'homme, qui avaient été identifiées auparavant. Chez les mammifères, il y a un déterminant positif du sexe masculin (un gène) porté par le chromosome Y. Nous avons d'abord essayé d'isoler des fragments d'ADN spécifiques du chromosome Y puis grâce à ces fragments, nous avons abordé de vieilles questions sur ces fameuses anomalies. Est-ce que, par exemple, chez des individus de sexe masculin qui avaient deux chromosomes X mais pas de chromosome Y (les mâles XX), il y avait un morceau d'Y resté inaperçu ? C'est une question que la cytogénétique n'avait pas su résoudre. Grâce aux techniques de l'ADN recombinant, on a pu découvrir que la réponse était effectivement positive dans un grand nombre de cas. Inversement, chez des femelles XY, y avait-il une délétion du chromosome Y ? La réponse était oui, de temps en temps. Les morceaux manquants du chromosome Y des femmes XY étaient précisément ceux qu'on retrouvait chez les mâles XX. Ceci nous a permis de faire une cartographie de l'ensemble du chromosome et, notamment, de cerner la région dans laquelle se localisait ce fameux gène, déterminant positif du sexe masculin que l'on appelait 'TDF' (Testis Determining Factor) et qui s'est appelé ensuite 'SRY' (Sex Determining Region, Y chromosome). Toujours grâce à ces fragments d'ADN du chromosome Y nous avons aussi relancéde vieilles hypothèses et montré qu'il y avait une région commune entre X et Y, une région pseudo-autosomique, dénommée ainsi du fait de ces propriétés génétiques particulières (absence de liaison au sexe), et qui était l'objet d'un crossing-over entre les deux chromosomes. Ce qui permettait aussi de faire la cartographie génétique de cette région.

...et les maladies génétiques

Dans le même temps, on assistait à toute une série de progrès dans d'autres domaines de la génétique humaine, notamment dans la cartographie d'un certain nombre de maladies génétiques. De nombreuses équipes s'étaient engagées dans ces travaux. On avait commencé par les maladies les plus fréquentes et les plus graves comme la mucoviscidose ou la myopathie de Duchenne. Que ce soit pour étudier les maladies génétiques ou le déterminant du sexe masculin, la problématique était très similaire. Il s'agissait de cartographier un locus génétique en s'appuyant sur des collections de patients ou de familles. La grosse différence étant toutefois que les anomalies de la détermination du sexe ne se transmettent pas puisque, sauf exception, les individus sont stériles.

Le Centre d'étude du polymorphisme humain (CEPH)

Ce sont ces travaux qui m'avaient fait prendre conscience, vers la fin des années 1980, que les outils de la cartographie génétique étaient très frustes. Il fallait envisager le problème autrement et procéder de manière ordonnée par un vrai travail d'infrastructure au cours duquel on développerait de nouveaux outils. J'en avais discuté avec Daniel Cohen que je connaissais (nos premières rencontres remontent au milieu des années 1980). Il m'a dit : "Si tu veux développer ce genre d'activité, j'ai de la place pour toi au CEPH". En 1989, j'ai donc commencé à développer de nouvelles méthodes de cartographie au Centre d'étude du polymorphisme humain. Le CEPH était déjà impliqué dans l'établissement d'une carte génétique du génome humain à partir d'une importante collection de familles de référence. En fait, le CEPH s'inscrit d'abord dans la tradition des recherches du laboratoire de Jean Dausset, qui avait très tôt réuni des familles pour ses travaux sur le système d'histocompatibilité HLA. Daniel Cohen et Jean-Marc Lalouel l'ont convaincu qu'on pouvait envisager de faire une carte génétique humaine, à l'aide du pool de famille dont il disposait. Leur idée, comme celle d'autres membres de l'équipe, Howard Cann, Mark Lathrop, était de s'appuyer sur une collection de familles de référence, utilisée par tout le monde. On pourrait ainsi localiser beaucoup plus rapidement les marqueurs génétiques les uns par rapport aux autres, puisque tous les utilisateurs travailleraient sur les mêmes événements méiotiques. Fin 1983, Dausset et ses collaborateurs ont organisé un petit colloque fondateur à Paris auquel participaient un certain nombre d'Américains. C'est là qu'il fut décidé de lancer un pool commun de familles : les familles de Dausset plus celles des Américains, notamment celles de Ray White qui disposait de familles de Mormons, sur trois générations avec beaucoup d'enfants, ce qui était très intéressant (plus les familles sont grandes, moins on a de parents à étudier par rapport au nombre de méioses que l'on veut analyser). En immortalisant les lignées cellulaires des différents individus de ces familles, il fut possible de préparer des quantités largement suffisantes d'ADN pour les distribuer aux laboratoires intéressés à contribuer à établir la carte génétique. Les données de génotype obtenues par les laboratoires du réseau étaient ensuite introduites dans une base de données accessible à l'ensemble des contributeurs et maintenue par le CEPH. A partir du traitement de ces génotypes, une carte génétique humaine commença à être établie.

La carte génétique (RFLP et microsatellites)

La carte génétique est une carte de points correspondants à des variations de la séquence de l'ADN (polymorphisme) localisées le long du génome. Ces variations sont stables, transmises de génération en génération et permettent de distinguer différents individus ainsi que chaque copie d'une paire de chromosomes chez un individu. Chaque point est identifié à un marqueur génétique. L'ordre et la proximité de ces marqueurs le long des chromosomes sont déterminés par une analyse de l'ADN des marqueurs des individus. Considérons chez un individu deux marqueurs A et B chacun caractérisé par deux allèles (a1 ou a2 pour A et b1 ou b2 pour B). Ils sont proches si les allèles ne sont pas réassortis au hasard, c'est-à-dire qu'on retrouve majoritairement dans la descendance de l'individu deux associations par exemple a1 avec b2 ou bien a2 avec b1.
Vers le milieu des années 1980, le réseau constitué par le CEPH a donc commencé à faire une carte génétique, mais elle avançait très lentement et manquait de précision parce qu'elle était basée essentiellement sur des marqueurs bi-alléliques, les RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism). Très souvent, parce que les individus sont homozygotes (1 seul allèle), on n'a pas d'information quant à la transmission de ces marqueurs. L'avantage des marqueurs que nous avons utilisés par la suite, les microsatellites, est d'être multi-alléliques ; ceci permet d'obtenir beaucoup plus d'informations. En 1989, l'idée était donc d'utiliser ces nouveaux marqueurs, dont Jim Weber venait de montrer le polymorphisme. Il s'agit en fait de courtes séquences constituées de quelques nucléotides répétés plusieurs fois (par exemple 'AC') que l'on retrouve à plusieurs dizaines de milliers d'exemplaires dans le génome avec, pour un marqueur donné, des longueurs différentes d'un individu à l'autre ou même entre les deux copies du génome de l'individu. Par exemple, pour un individu on peut trouver un marqueur sur un chromosome d'une paire avec 14 'AC' répétés, et 13 'AC' au même endroit sur l'autre chromosome de la paire ; pour un deuxième individu, on en comptera 17 et 15 etc. Cette approche est cependant extrêmement lourde : il faut repérer un microsatellite, le séquencer, déterminer les séquences uniques qui le bordent et qui serviront ensuite comme sondes spécifiques pour repérer le microsatellite chez d'autres individus ... Au CEPH, nous avons donc d'abord cherché à mettre au point des méthodes efficaces. C'est ainsi que nous avons développé un procédé de génotypage qui fut ensuite appliqué à grande échelle à Généthon. En 1992, nous avons publié la première carte génétique entièrement basée sur des microsatellites (la carte comptait 813 marqueurs) ; deux autres versions de cette carte génétique de Généthon avec 2066 puis 5264 marqueurs furent publiées ensuite en 1994 et 1996.
La première carte génétique du génome humain publiée par Helen Donis Keller en 1987, comportait environ 400 marqueurs RFLP. Elle n'était adaptée que pour les maladies les plus fréquentes, dès lors qu'on rassemblait suffisamment de familles de malades, mais on perdait énormément d'information. Les laboratoires du réseau du CEPH l'ont bien améliorée par la suite ; ils en ont publié une nouvelle version en 1992 dans un numéro spécial sur le génome de Science. Nous avions nous aussi soumis notre papier à Science au même moment. Il a notamment été évalué par Donis Keller qui a écrit dix pages dans lesquelles elle essayait de nous démolir. La rédaction de 'Science' a finalement décidé de ne pas prendre "the French Map"... Barbara Jasny du comité éditorial de la revue était fort embarrassée, elle m'a dit : "It hurts me to turn down your paper". Je lui ai dit de ne pas s'en faire, nous nous sommes tournés vers 'Nature' qui était ravi de l'aubaine. Si nous avions pu imaginer ces réactions américaines, nous aurions soumis directement notre papier à 'Nature' et nous aurions gagné deux mois. Howard Cann me disait d'ailleurs : "On a eu le papier de 'Science' fin septembre et puis fin octobre on a eu ta carte, et on a jeté celle de 'Science'..." Il est vrai qu'au point de vue précision et fiabilité, entre les microsatellites et les RFLP, c'était le jour et la nuit.

Le lancement du Généthon

Lorsque Bernard Barataud a décidé de lancer Généthon en 1990, l'idée était de créer un laboratoire non conventionnel doté de très importants moyens. Cela a suscité des résistances au sein du conseil scientifique de l'AFM, mis à part quelques fortes personnalités en faveur du projet, comme Jean Rosa, les médecins généticiens comme, Jean Frézal, Arnold Munnich ou d'autres étaient assez hostiles au projet. Mais ils s'y sont ralliés par la suite en reconnaissant très honnêtement leur erreur. Reste que la décision initiale de lancer Généthon n'a pas été prise de manière démocratique. Le choix retenu par l'AFM fût de concentrer les moyens sur deux à trois programmes en un lieu unique, au détriment d'autres programmes qui émanaient de nombreux demandeurs. Une telle politique n'est jamais populaire.

Comment a réagi la recherche publique ?

Du côté de l'Inserm, c'est peu dire qu'on a loupé le virage du génome humain. Il y avait dans l'entourage de la direction générale de l'époque des gens qui ont freiné des quatre fers et qui exprimaient leur scepticisme quant à l'intérêt scientifique du programme génome. D'autres disaient : "Cela coûte trop cher, laissons faire les Américains. Quand les données seront publiques, nous les utiliserons..." Certains ajoutaient : "D'ailleurs on peut faire de la biologie sans la séquence". Ce qui est vrai bien sûr. Mais quand on a la séquence, c'est tout de même autre chose ! Il faut se rappeler que le fond de commerce de la biologie moléculaire dans les années 1980 était de cloner des gènes, de les séquencer, d'étudier leur expression et de publier gène après gène... D'où peut-être la réaction de certains : "Si on fait tout d'un seul coup, qu'est-ce qui nous restera après ?"

Le scepticisme de la recherche académique pour la biologie à grande échelle

Dans les milieux de la recherche académique on n'aimait pas la génomique. Pourquoi ? Parce qu'un programme de séquençage, c'est avant tout de l'acquisition de données, cela n'a pas ce côté élégant qui motive tant les fondamentalistes. Il est vrai que de superbes travaux, comme le modèle de l'opéron lactose (partir d'une collection de mutants et déduire de leurs propriétés un mécanisme de régulation génétique) sont plus satisfaisants pour l'esprit. Pourtant, même dans le milieu académique aujourd'hui, ce type de recherche semble avoir quelque peu disparu au profit d'une recherche qui prend de fait un tour beaucoup plus laborieux ! Aujourd'hui, beaucoup de travaux passent par une démarche expérimentale lourde qui a un côté quasi mécanique. D'autre part, les approches systématiques comme les programmes de mutagenèse sur la souris en Angleterre et en Allemagne sont parfois considérées avec dédain : c'est un travail ou la part laissée au hasard est énorme et où les résultats intéressants tiennent plutôt de la chance que d'une hypothèse bien conçue. Il est vrai qu'il est plus satisfaisant de partir d'une belle hypothèse, mais si c'est pour ensuite mettre en oeuvre une expérimentation qui a elle aussi de grandes chances d'être très lourde et contraignante où est vraiment la différence... Toutes ciblées qu'elles soient, les expériences de knock out reviennent quand même à "casser et regarder" une démarche finalement très classique en science : vous avez un moteur, vous enlevez une pièce et vous regardez s'il tourne encore. S'il ne marche plus, vous commencez à réfléchir sur le rôle de la pièce.
Mais les expériences où il faut beaucoup "d'huile de coude" ne sont pas toujours très appréciées chez nous. Regardez Roger Guillemin qui a imaginé une démarche très lourde consistant à sortir des quantités dérisoires d'hormones du système neuroendocrinien à partir de quantités massives de glandes pituitaires et qui devra s'expatrier pour réaliser ces expériences faute de financement par notre recherche institutionnelle. Pour rester dans les approches lourdes on pourrait également prendre le cas des maladies génétiques. Il y a environ 5000 maladies monogéniques. Donc, autant d'indications auxquelles on va pouvoir associer un gène, peut-être pas une fonction, mais au moins un phénotype. Les rétinites pigmentaires, par exemple, sont des maladies qui aboutissent à la cécité. Sur le plan génétique, on arrive à distinguer une centaine de rétinites pigmentaires, des maladies qui sur le plan physiologique sont toutes identiques. C'est quand même fantastique d'arriver à identifier une centaine de protéines qui sont impliquées dans un mécanisme physiologique. Mais on entendait les commentaires suivants : "Vous allez les trouver des gènes, bon, très bien. Mais ce n'est pas du beau travail d'en trouver comme cela. C'est trop facile !" Pourtant établir un lien entre un phénotype et un génotype quelle que soit la manière, est intéressant. Je crois qu'il faut d'abord être pragmatique, comme nos collègues anglo-saxons qui sont plus réalistes que nous et font avancer les connaissances plus vite. Intellectuellement, séquencer un génome n'est peut être pas la manière la plus élégante de faire de la biologie, mais est-elle vraiment la moins pertinente ?

Le séquençage

L'AFM a financé la phase préliminaire au séquençage du génome humain, la cartographie du génome, parce qu'elle avait compris l'intérêt de disposer de bonnes cartes. La carte génétique établie à Généthon a été extrêmement utile, notamment pour localiser les gènes responsables de maladies héréditaires. La suite logique c'était le séquençage. Lorsque la question s'est posée vers 1994-95, Bernard Barataud a décidé de retirer l'AFM de l'entreprise : "Nous avons financé la cartographie. Nous avons largement contribué au programme génome, l'Etat doit prendre le relais, notre objectif premier reste de guérir les malades". Un argument d'autant plus recevable que Barataud savait que le séquençage dépassait les moyens dont disposait l'AFM. Surtout à l'époque où le devis était probablement dix fois ce qu'il serait aujourd'hui. La question de l'organisme à séquencer se posait aussi. Tout le monde savait que le génome humain se prêtait mal à un travail expérimental et qu'il était nécessaire d'avoir en parallèle un certain nombre de systèmes modèles sur lesquels on puisse travailler. Le mammifère le mieux connu sur le plan de la génétique, de la virologie, de l'immunologie, etc., c'est la souris. Il était donc clair qu'il faudrait aussi séquencer le génome de la souris. De leur côté, les agronomes et les biologistes des plantes avaient leur modèle, l'arabète, Arabidopsis thaliana. Quant aux biologistes du développement, ils étaient intéressés par les organismes faciles à faire muter, des eucaryotes multicellulaires, comme la drosophile ou le nématode, ou unicellulaire, comme la levure. Et puis il y avait aussi un certain nombre de bactéries qui intéressaient beaucoup les microbiologistes et les biologistes moléculaires, comme E. coli, bactérie gram (-), et B. subtilis, gram (+), par exemple, sans compter tous les pathogènes qui sont incontournables. Bref, il y avait beaucoup de cibles possibles. Je ne pense pas qu'il y avait pour autant des tensions entre les partisans des différents programmes. Tout biologiste sait que l'on ne fait pas jaillir la vérité à partir d'un seul système.

Le Groupement de recherche et d'étude des génomes (GREG)

On sait que Piotr Slonimski s'était impliqué très tôt dans le programme européen pour séquencer le génome de la levure. Avec André Goffeau, ils ont pu instituer une coopération entre une multitude de laboratoires. Entre la levure et l'homme, l'échelle n'est pas la même : d'un côté 12 millions de paires de bases (pour la levure), de l'autre, 3 milliards (pour l'homme). De plus, la levure est plus 'économique'. Lorsqu'on séquence quelques milliers de bases de son génome, on identifie plusieurs gènes. En séquençant un morceau de cette taille chez l'homme, on n'obtient pas même un gène entier, juste un morceau. Je pense que Slonimski lui-même était cependant convaincu que le modèle de dispositif mis en place pour séquencer la levure ne pouvait s'appliquer aux grands programmes de séquençage. Il avait aussi raison de ne pas chercher à concurrencer le Human Genome Project de Jim Watson, d'autant que le budget du GIP GREG était négligeable par rapport à ceux engagés aux Etats-Unis. Il était de l'ordre de 80 MF et devait en plus servir à tous les programmes génomes de l'Inra, du CNRS, de l'Inserm. En réalité, je ne sais pas très bien quelles étaient les intentions du Gouvernement en créant le GIP GREG. La fameuse lettre de mission de Piotr Slonimski a abondamment circulé à l'époque, mais les termes en étaient pour le moins ambigus. En fait, Piotr a géré le GREG comme un fond qui distribuait des moyens auprès de ceux qui répondaient à des appels d'offre, un peu sur le modèle du programme levure. Et puis, du jour au lendemain le GREG s'est vu couper ses crédits. Que s'est-il passé ? Le ministère de la Recherche a récupéré le budget pour le mettre dans le Centre de séquençage, une application classique du principe des vases communiquants. 

Les centres de séquençage

Au début des années 1990, on espérait que pendant toute la phase exploratoire du programme génome de nouvelles techniques qui rendraient le séquençage infiniment plus efficace allaient apparaître, or cela ne s'est pas produit. Les techniques de séquençage utilisées aujourd'hui sont celles que Fred Sanger avait élaborées dans les années 1970. Les techniques de substitution comme le séquençage par hybridation ne sont pas d'une fiabilité fantastique, quant à la spectrographie de masse, elle va pour des petits fragments. Il y a eu aussi la microscopie à champs proches, mais elle n'a jamais vraiment fonctionné pour l'ADN. Bref, les voies qui semblaient un peu prometteuses n'ont pas débouché. Dans le même temps, le coût des techniques existantes a considérablement baissé. Au milieu des années 1990, de gros centres ont commencé à se constituer, le Sanger Center, quelques centres américains, etc. L'idée était de travailler pendant une dizaine d'années en perfectionnant les installations. A partir de la fin de la décennie, de nouvelles machines ont permis d'accélérer les choses, surtout en réduisant les besoins en personnel, l'un des facteurs qui limitait l'expansion des centres de séquençage. Avec les nouvelles machines multicapillaires, on n'avait plus besoin d'avoir un millier de personnes au même endroit pour séquencer un tiers du génome humain en dix ans, cent à deux cents suffisait à faire tourner un grand centre de séquençage. 

Le Centre national de séquençage (Génoscope)

Je me souviens d'avoir participé au milieu des années 1990 à un débat au sein du conseil scientifique du GREG. Le thème était : que peut-on faire en matière de séquençage ? Va-t-on faire comme les Anglais qui étaient alors en train de monter le Sanger Center, ou s'orienter vers des solutions plus hexagonales du type saupoudrage des crédits entre des petits centres à droite, à gauche. Je m'étais opposé à cette solution, je venais de Généthon et je savais ce que permettait la concentration des moyens, mais j'étais très minoritaire. Puis la décision de monter un seul centre fut prise. Pour le Centre national de séquençage (Genoscope), j'ai pu récupérer un noyau de gens qui venaient de Généthon. Quant à l'installation à Evry, c'est une aberration, un accident de l'histoire ! Que Bernard Barataud ait créé Généthon à Evry parce qu'il y disposait des surfaces pour installer un grand laboratoire, on le comprend bien. Cela nous embêtait plutôt de venir à Evry, mais c'était les moyens de l'AFM et donc leur liberté de décider ainsi.
Mais qu'ensuite il réussisse à induire des financements publics très importants pour que l'on y installe le Genoscope - Centre national de séquençage, le Centre national de génotypage (CNG), la Génopole etc., c'est quand même difficilement compréhensible. Reste qu'il l'a fait. Est ce viable à terme ? Attendons encore. Quelle est la durée de vie des start-upqui se sont installées ici ? Je crois que cela reste très fragile. Personnellement, je pense qu'il eût mieux valu installer le Genoscope et le CNG à Orsay, c'est-à-dire à proximité d'un pôle universitaire conséquent. Je crois que la recherche fondamentale reste la motivation première d'un jeune chercheur, heureusement d'ailleurs. Les bonnes idées en matière d'application viennent toujours de la recherche de base et ce qui manque le plus de tout temps, me semble-t-il, est certes l'argent mais surtout les bonnes idées. Or, statistiquement, les bonnes idées d'application, celles qui sont originales, ont les meilleures chances d'émerger dans des endroits où fourmillent les idées, c'est-à-dire les grandes universités. Une bonne recherche appliquée ne se construit qu'à partir d'une bonne recherche fondamentale, réservoir de compétences nouvellement formées et d'idées novatrices.

'Celera', la concurrence des Américains

C'est en 1998, juste au moment où nous étions en train de monter en puissance à Evry qu'a surgi l'affaire Celera, c'est-à-dire l'annonce faite par Craig Venter qu'il allait séquencer le génome humain à lui tout seul. Il faut se souvenir que depuis 1996, fonctionnait, un consortium public international, rassemblant les centres de séquençage publics des différents pays qui participaient au programme de séquençage du génome humain. Cette annonce a donc posé d'emblée la question de la poursuite du projet public. Et au plan national, en plus, se posait la question de "Est-ce qu'un centre de relativement petite taille comme le Genoscope reste d'actualité ?". L'intention de Celera était de monnayer ses données de séquence et donc d'éliminer la concurrence du projet public pour se trouver en situation de monopole. L'accès payant aux données de séquences est une mauvaise idée. En effet, sur le plan scientifique, des données qui gardent un caractère confidentiel, sont de qualité incontrôlable, puisqu'elles échappent à toute remise en question publique. En outre, compte tenu de la nature des données en question, de leur intérêt général, il me semble qu'elles devaient rester dans le domaine public. Il était impensable que s'établisse un monopole autour de la séquence du génome humain, même si l'industrie était prête à accepter de les payer un prix faramineux. Pour nous (Genoscope), pour jouer un rôle majeur dans le projet, il aurait fallu multiplier notre budget par un facteur trois ou quatre, ce qui était impensable. Donc, et bien qu'initialement le centre ait été prévu pour servir l'ensemble des besoins de la communauté scientifique française, tous génomes confondus, nous avons alors décidé de nous concentrer sur le génome humain en y consacrant la totalité de notre budget, ce qui nous a permis de rester dans le projet en y contribuant d'une manière, certes modeste, mais significative.

ADN complémentaires ou séquence intégrale ?

En fait, il faut les deux. Les ADNc seuls ne sont pas suffisants mais inversement, la séquence génomique non plus. Il est vrai qu'il semblait beaucoup plus économique d'essayer de faire un inventaire à partir des séquences d'ADNc parce qu'on ne séquence pratiquement que du codant, ce qui explique d'ailleurs que les gens intéressés par les protéines soient très heureux avec les ADNc, puisqu'ils trouvent à peu près l'information qu'ils recherchent. Mais, dès le début, on savait que c'était  une approche limitée. On savait que l'on n'aurait jamais la totalité des ADNc parce qu'on ne savait pas dans quel tissu certains sont présents, qu'ils s'expriment parfois de façon très minoritaire, ce qui rend leur détection encore plus difficile, et qu'il est pratiquement impossible d'obtenir chaque ADNc dans son intégralité. Par ailleurs, l'ADNc ne permet pas de savoir comment un gène s'exprime, puisqu'il ne comporte pas la région promotrice. Pour cela, il faut avoir accès à l'ADN génomique. N'oublions pas non plus que les premiers gènes de maladies n'ont pas été identifiés par les ADNc, mais par l'isolement du segment d'ADN génomique qui couvrait l'intervalle génétique dans lequel était localisé le gène. Avec l'ADNc, on ne pouvait pas faire cela. Donc, pour l'identification des gènes des maladies, il fallait la séquence génomique. Aujourd'hui, on dispose de la séquence du génome et on se rend compte qu'il nous faut aussi les ADNc, par exemple pour tous les problèmes de variants d'épissage. Or, actuellement, on a seulement 16 000 ADNc complets à notre disposition. Cela dit, je crois que la séquence génomique était quand même la moins mauvaise des méthodes. Avec le séquençage, même si on n'arrive pas à identifier tous les gènes facilement, on a quand même réussi à identifier 80 à 90 % des gènes codant pour des protéines. Et puis on a trouvé autre chose... Il y a dix ans on se disait qu'en séquençant le génome, on ne savait pas exactement ce que l'on allait trouver, mais qu'on allait sûrement trouver des choses inattendues. C'est bien ce qui est en train de se produire. En fait, il y a un tas de choses exprimées sur le génome qui ne sont pas traduites en protéines, il existe des transcrits non codant. On ne sait pas à quoi ils servent, peut-être à rien, mais ils sont là. La découverte des ARNi et des micro ARN indique qu'une partie d'entre eux, sans doute pas les plus nombreux, ont vraisemblablement une fonction régulatrice. Mais il y a probablement plus de bruit de fond. On peut notamment concevoir qu'à la suite de mutations, des promoteurs apparaissent spontanément sur une séquence d'ADN au cours de l'évolution. Ces promoteurs seront souvent peu efficaces mais pourront donner naissance à des transcrits, qui seront épissés, polyadénylés et passeront dans le cytoplasme... Ils existent, même si leur niveau de transcription est très faible. On peut penser qu'ils représentent une sorte de réservoir d'évolution. Avec quelques mutations bien placées, cet ADN aujourd'hui non codant pourrait le devenir. Il pourrait donner une protéine susceptible de conférer un avantage sélectif à l'espèce dans laquelle il s'exprime, et se transmettre de génération en génération. Ce n'est qu'une hypothèse. Et puis on observe aussi de nombreusesrégions conservées entre différents génomes de mammifères qui ne sont pas transcrites, mais auxquelles on est tenté d'attribuer un rôle biologique.

La recherche et la société

Un des problèmes majeurs aujourd'hui, reste l'ignorance du public, mais je ne sais pas comment on pourrait le résoudre. Nous sommes clairement confronté à toute une série de choix de société qui vont devenir de plus en plus aigus, mais nous ne savons pas comment en faire comprendre les tenants et les aboutissants. Au lancement du programme génome américain (HGP), on a très vite réalisé que la question de l'eugénisme allait se reposer. L'une des premières actions du HGP fut d'essayer d'éduquer le public. On s'est donc efforcé d'expliquer exactement ce que l'on allait faire et pourquoi et de mettre à plat les aspects éthiques. Ce fut un échec. Imprimer des millions de plaquettes que les gens ne liront pas, n'est pas efficace. Mais le fait d'avoir soulevé ces questions a eu pour conséquence d'obliger les chercheurs aux Etats-Unis à remplir des tonnes de paperasses pour lancer des études génétiques sur les familles. C'est devenu rédhibitoire et plus personne ne veut prendre de risque. On demande toujours d'évaluer le risque éventuel d'une action, mais jamais celui de l'inaction.