La République des savants à l'épreuve du Covid-19

Pour citer cet article : J-F Picard, http://histrecmed.fr/
Dernière MAJ de ce texte : 10/2021

 

Il y a quarante ans, le sida surprenait une médecine qui avait relégué les maladies infectieuses aux oubliettes de l'histoire. En 2020 avec le covid-19, la France subit l'épreuve d'une pandémie de plus grande ampleur. En s'appuyant sur les sources disponibles, notamment une analyse minutieuse du journal Le Monde, il s'agit de répondre ici à un double questionnement. D'abord apprécier la manière dont le dispositif de santé publique adopté au lendemain du sida a répondu aux urgences posées par la nouvelle pandémie, évaluer ensuite le rôle des établissements scientifiques en matière de recherche, notamment de l'Institut Pasteur qui eut l'important rôle que l'on sait en matière de sida.

L'alerte

Le 9 janvier 2020, 'Le Monde' signale qu'un coronavirus serait à l’origine d'une épidémie de pneumonie apparue mi-décembre en Chine, une quarantaine de cas de maladies ayant été notifiées à l'Organisation mondiale de la santé (OMS), dont onze personnes atteintes d'une forme sévère de pneumonie (1). Son extension rapide provoque le confinement de Wuhan, une ville de plus de 10 millions d'habitants et suscite la réunion du comité d'urgence de l'OMS. Le 22 janvier, le directeur de l'organisme international, le dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus, décline la proposition de décréter une urgence de santé publique de portée internationale. Personnage controversé, premier africain nommé à ce poste, le 'dr. Tedros' fut ministre éthiopien de la Santé, membre de l’organisation communiste révolutionnaire Front de libération du peuple du Tigré, ce qui lui a valu d'être accusé d'être l'instrument d'une stratégie chinoise au sein des organisations internationales. En l'occurrence, il semble que le dr. Tedros ait cédé à la pression du représentant chinois à l'OMS qui a affirmé que son pays possédait les capacités de gérer seul la crise sanitaire (2). L'épidémie devenue pandémie, l'urgence internationale ne sera décrétée que début février.

En France, l'un des premiers lanceurs d'alerte est le pr. Arnaud Fontanet, le directeur de l'Unité de recherche et d’expertise en épidémiologie des maladies émergentes de l'Institut Pasteur. Dès la fin janvier 2020, il en commente le développement, soulignant qu'elle proviendrait de la consommation de viande infectée dans un marché de Wuhan, une zoonose équivalente comme celle à l'origine du sida. Concernant l'origine de l'épidémie, les Chinois ont été très rapides sur la partie virologique en identifiant un coronavirus, c'est-à-dire un agent pathogène entouré d’une capsule protéinique en forme de couronne, d'où son nom. Ils en ont partagé la séquence avec les autorités sanitaires internationales afin de mettre au point un test de dépistage dit Arnaud Fontanet. En revanche, "sur la partie épidémiologique, les informations sont plus poussives, mais il faut comprendre que les autorités chinoises font face à une crise sanitaire extrêmement complexe et que pour que l'OMS déclare une urgence sanitaire de portée internationale, il faut que la situation nécessite une action coordonnée à l’échelle internationale. Pour le moment, la dimension mondiale reste incertaine, même si on se rend compte qu’il y a une cocotte-minute en Chine" (3)

Fils d'un ancien ministre du président Pompidou, Arnaud Fontanet a passé son doctorat de santé publique à l'université Harvard avant de rejoindre l'OMS en 1993 dans le cadre du programme global de lutte contre le sida. Il a rejoint l'Institut Pasteur en 2002 pour monter l'unité d'épidémiologie des maladies émergentes. Il a travaillé sur le virus de l’hépatite C, sur le VIH et le SRAS, pour lequel il a participé à la constitution du 'consortium REACTing' (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases). Lancé en 2013 par Yves Lévy le PDG de l'Inserm et Jean-François Delfraissy qui a dirigé l''Agence nationale de la recherche sur le sida' (ANRS) dans une logique de diplomatie sanitaire, 'REACting' est un réseau collaboratif pluridisciplinaire d'organismes de recherche travaillant sur les maladies infectieuses émergentes, comme le Syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) apparu en Chine en 2002. A l'époque, face au manque de réactivité des autorités locales, un réseau international incluant l’Institut Pasteur avait permis la découverte d'un agent pathogène inconnu, le coronavirus SARS-CoV-1. Les pasteuriens avaient alors préparé un vaccin antigénique basé sur celui de la rougeole, mais n'avaient pu l'expérimenter sur l’homme, l’épidémie s'étant éteinte entre-temps. On va revenir sur le rôle, crucial, de 'REACting' lors de la pandémie de covid-19.

Incertitudes au ministère de la Santé

Le 21 janvier 2020, l'agence 'Santé publique France' (SpF) lance l'état de vigilance épidémique. Les médecins devront orienter vers les urgences toute personne présentant une infection respiratoire aiguë et ayant voyagé ou séjourné dans la ville de Wuhan en Chine. La France compte alors trois cas de covid-19, un à Bordeaux et deux à Paris, les premiers identifiés en Europe. On estime alors que l'épidémie restera cantonnée en Extrême-Orient comme ce fut le cas pour le SRAS. La ministre de la Santé, Agnès Buzyn, tient une conférence de presse le 24 janvier. PU-PH à l'hôpital Necker en hématologie et greffe de moelle, ex-présidente de l’Institut national du cancer (INCa), elle est devenue ministre en 2017 dans le gouvernement d'Edouard Philippe. « Nous avons aujourd’hui les premiers cas européens, probablement parce que nous avons mis au point le test très rapidement et que nous sommes capables de les identifier, dit-elle, mais le risque d'importation du virus depuis Wuhan est pratiquement nul et (celui) de sa propagation très faible ». Pour l'heure, le dispositif de prévention repose essentiellement sur l’information à destination des voyageurs qui reviennent de Chine (4). L'une de ses premières décisions concerne l'évacuation des ressortissants français installés à Wuhan. Un premier avion rapatrie deux cents Français, essentiellement des cadres de l'industrie automobile avec leurs familles qui sont placés à l’isolement dans un centre de vacances à Carry-le-Rouet. Mais alors que l'alerte sanitaire se renforce, touchée par le prurit de la politique Agnès Buzyn est sur le point de quitter ses fonctions ministérielles. Après avoir envisagé de conduire la liste de la majorité présidentielle aux élections européennes, elle s'est présentée aux élections municipales prévues en mars sur la liste LRM. Benjamin Griveaux la tête de liste ayant dû se retirer après la diffusion de vidéos intimes, elle a accepté de le remplacer.

Masques et tests de dépistage, atermoiements à la DGS

Le 16 février, le dr. Olivier Véran nommé ministre de la Santé qui lui succède décide de hausser d'un cran la mobilisation. Il accroit les capacités d'accueil à l'hôpital et demande le développement de tests de dépistages. La découverte le 7 février à la station de ski des Contamines-Montjoie de cas de covid-19 chez cinq britanniques dont l'un de retour de Chine, révèle la contagiosité inter humaine de la maladie. Fin février, le nombre de cas explose en Lombardie. Six ont été répertoriés le 21 février, plus de trois cent le 26. Simultanément deux foyers épidémiques, des 'clusters', sont localisés en France, l'un autour d'un rassemblement évangélique organisé à Mulhouse, l'autre dans le département de l'Oise. La barre des mille cas de covid-19 est franchie début mars dans notre pays.

Selon Jérome Salomon, le directeur général de la Santé, l’une des difficultés auxquelles se heurtent les autorités sanitaires provient de la coexistence du covid-19 avec une épidémie grippale en plein essor qui entrave ses possibilités de repérage. Issu du groupe de médecins et de hauts fonctionnaires proches de l'ancien ministre de la santé, les 'Kouchner boys', après un passage au service des relations internationales de l'Institut Pasteur d'où il a été révoqué pour des raisons obscure, Jérôme Salomon a été nommé DGS par Agnès Buzyn en 2008 en remplacement du porte-feuille de la Santé que lui aurait valu sa proximité avec Emmanuel Macron. Alors que la contagiosité du covid-19 s'exerce essentiellement par voie aérienne, la Direction générale de la Santé (DGS) est victime de plusieurs dysfonctionnements. Dès la fin janvier, la pénurie des masques de protections disponibles en pharmacies renvoie les clients vers l'administration sanitaire, laquelle se trouve en rupture de stocks du fait d'une mauvaise gestion. L'affaire des masques sanitaires vient de débuter. Au demeurant, le dr. Patrick Pelloux, le président de l’Association des médecins urgentistes demande d'arrêter l’hystérie collective : "nous avons des gens qui nous appellent parce qu’ils ont croisé quelqu’un d’origine asiatique dans la rue qui se mouchait » (5). La DGS doit évoquer l'inutilité du port du masque par le grand public, une déclaration jugée sévèrement par le dr. Franck Nouchi qui accuse les pouvoirs publics "...de masquer leurs carences logistiques par des arguments scientifiques à géométrie variable, notamment en se reposant sur les tests de dépistage" (6). Mais la situation n'est pas meilleure en la matière. Un certain nombre de difficultés sont apparues à Pasteur où Sylvie van Der Werf, a préparé un test PCR tout en pointant l'extrême mutabilité du coronavirus, ce qui rend son dépistage délicat, « ce virus dont l’information génétique est portée par une molécule d’ARN a tendance à muter.../ Désolée de parler comme ça, mais il s'agit d'une vraie saloperie» (6). Par ailleurs, les difficultés d’approvisionnement en réactifs nécessaires à la fabrication des tests et les blocages réglementaires imposés par l'administration sanitaire exacerbent les tensions entre certains chercheurs - qui s'en sont faits une spécialité - et les cliniciens : «mon labo est l’un des seuls à avoir réussi à surmonter tous les obstacles pour se rendre utile dans cette crise explique Philippe Froguel qui a proposé ses services CHU de Lille, (mais) je me suis fait engueuler comme un gosseOn m’a clairement demandé de rester à ma place et de continuer à faire mes petites recherches". (7)

La République des experts

Afin de palier aux dysfonctionnements de l'administration sanitaire, le 5 mars 2020, Emmanuel Macron et le ministre de la Santé réunissent une vingtaine d'experts dans le salon des ambassadeurs à l’Elysée. Olivier Véran est neurologue au  CHU de Grenoble-Alpes.  Militant socialiste a été le suppléant de Geneviève Fioraso, ministre de la Recherche dans le gouvernement d'Emmanuel Vals. Il a ensuite rallié 'LRM' dont il a présidé le groupe au sein du conseil régional d'Auvergne-Rhône-Alpes. Efficace et déterminé, il va rester aux manettes au cours de la crise santaire. Dans son allocution télévisée, le président de la République a déclaré : "nous sommes en guerre.../ Il convient de mettre en œuvre tous les moyens de contre l'épidémie, tout en évitant de mettre à mal notre économie.../ Un principe nous guide pour définir nos actions, c’est la confiance dans la science, c’est d’écouter celles et ceux qui savent » (8). Olivier Véran annonce l'installation d'un conseil scientifique dédié au covid-19 dont l'animation doit être confiée à Jean-François Delfraissy alors président du Comité consultatif national d'éthique (CCNE).

Outre le pr. Delfraissy, ce conseil scientifique est composé de médecins, membres de 'REACTing' comme Arnaud Fontanet accompagné de son collègue statisticien, Simon Cauchemez, des infectiologues Denis Malvy du C.H.U. Pellegrin de Bordeaux où a été traité le premier cas de covid-19, Yazdan Yazdanpanah, le directeur de l'Institut thématique d'immunologie et de microbiologie de l'Inserm assistée du dr. Lila Bouadma, la réanimatrice de son service de l’hôpital Bichat où ont été traité deux des autres premiers cas de covid-19 identifiés en France, le pr. Bruno Lina des Hospices civils de Lyon, expert du virus grippal H1N1. Le pr. Didier Raoult le patron de l''Institut hospitalo-universitaire infections de Marseille' décline sa participation au conseil. On va y revenir. Le conseil comporte en outre le dr. Pierre Louis Druais, fondateur du 'Collège de la médecine générale' et deux représentants des sciences humaines et sociales, l'anthropologue Laëtitia Atlani-Duault et le sociologue Daniel Benamouzig. Il est prévu que la conseil se réunisse tous les jours à la mi-journée en conférence téléphonique afin de répondre aux sollicitations du ministère de la Santé ou de l’Elysée. Ses avis sont rendus de façon collégiale, «nous essayons de construire dans un phénomène d’intelligence collective, dans la difficulté et avec beaucoup d’humilité, les réponses à une situation extrêmement mouvante » explique J-F. Delfraissy (9)

Le 12 mars 2020, lors de sa première réunion, le conseil scientifique constate le doublement en moins d'une semaine du nombre de cas de covid-19 confirmés. Certes dans 80% des cas l'affection est bénigne, mais s'y ajoutent 15% de formes sévères et 5% de formes critiques nécessitant un passage en réanimation où la létalité est estimée à six cas sur dix. Pour parer au risque de saturation des services de réanimation, le conseil préconise une mobilisation hospitalière, « l’enjeu essentiel est de prendre des mesures permettant d’éviter un afflux brutal d’un grand nombre de cas sérieux ou graves qui pourraient submerger les capacités de prise en charge, en particulier dans les services de réanimation"(10).

Concernant les mesures de protections, en l’absence de vaccin, le conseil demande la généralisation de mesures barrières, usage de gels hydro-alcooliques et de masques et surtout il recommande la généralisation de mesures de confinement aptes à diminuer les contacts entre personnes, l'isolement des malades, l'interdiction des rassemblements de masse et la limitation des transports en commun. La fermeture des crèches, des écoles, des collèges, des lycées et des universités, est envisagée pour être écartée, au moins provisoirement. Afin de préserver l'activité économique, le conseil préconise la généralisation du télétravail là où cela sera possible. En conséquence, le 20 mars le Premier ministre annonce la fermeture pour un mois des lieux publics non indispensables, bars, restaurants, cafés, cinémas et discothèques. Seuls les magasins d'alimentation, les pharmacies, les banques, les bureaux de tabac et les stations-essence resteront ouverts. J-F Delfraissy déclare que le confinement devra durer au moins un mois pour porter ses fruits, mais la question se posera alors de savoir comment en sortir dit-il. Parmi les solutions envisagées, la généralisation des tests de dépistages est évoquée, mais leur recours se heurte à la pénurie de réactifs importés de Chine et des Etats-Unis.

Essais thérapeutiques, l'affaire de la chloroquine

Le conseil scientifique s'est évidemment préoccupé de solutions thérapeutiques.  Prés de 13 M€ y sont affectés par le ministère de la Santé et par l'Union Européenne. Yazdan Yazdanpanah doit évaluer sur des centaines de patients des inhibiteurs de protéase, Kaletra,  Remdesivir, mais pas la chloroquine, un antipaludéen utilisée à l'IHU de Marseille par son confrère Didier Raoult (11). C'est le début d'un psychodrame médico-médiatique à l'origine d'une agitation soutenue par les réseaux sociaux. Dans une vidéo intitulée « Coronavirus : fin de partie ! » le 25 février, le pr. Raoult a monté en épingle les résultats d'injection de chloroquine, un antipaludéen peu onéreux qui aurait, selon lui, apporté des améliorations spectaculaires chez ses patients de l'IHU. Cette annonce est accueillie avec prudence par conseil scientifique au vu de la faiblesse des essais cliniques menés à Marseille, mais également de l'éventualité d'effets indésirables graves en cas de surdosage. Au-delà d'effets thérapeutiques non validés, l'affaire de la chloroquine révèle la virulence des rivalités Paris - province. Inscrit dans la tradition de médecine coloniale de son père médecin militaire à l''Ecole du Pharo', Didier Raoult a créé en 2017 son institut hospitalo-universitaire en dépit des réticences de son confrère Yves Lévy, l'époux de la ministre de la Santé, Agnès Buzyn. Le PDG de l'Inserm est en effet chargé de coordonner l'activité des IHU. Confronté aux réserves de l'administration sanitaire et au scepticisme de ses confrères, Didier Raoult ne cesse de critiquer le conseil scientifique, une instance « maniaque de la méthodologie" issue du groupe 'REACTing' ou J-F Delfraissy serait coupable  de mêler les fonctions de « porte-parole de la stratégie gouvernementale et la présidence du Comité national d'éthique » (12).

Collège d'experts v/ Démocratie sanitaire

De fait, dès la fin du mois de mars, la république des experts se retrouve contestée par les promoteurs d'une démocratie sanitaire. Dans une tribune au ton curieusement moralisateur, le sociologue Nicolas Henckes (CERMES3) évoque dans 'Le Monde' une victime collatérale  du coronavirus, la démocratie sanitaire issue de la loi Kouchner (2002) qui avait signé l'acte de naissance du droit des malades. "Nous avions commencé à prendre l’habitude de délibérer collectivement des enjeux de santé dit le sociologue. Ce mouvement a été d’un coup court-circuité depuis que nos instances de délibération et d’expertise sur la santé publique se sont tues ou presque  et c’est à une véritable faillite de notre démocratie sanitaire que l’on a assisté en quelques heures.../ A la place, les décisions ont été concentrées dans un haut commandement placé sous l’autorité directe de la présidence (et) l’expertise réorganisée au sein d’un comité ad hoc de vingt personnalités issues des mondes de la médecine et de la recherche, constitué en quelques heures! On dira que l’on fait face à une crise exceptionnelle et qu’il fallait se donner les moyens d’agir en urgence. Mais, outre que l’épidémie était non seulement prévisible, mais prévue (?) – Pour l’instant, on voit bien que, tout en se disant guidés exclusivement par la science, nos gouvernants gèrent la situation à vue, en fonction des remontées des hôpitaux, des stocks de matériels disponibles, d’intérêts économiques et sociaux plus ou moins avoués et d’émotions plus ou moins avouables". Evoquant l'affaire de la chloroquine, il parle du "...défilé des experts dans la presse, faisant, avec une conviction inébranlable, la promotion des modèles les plus contradictoires, quelque chose d’indécent (!)", concluant son propos de manière radicale en prévenant que "le maintien de notre vie démocratique est en jeu" (13).

Par delà l'hyperbole, on note que le covid-19 fait surgir des passions et devient un thème de contestation politique. Auditionné par une commission d’enquête parlementaire au printemps 2020, J-F Delfraissy se défend d’avoir outrepassé la mission qu'on lui a confiée. «J ’ai lu qu’on était entré dans une espèce de pouvoir sanitaire qui se serait substitué au pouvoir politique, je le récuse de A à Z Chacun son rôle, ce sont les politiques qui décident et nous ne sommes là que pour les éclairer.../ Le confinement n'était pas la meilleure solution, mais la seule possible à l’époque car le virus circulait alors à un haut niveau avec un nombre déjà très élevé d’admissions en réanimation.../ Le président du conseil scientifique concède que si "...le confinement a été décidé en trois jours, il a fallu des années pour mettre en place le travail conjoint avec les associations de malades du sida" . Reste que "l’effet de sidération collective a conduit à revenir très en arrière par rapport aux idéaux qui ont prévalu en 2002 au moment de la mise en place des Etats généraux de la santé (loi Kouchner)" admet Christian Saout de la Haute autorité de Santé (14)

Les économistes de leur côté mettent en cause, l'Agence nationale de santé publique installée en 2016, autrement qualifiée de 'Santé publique France' (SpF), à laquelle ils reprochent sa gestion calamiteuse des produits sanitaires. Claude Le Pen, professeur d'économie de la santé à l'université Paris X, fustige l'absorption par 'SpF' de l’Institut de veille sanitaire (InVS) créé quelques décennies plus tôt à la suite de l'épidémie de sida et surtout de l’Établissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (EPRUS) chargé de gérer les stocks des fameux masques de protection. Selon lui,  l'origine de la nouvelle agence de santé publique remonterait à la crise du H1N1 en 2008, une grippe porcine d'origine mexicaine, lorsque la ministre de l'époque, Roselyne Bachelot, fut épinglée par la Cour des Comptes pour avoir dépensé plus de 700 M€ à l'achat de masques et d'une centaine de millions de doses d'un vaccin finalement non utilisés (15).

A l'automne 2020, alors que les mesures de confinement et la mobilisation hospitalière opérées ont permis d'écrêter la première vague de l'épidémie, passé l'intermède estival la contestation reprend de la vigueur.  Des médecins et des chercheurs critiquent la « gestion par la peur » du gouvernement et de son conseil scientifique. Le cardiologue Jean-François Toussaint, professeur de médecine du sport à l'université Paris-Descartes affirme que "la létalité (du covid-19) s’est effondrée. (Alors) que le nombre de décès est divisé par cent (et que) le conseil scientifique nous parle de deuxième vague, faisant au passage oublier les conséquences catastrophiques – économiques, sociales et même sanitaires – du confinement» (16). De tels propos, contredits par les évènements puisque la deuxième vague en train de surgir se révèlera plus létale que la première, conduisent le président de la République à renoncer au re-confinement préconisé par le conseil scientifique pour se rallier à l'instauration d'un couvre-feu. L’exécutif doit adapter sa stratégie pour vivre avec le virus dit Emmanuel Macron, "on ne va pas faire payer à l’ensemble des Français le fait qu’on n’est pas bons sur les tests ! » (17). Fin octobre, tandis que le pays déplore cinquante mille nouveaux cas de covid-19 par semaine, la commission d’enquête parlementaire reprend ses travaux. Convoquée devant le Sénat, Agnès Buzyn, mal à l'aise, met en cause Santé publique France pour la mauvaise gestion des masques sanitaires. A la suite d'une boutade lancée par la sénatrice 'LR' Catherine Deroche, "l’exécutif aura peut-être des difficultés à trouver le prochain DGS, il n’aura aucun mal à trouver un nouveau ministre de la Santé", l'ex-ministre éclate en sanglots. A l'opposé, Olivier Véran son successeur assume ses responsabilités, « mon rôle n’est pas de tirer sur une agence qui fait de son mieux depuis le début de la crise. Je suis au milieu d’une bataille. J’ai besoin des troupes» (18).

La surprise du biologiste

'La crise du Covid-19 a pointé les fragilités de certaines démocraties', sous ce titre, Florence Rosier une excellente journaliste d'investigation, publie un entretien avec une sommité scientifique,  Philippe Kourilsky. Polytechnicien, frère d'un ancien directeur du CNRS, après une thèse soutenue sous la direction de François Gros, il est entré l'Institut Pasteur en 1972, puis a dirigé la recherche chez Pasteur Mérieux (devenu Sanofi-Pasteur), avant de prendre celle de l’Institut en 2004 et d'occuper la chaire d’immunologie moléculaire au Collège de France. A la question de savoir s'il a été surpris par l’ampleur de la pandémie? Philippe Kourilsky répond : "Oui, pourtant, comme immunologiste et ancien directeur de l’Institut Pasteur, je n’aurais pas dû l’être". A propos de la crise, il reconnait qu' : "...elle a été globalement bien gérée, hormis l’épisode initial sur les masques". A l'interrogation sur les failles de certaines démocraties, il explique que " le covid-19 a pointé les fragilités démocratiques des Etats-Unis.../ Outre le problème du racisme, le système de santé extrêmement coûteux, réservé aux riches, qui laisse les plus pauvres dépourvus de couverture sociale, classe ce pays, pourtant l’un des plus développés au monde, dans la catégorie des pays socialement archaïques et injustes" (19). Le journaliste lui fait remarquer qu'à l'époque où il dirigeait l'Institut Pasteur, il a signé un accord avec la Chine, pays difficilement qualifiable de démocratie, en vue d'y installer un groupe de laboratoires. L'intéressé le confirme en précisant que l'accord portait, entre autres, sur l’Institut de virologie de Wuhan et son laboratoire de haute sécurité sur lequel se focalise l'origine de l'épidémie de covid-19.

L'Institut Pasteur, une modernisation problématique

Nommé à la direction de l'Institut Pasteur en 2004, Philippe Kourilsky avait voulu moderniser l'organisme centenaire, notamment en le rapprochant de la recherche-développement du secteur pharmaceutique. Rappelons qu'au début des années 1970, Jacques Monod avait procédé au découpage de l'institut en deux entités, une Fondation Institut Pasteur chargée de la recherche fondamentale et Institut-Pasteur-Production (IPP) de la fabrication et de la vente de vaccins, ce dernier étant absorbé dans les groupes Sanofi et Mérieux au cours des années 1980.  Lorsqu'il prend la direction de l'Institut en 2004, Kourilsky apporte dans sa besace une proposition de la firme Pfizer de céder à Pasteur son site de recherche à Fresnes en banlieue parisienne. Ce rapprochement inquiète le syndicat CGT qui redoute une dérive vers des activités de sous-traitance pour l'industrie pharmaceutique. En fait, ce qui préoccupe davantage les syndicats est l'ambition affichée par le nouveau directeur de réformer le statut ambigu d'un organisme de droit privé, mais étroitement dépendant du soutien de l'Etat. L'institut est pénalisé dit Kourilsky par "...un système d'emploi scientifique inadapté, trop rigide, avec des rémunérations insuffisantes conduisant à la fuite des cerveaux et handicapé par une reconnaissance insuffisante de la performance". Au côté de quelques académiciens, il s'est d'ailleurs engagé dans le débat national sur le statut des chercheurs lancé par le mouvement 'Sauvons la recherche'. Or ses prises de position sont vivement contestées, "...alors que les pasteuriens avaient obtenu les mêmes avantages que leurs collègues de l'Inserm ou du CNRS, (il) veut faire disparaitre la grille des salaires en remplaçant l'avancement à l'ancienneté au profit de l'avancement au mérite, c'est-à-dire en brisant le lien avec la fonction publique" (20). Désavoué par son conseil d'administration Philippe Kourilsky quitte la direction de l'Institut en juillet 2005, à peine plus d'un an après y avoir été nommé.

A cette occasion, son conseiller pour les affaires médicales, Jean-Paul Lévy, le fondateur de l''Institut Cochin de génétique moléculaire' et de l'agence de recherche sur le sida (ANRS) s'interroge sur l'inaptitude pasteurienne à se défaire de l'opposition devenue artificielle entre la recherche fondamentale et ses applications. "A l'Institut Pasteur, la divinisation du tout fondamental qui lui est liée depuis quarante ans mérite d'être remise en question, même si beaucoup d'esprits ont du mal à mettre en cause les dogmes de leur jeunesse.../ Plus encore qu'ailleurs, il règne autour de tout cela une sorte de snobisme qui distingue les vrais chercheurs des autres, la valetaille.../ Forte d'une base historique solide qui remonte à la naissance même de l'institution, (la microbiologie) s'était un temps estompée au moment où se développait la génétique moléculaire, alors que l'on pensait les maladies infectieuses en voie de disparition, du moins dans les pays riches grâce à l'hygiène, aux vaccins et aux antibiotiques.../ Mais aujourd'hui, nous savons que l'infection bactérienne, virale, parasitaire ou mycosique sans oublier les prions, est revenue en force et qu'elle ne nous quittera pas.../Contrairement aux visions étroites de quelques-uns, ce sont toutes les disciplines qui devraient être privilégiées sans préjugés aristocratiques, de la recherche fondamentale à la collaboration avec le monde médical et la santé publique" (21).

Le P4 du 'Wuhan Institute of Virology'

En mai 2020 dans 'La Recherche', Florence Rosier fait le point sur la genèse du laboratoire P4 de Wuhan. Elle rappelle qu'en octobre 2004 alors qu'il était en fonction, Philippe Kourilsky et le dr. Chen Zhu, le ministre de la santé chinois, un francophile formé à l’hôpital Saint-Louis chez Laurent Degos, ont instauré un comité de pilotage censé installer un laboratoire P4 au 'Wuhan Institute of Virology' (WIV). Dans un labo P4, le travail s'effectue en enceinte dépressurisées sous scaphandres de protection. "Les Chinois avaient besoin d’aide pour réaliser ce type d'équipement destiné à l'étude des agents pathogènes les plus dangereux dit Kourilsky, "il y a quinze ans, la recherche chinoise n’était pas considérée comme de haut niveau et (les Chinois) ont pensé qu’ils auraient intérêt à collaborer avec la France, notamment avec l’Institut Pasteur .../ Ils étaient d’autant plus motivés qu’en qu'ils venaient d'être frappés par l'épidémie de grippe aviaire (SRAS) . Il semblait totalement absurde de priver un pays quatre fois plus peuplée que les États-Unis des moyens de mener des recherches sur un risque sanitaire majeur, d’autant que la Chine est un point chaud reconnu pour l’émergence de zoonoses virales". Néanmoins cette proposition de coopération est diversement appréciée souligne l'ancien directeur de Pasteur, "...des hauts fonctionnaires du Quai d'Orsay étaient plus ou moins sous l’autorité du Secrétariat général de la défense et de la sécurité nationale.../ Il faut dire qu’on était dans l’après 11-septembre qu'il y avait, dans les services de sécurité français, la crainte que la Chine ne devienne capable de fabriquer des armes biologiques" (22).

Au printemps 2020, malgré les lacunes des informations en provenance de Chine, l’hypothèse d’une origine synthétique du coronavirus semble écartée au profit d'une origine naturelle, voire accidentelle, de l'épidémie. Cette nouvelle disculpe de ses responsabilités Shi Zhengli surnommée 'batwoman', chercheuse au labo P4 du 'WIV', diplômée de l'université de Montpellier, qui avait découvert le SRAS-CoV-1 chez les chauves-souris. L’hypothèse que le SRAS-Cov-2 provienne des collections de l'institut et se soit échappé à la suite d’une erreur de manipulation ne saurait être écartée, même si elle est impossible à vérifier faute d'accès aux cahiers des laboratoires. Un autre sujet d'inquiétude repose sur le laxisme supposé des Chinois vis-à-vis des normes de sécurité drastiques exigées dans un labo P4. « Au début de la construction de sa construction, ils étaient de bonne volonté, mais effectivement loin de comprendre la nécessité des normes de construction à des fins de sécurité rappelle Kourilsky, cette désinvolture rendait nerveux les chercheurs français impliqués dans le projet". Confirmant cette hypothèse, la presse anglo-saxonne fait état d'une enquête diligentée par les Américains : "Secretary of State Mike Pompeo said there was a significant amount of evidence that the new coronavirus emerged from a Chinese laboratory, but did not dispute U.S. intelligence agencies' conclusion that it was not man-made" (23).  En réalité relève Kourilsky, "les Américains enrageaient de ne pas avoir construit ce P4. Ils estimaient que c’était à eux de le faire"

Une coopération hasardeuse

Fin 2006, Philippe Kourilsky a démissionné du comité de pilotage du laboratoire de Wuhan pour céder la place à Alain Mérieux, le patron de l'institut éponyme qui a construit le 'Laboratoire Jean-Mérieux' de Lyon (1999), l'un des premiers P4 en Europe ayant servi de modèle à son homologue chinois. La première pierre du P4 est officiellement posée au 'WIV' le 20 juillet 2011 alors qu'Alain Mérieux quitte son comité de pilotage pour céder la place au PDG de l'Inserm, Yves Lévy. A l'occasion, la revue Sciences et Santé' donne la parole à Hervé Raoul directeur du Laboratoire Jean Mérieux de Lyon pour présenter la réussite d'une coopération franco-chinoise. Mais, après une unique réunion à Pékin fin 2017, la relation tourne court et les Chinois prennent directement l'affaire en mains. Dans 'La Recherche' Florence Rosier cite le témoignage d'un diplomate à propos du travers classique des occidentaux dans ce genre de négociation, "...une naïveté hostile qui consiste à croire que ce pays est le mal absolu et une naïveté bienveillante, qui veut croire qu’il n’est d’autre choix que de se soumettre face à la grande puissance du XXIe siècle.../ Lorsque la Chine signe un accord, il est clair que les réalisations ou ses retombées deviendront au bout d’un certain temps complètement chinoises ». Une fois la France retirée de l'affaire, les États-Unis s'y sont précipités. "Ils avaient suivi de près le projet franco-chinois, sans cesser d’en donner une image négative.../ En revanche, une fois le P4 accrédité, j’ai vu débouler les Américains pour entamer des discussions avec eux" témoigne le responsable de la sécurité du P4 chinois, Gabriel Gras de l'Institut CEA-CNRS 'Biosciences and Biotechnologies Institute of Aix-Marseille' (24)

Au printemps 2021 l’hypothèse d’un accident de laboratoire s'avère la plus vraisemblable.  Cinq ans auparavant, la revue américaine 'Science' avait révélé que des chercheurs du 'WIV' avaient collecté ce virus chez les chauve-souris d'une mine de cuivre de Mojiang et qui six ouvriers avaient été hospitalisés victimes d’une pneumopathie sévère, dont trois devaient décéder (25). En 2015, le 'WIV' et l’université de Caroline du Nord (Chapel Hill) publient une étude  sur le rôle des chauves-souris comme réservoirs de coronavirus, reste le problème non résolu du transfert à l'espèce humaine. L'OMS a certes envoyé une équipe d’experts internationaux à Wuhan en janvier 2021, mais l'enquête effectuée sous la surveillance des autorités chinoises n'a pu aboutir. Tout en dénonçant la supposée responsabilité d'un laboratoire américain ou d'une contamination par des produits surgelés, les Chinois s’opposent à de nouvelles investigations de l'OMS en lui reprochant des motivations plus politiques que scientifiques (26). "Un pas en avant, trois pas en arrière conclut Florence Rosier dans 'La Recherche', la valse-hésitation de la France, il est vrai désorientée par l’opacité de la Chine, a conduit à un immense gâchis. Vertigineuse défaite en vérité car si les coopérations entre la France et l’Institut de virologie de Wuhan avaient été à la hauteur des espérances, que se serait-il passé si des équipes françaises avaient été sur place en décembre 2019 ?"

La course au vaccin

A l'été 2020, alors que le covid-19 a fait près de 650 000 morts dans le monde, la vaccination se présente comme le meilleur moyen de lutte contre la pandémie. Mais si les projets sont nombreux, aucun vaccin n'est disponible. La recherche vaccinale a commencé dès le début de l'année pour répondre à la triple contrainte d'efficacité, d'innocuité et de production. Les spécialistes pensent la voir déboucher avant la fin d'année 2021 alors qu'il n'existe aucun vaccin contre le VIH près de quarante ans après l'épidémie de sida. Il y a en effet d'importantes différences entre un coronavirus dont la couronne de glycoprotéines permet à l'antigène d'accéder au système immunitaire et un rétrovirus qui pénètre dans la cellule pour se lier à un anticorps (CD4) et détruire les lymphocytes T de l'immunité. Pour lutter contre un coronavirus, plusieurs technologies sont envisageable, celle des 'anciens' qui ne jurent que par les vaccins basés sur une version atténuée ou inactivée du virus original, celle des modernes développées sur la base d'un vecteur génétiquement qui exprime l’antigène souhaité (la voie choisie par Pasteur, Sanofi ou Astra-Zenecca) et celle des futuristes qui misent sur l’ARN messager, on y reviendra. Quelle qu'en soit l'origine, l'usage d'un nouveau vaccin implique trois phases d'essais. La première permet d'évaluer sa tolérance et son absence de toxicité et requiert quelques dizaines de de volontaires, la seconde détermine la dose optimale d'une vaccination et ses éventuels effets secondaires, elle repose sur plusieurs centaines de patients, enfin la dernière, la plus décisive, évalue son efficacité avant l'autorisation de mise sur le marché. Dans cette troisième phase, le candidat-vaccin est comparé en double aveugle à un placebo ou à un traitement de référence, ce qui implique plusieurs milliers de participants donc des coûts importants à la charge de l'industrie ou des pouvoirs publics.

A l'Institut Pasteur, les chercheurs ont tardé à prendre l’ampleur de l’épidémie et début 2020 Arnaud Fontanet doit organiser une réunion afin de mobiliser ses collègues virologues. Sylvie van Der Werf se souvient : "à ce stade, nous (n'étions) pas très inquiets. Nous n’avions encore aucune idée du fort degré de transmission du virus et nous ne savons pas non plus que contrairement au SRAS, une personne peut être contagieuse avant d’avoir des symptômes» (27).  Les cas de covid-19 détectés semblaient essentiellement importés ajoute Christophe d’Enfert le directeur scientifique de l'Institut, "ce qu’on ne voyait pas, c’était la partie immergée de l’iceberg, le fait que l’épidémie se répandait à bas bruit" (28). Frédéric Tanguy le patron du laboratoire d'innovation vaccinale propose d'adapter un vaccin contre la rougeole expérimenté contre le SRAS. Grâce à un financement européen, les essais débutent en juillet à l'hôpital Cochin.  « Un vaccin est aussi difficile à concevoir qu’un Airbus A380, alors qu'il s'agit de le produire à plus de cent millions de doses» et les pasteuriens s'allient avec 'Merck Sharp & Dohme' (MSD), mais l’urgence ne doit surtout pas nous faire jouer aux apprentis sorciers" prévient Christophe d’Enfert. Erreur stratégique ou mauvaise anticipation?  Dans un communiqué lapidaire de janvier 2021, MSD indique qu'elle cesse le développement du vaccin pasteurien : « dans ces études de première administration chez l’homme, ce candidat-vaccin a été bien toléré, mais les réponses immunitaires induites se sont avérées inférieures à celles observées chez les personnes guéries naturellement ou à celles observées avec d'autres vaccins » (29).

Les limites de 'Big Pharma'

Avec l'échec de Pasteur, Sanofi sort de la course en signant l'autre mécompte des projets vaccinaux français. Fleuron de 'Big pharma', la multinationale Sanofi résulte de l'absorption de Rhône-Poulenc, de Synthélabo de l'allemand Hoechst. L'entreprise s'est appuyée sur sa participation dans Institut-Pasteur-Production pour confier à une filiale, Sanofi-Pasteur, le développement des vaccins. Début 2020, Sanofi-Pasteur et Glaxo Smith Kline (GSK) décident de s'appuyer sur la technique des protéines recombinantes pour développer un vaccin. En juin, l'annonce par son directeur, Paul Hudson, d'une commande exclusive du gouvernement américain suscite la réaction du Premier ministre français Edouard Philippe. Celui-ci tient à rappeler "...le principe d’égal accès à la vaccination à laquelle serait tenu une entreprise profondément française" (30). En réalité, les sites de production de Sanofi sont implantés dans une trentaine de pays, 62 % de son capital est étranger et la firme ne réalise que 6 % de son chiffre d’affaires en France.  Cependant, lestée d'une subvention publique de 200 M€, la firme accepte d'investir 490 M€ dans la construction d'une nouvelle usine à Marcy-l’Etoile (Rhône). Reste que les performances de son candidat-vaccin s'avèrent peu satisfaisantes en raison d’une concentration insuffisante d’antigène. Cette absence de résultats suscite l'amertume des salariés, ulcérés par la baisse des activités de R&D menées en France. « Normalement, quand on réalise des essais, on vérifie que les réactifs de contrôle fonctionnent, explique Fabien Mallet, le responsable CGT. Je ne comprends pas que l’on ne se soit pas rendu compte du problème plus tôt (et) qu’un acteur majeur comme Sanofi ne soit pas plus vigilant vis-à-vis de ses fournisseurs. Finalement, on a l’impression d’un travail fait à la va-vite !" (31)

"Derrière l'impuissance de Pasteur et de Sanofi à franchir la barre des essais cliniques, c’est tout l’appareil de la recherche française qui a décroché" juge Philippe Escande, l'éditorialiste économique du Monde qui pointe la faiblesse du budget de la recherche publique, 2.6% du PIB français en 2020 (32). L'argument peut être discuté, on note que dans le cas du sida, ce n'est pas le manque de moyens, mais des difficultés techniques majeures qui ont empêché la mise au point d'un vaccin. Quant à évoquer la faiblesse du budget de la recherche, cette explication semble moins pertinente à certains économistes que l'opposition entre politiques sanitaires et stratégies des Big Pharmas. Pour Nathalie Coutinet (U. Sorbonne-Paris Nord), membre du groupe contestataire des 'Economistes attérés', "chez les fabricants de médicaments, la logique actionnariale l’a emporté (celle) de santé publique.../ L’industrie est incitée à innover, mais uniquement là où elle peut négocier les prix les plus élevés et non en fonction des besoins sanitaires massifs ou urgents. Aux Etats-Unis, où la santé publique est considérée comme une marchandise et non comme un bien public, les prix sont beaucoup plus élevés et l’incitation à innover bien plus forte, même si l’état de santé global de la population en pâtit. Par ailleurs, le passage de la recherche de molécules chimiques à la recherche en génomique a considérablement renchéri les coûts de R&D. Les labos préfèrent sous-traiter leur recherche à des start-up biotechnologiques, quitte à les racheter, elles ou leurs brevets, si elles obtiennent des résultats prometteurs. Cette externalisation a renforcé la financiarisation du secteur, dans la mesure où ces start-up doivent lever du capital-risque auprès d’investisseurs recherchant des profits élevés et à court terme et comme l’écosystème du capital-risque est beaucoup plus développé aux Etats-Unis qu’en Europe, les entrepreneurs des biotechs européennes partent également de l’autre côté de l’Atlantique" (33).

La percée de l'ARN messager (ARNm)

La réussite largement imprévue des vaccins ARNm se révèle déterminante dans la lutte contre le covid-19. En même temps, ils constituent une percée décisive pour la recherche médicale.  Dans les dernières décennies du vingtième siècle, des chercheurs pensaient que l'injection d'ARNm pourrait répondre aux besoins d'immunothérapies anti-cancéreuse. Identifié par François Gros, décrit par Jacques Monod et François Jacob tous deux nobélisés en 1965, l'ARNm est la copie transitoire d'une portion d'ADN qui synthétise les protéines au sein de la cellule. Mais, outre l'extrême fragilité de la molécule d'acide ribonucléique, son injection provoque d'importantes réactions inflammatoires raison pour laquelle certains chercheurs en France ont privilégié l'ADN, non sans certains risques révélés par les premières génothérapies.

Katalin Karikó, une chercheuse d'origine hongroise à l'université de Pennsylvanie, a trouvé la manière de modifier chimiquement l'ARNm pour diminuer son impact inflammatoire, tout en préservant ses capacités de réplication. Contactée par deux start ups, Moderna et BioNTech' , elle choisit de se lier à cette dernière, une firme fondée en 2008 par Uğur Şahin, un médecin d'origine turc qui travaille avec son épouse Ozlem Türeci à l'université Johannes-Gutenberg de Mayence. En janvier 2020,  le dr. Sahin en s’appuyant sur les recherches de la chercheuse hongroise imagine l'éventuel impact d'un ARN artificiel pour lutter contre la coronavirus. La technologie est prometteuse, mais nécessite de nombreux essais, ce qui conduit BioNTech à s'associer à la firme américaine Pfizer au printemps 2020. En octobre, les essais de phase 3 valident le 'BNT162b2' qui code pour l’ensemble de la protéine Spike en révélent une efficacité de 94%. Rapidement commercialisé sous le nom de 'Cominarty', il permet de débuter la vaccination des personnes de plus de soixante quinze ans et des sujets à risques dès le début 2021.

Moderna est une start-up fondée en 2008 pour développer des thérapies protéiniques à partir des recherches de Derrick J. Rossi du Boston Children's Hospital (U. Harvard). Lorsqu' il en prend la direction en 2011, Stéphane Bancel, un centralien diplômé en génie chimique et biomoléculaire, la start-up ne détient qu'un brevet et ne compte qu'un unique salarié. "Stéphane sait prendre des risques, les assumer et foncer" résume Alan Mérieux, qui avait financé son Master of Business administration à Harvard avant l'appeler à la tête de l'Institut Mérieux où il a cotoyé Christian Bréchot, l'ancien patron de l'Inserm. Début 2020, Donald Trump lance l’opération 'Warp Speed' qui permet à Anthony Fauci le patron du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH) de miser sur le développement d’un vaccin ARN (34). En juillet, grâce à une subvention de 480 M$ Moderna lance les essais de phase trois de son candidat-vaccin qui confirment une efficacité équivalente à celui de BioNtech. A la fin de l'année en France, les deux vaccins ARN sont validés par la Haute Autorité de santé (HAS). La campagne de vaccination peut débuter moins d'un an après leur invention et un an plus tard, avec AstraZeneca (Vaxzevria), Pfizer (Comirnaty) et Moderna (Spikevax) resteront pratiquement sans concurrence dans la lutte contre la pandémie.

Ces résultats donnent-ils l'exemple du manque de pilotage de la recherche publique évoqué dans un rapport de la Cour des Comptes ou, au contraire, n'illustrent-ils pas la thèse schumpétérienne des vertus de l'innovation dans une économie libérale? Pour certains économistes d'outre-Atlantique nul doute sur le fait que « La clé des vaccins contre le Covid-19 réside dans le pragmatisme des entreprises privées plutot  que les résultat d’une planification étatique" (35). "L’insolente réussite" des vaccins ARN suscite d'ailleurs un 'mea culpa' du journal Le Monde, "avouons-le honnêtement,  nous-mêmes n’osions y croire écrit Nathaniel Herzberg. Dans ces mêmes colonnes, nous avions manifesté nos doutes face à la course de vitesse dans laquelle s’était lancé le monde de la recherche médicale en quête d’un vaccin contre le Covid-19. Pas tant devant son ampleur qui ne pouvait qu’accélérer la découverte d’une parade contre le virus, mais sur cette compétition acharnée, conduite sans coordination. Ne négligeait-on pas des pistes prometteuses au nom de l’urgence ? Il n’empêche : désormais, c’est moins l’efficacité des vaccins qui inquiète que la capacité des Etats à immuniser leur population rapidement. Un retournement de perspective que peu de gouvernements avaient anticipé et qui pourrait bien en faire les victimes collatérales d’un succès scientifique" (36). 

Vaccination, persuasion ou coercition

Dès juillet 2020, alors qu'aucun vaccin n'est disponible, sinon sous forme de promesse, le conseil scientifique covid-19 s'est préoccupé de définir une stratégie vaccinale, notamment pour le personnel de santé, les personnes âgées et en grande précarité. Le principe de l'obligation vaccinale est rejeté au bénéfice d'une 'vaccination organisée', autrement dit d'un effort de persuasion plutôt que dans un recours à la coercition (37).  A l'automne 2020, l'Inserm lance un appel à volontaires pour des essais cliniques sur la plate-forme Covireivac du réseau de Centres d’investigation clinique (CIC). Quant au journal 'Le Monde', il participe à cet effort d'information an lançant un appel à ses lecteurs : "l’idée de vous faire vacciner contre le coronavirus vous inquiète ? Partagez vos craintes face au futur vaccin, racontez-nous les raisons de votre refus a priori et ce qui pourrait vous rassurer" (38). De fait, à la fin de l'année 2020 tandis que la perspective d'une campagne de vaccination à grande échelle se dessine, un hashtag #antivax fait un tabac sur les réseaux sociaux pour dénoncer la politique liberticide du gouvernement, tandis qu'un sondage d'opinion prétend qu'un Français sur deux ne se fera pas vacciner. Le Premier ministre, Jean Castex, doit monter au créneau et rappeler que la transparence sera un impératif face aux réticences exprimées par certains. Il ajoute que l’exemplarité des professionnels est cruciale pour l’adhésion des patients et annonce que la stratégie vaccinale sera coordonnée par le pr. Alain Fischer (39).

La campagne vaccinale lancée en janvier 2021 est un succès, mais cela n'empêche pas les manifestations organisées par des réfractaires aux motivations souvent confuses. En juillet, l’exécutif tente d'opposer à la majorité silencieuse des Français favorables à une minorité qui dénonce une supposée dictature, "...à certains éléments hostiles à l’extension du passe sanitaire et à l’obligation vaccinale (qui) comparent leur sort à celui des victimes de la Shoah, voire pour les plus radicaux qui n'hésitent pas à dégrader des centres de vaccination et à menacer certains soignants.../  La liberté, ce n’est pas refuser un vaccin qui protège , ni de se soustraire aux impôts ou de rouler à contresens sur l’autoroute ", morigène Olivier Véran en ouvrant les débats sur un projet de loi qui doit étendre l'usage du passe sanitaire et imposer la vaccination aux soignants (40). Au vrai, le président Macron a gagné son pari consistant à avoir plus de la moitié la population vaccinée à l'été 2021. En octobre, alors que le pays veut éviter les effets dévastateurs d'une quatrième vague et propose de coupler le vaccin anti grippal à celui anti-covid, le pays compte plus de 70% de vaccinés.

Le monde d'après

Il est évidemment trop tôt pour imaginer ce que sera un monde post covid-19. Reste qu'un état des lieux permet d'avancer quelques remarques. Comme ce fut le cas pour le sida quelques années plus tôt, le corps médical en mettant en place le conseil scientifique covid-19 à partir du consortium REACTing, s'est révélé plus efficace qu'une administration écartelée entre le souci de transparence de la démocratie sanitaire et l'irrépressible brouhaha des réseaux sociaux. Quoiqu'il en soit, la mobilisation du système de santé a permis d'écrêter les vagues successives de l'épidémie, plaçant la France dans la bonne moyenne des pays développés. En avril 2021, on y compte un peu moins de 100 000 décès pour cause de covid, soit un ratio de 1450 par million d'habitants, derrière l'Italie (1850), le Royaume uni (1900) ou les Etats-Unis (1730), mais évidemment loin de la Chine avec le chiffre peu crédible de 3,3 décès par million d'habitants. Pour mémoire, 118 000 décès sont répertoriés en France en octobre 2021 contre plus de 700 000 aux Etats-Unis. Quant à la vaccination, notre pays se présente comme l'un des pays les plus actifs en Europe.

Aujourd'hui, nourri par les instances académiques, le déclin de la recherche française est abondamment commenté dans les media. Si l'on prend l'Institut Pasteur dont il a été souvent question ici, on mettra en parallèle son efficacité en matière épidémiologie dans l'affaire du covid-19 avec ses faiblesses dans la mise au point de tests et de vaccins, un déficit d'autant plus marqué qu'on peut le comparer à ses réussites passées à propos du sida (Nobel 2008). De même, on relèvera la paradoxe du rôle des Pasteuriens dans l'identification de l'ARN messager (Nobel 1966) et le déclin de ses recherches en virologie révélé par la pandémie. Faut-il incriminer un déficit de matière grise ou des défauts d'organisation? La formation des chercheurs semble d'autant moins en cause que l'on évoquera le rôle d'un ministre de la santé chinois ou d'une chercheuse du WIV formés dans nos universités dans l'affaire du covid-19, comme l'activité de chercheurs français dans des laboratoires étranger, voire de l'un d'entre eux à la tête d'une start-up nord-américaine. En revanche, et ce fut le cas il y a quelques décennies lors du programme génome humain, il est clair que la recherche du secteur public souffre de faiblesses structurelles, en particulier dans l'espace technico-scientifique que sont devenues les sciences de la vie.

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NOTES

(1) Benkimoun P., Lemaitre F. , 'une pneumonie d'origine inconnue en Chine', Le Monde 9 janv. 2020

(2) 'Coronavirus en Chine : 25 morts, l'OMS ne déclare pas encore d'urgence internationale', AFP et LM 23 janv. 2020

(3) 'Isolement, traçage: des mesures barrières contre le coronavirus', entretien avec A. Fontanet (R. Barroux) , LM 25 janv. 2020

(4) 'Coronavirus : un troisième cas d’infection confirmé en France', LM 24 janv. 2020

(5) Béguin F., Benkimoun P. 'Coronavirus chinois : comment la France veut éviter toute propagation sur son territoire', LM 19 mars 2020

(6) 'Diagnostic, vaccin, évolution… où en est la recherche sur le coronavirus', LM 3 fév. 2020

(7) Benkimoun P.,' La recherche française mobilisée contre le Covid-19', LM 12 mars 2020

(8)  Ibid.

(9) Bacqué R., De Royer S., Faye O., Hecketsweiler, Lemarié A. et Pietralunga C., 'Macron et la République des experts. Pour décider, l'exécutif s'appuie sur un collectif de onze scientifiques présidé par Jean-François Delfraissy', LM, 12 mars 2020

(10) Delfraissy J-F, 'Nous avons une vision à quatre semaines', LM, 20 mars 2020

(11) Benkimoun P., Op. cit.

(12) Chemin A., Etchegoin M-F., Raoult, une folie française, Gallimard, 2021

(13) Henckes, N., 'La faillite de notre démocratie sanitaire', Tribune, LM, 26 mars 2020

(14) Legros C., Santi P., 'Jean-François Delfraissy, un équilibriste sur le fil de l'épidémie', LM, 17 juin 2020

(15) Le Pen C., ' Coronavirus. En 2007, la France avait su mettre au point un dispositif de protection très ambitieux contre des pandémies ', Tribune, LM, 30 mars 2020. En juin 2020 le déficit de l'assurance maladie pourrait atteindre 31 Md€

 (16) Herzberg N., Morin H., 'Des chercheurs fustigent la gestion par la peur du gouvernement', LM, 12 sept 2020

 (17) Lemarié A., Faye O., 'Coronanavirus, Macron refuse d'imposer trop de contraintes', LM, 16 sept 2020

(18) De Royer S., Hecketsweier C., 'Commission d’enquête sur le Covid-19 : au Sénat, Agnès Buzyn et Sibeth Ndiaye sous le feu des critiques', LM, 24-25 sept. 2020

(19) Kourilsky Ph. (entretien avec F. Rosier), ' La crise du Covid-19 a pointé les fragilités de certaines démocraties' LM, 27 juin 2020

(20) Le Hir P., 'Un iconoclaste engagé dans le débat public sur la recherche', LM, 27 juin 2005

(21) Lévy J.-P., 'Quel avenir pour l'Institut Pasteur ?' , Tribune, LM, 24 sept. 2005

(22) Rosier F. , 'La pandémie du coronavirus révèle les failles de la coopération franco-chinoise sur les maladies infectieuses émergentes', La Recherche,  mai 2020

(23) Reuters cité par CNews, 3 mai 2020

(24) Rosier, ibid.

(25) Foucart S., 'Sept questions-clés sur l'origine de la pandémie de covid-19', LM, 7 juin 2021

(26) AFP, LM, 13 aout 2021

(27) 'Diagnostic, vaccin, évolution... Où en est la recherche sur le coronavirus', LM, 3 fév. 2020

(28) Rosier F., Perrin D., 'A l’Institut Pasteur, la rage de vaincre le covid-19', LM, 22 mai 2020

(29) Herzberg N., Rosier F., 'Pourquoi l'Institut Pasteur a abandonné son principal projet de vaccin?', LM, 26 janv. 2021

(30) Philippe E., Boyer G., Impressions et lignes claires, J-C Lattès, 2021

(31) Aeberhardt C., Gatinois C., 'Comment Sanofi s’est retrouvé distancé dans la course au vaccin contre le covid-19', LM, 11 janv. 2021

(32) Escande P., 'Derrière l’Institut Pasteur et Sanofi, c’est tout l’appareil de la recherche française qui a décroché', LM, 28 janv. 2021

(33) Coutinet N. (ent. avec A. Reverchon), 'Covid-19 : le fait que Pfizer ait découvert un vaccin avant Sanofi n’est pas une surprise', LM, 5 fév. 2021

(34) Hecketsweiler C., 'Le coronavirus pourrait être un tremplin pour la découverte d’une nouvelle génération de vaccins', LM, 6 fév. 2020

(35) McCloskey D. N., Mingardi A., The Myth of the Entrepreneurial State'. American Institute for Economic Research, oct. 2020

(36)  Herzberg, N., 'Covid-19, l'insolente réussite des vaccins', LM, 8 mars 2021

(37) ''Calendrier, essais cliniques, financement : où en est-on dans la course au vaccin contre le covid-19', LM, 27 juillet 2020

(38) 'L'idée de vous faire vacciner vous inquiète ? Témoignez', LM, 23 nov. 2020

(39) 'Comment faire pour que les Français acceptent le vaccin contre le Covid-19 ? ', LM, 30 nov. 2020

(40) Lemarié A., 'Le gouvernement veut marginaliser les anti-vax', LM, 24 juil. 2021

Le programme génome humain et la médecine,
une histoire française[1]

Pour citer cet article : J.-F. Picard, K. Gay,  http://histrecmed.fr/
Dernière MAJ de ce texte, 11/2019

 

 

Dans un livre publié en 1992, Leroy Hood l'ingénieur du Caltech qui a inventé la machine à séquençer l'ADN, présente le 'Human Genome Project' (HGP) dont il fut l'un des promoteurs : "au cours des deux décennies passées, les remarquables avancées de la recherche fondamentale et des biotechnologies ont révolutionné les sciences de la vie. (Aujourd'hui) le ''HGP' est la première initiative majeure en biologie qui place le développement des biotechnologies et de la bio informatique au centre de ses préoccupations. Il ouvre ainsi la perspective de réaliser le décryptage (deciphering) du génome humain qui nous permettra de comprendre les mécanismes élémentaires de la vie (blueprint for life) tout en annonçant ce que sera la médecine du vingt et unième siècle en matières de diagnostic et de thérapeutique"[2]. L'histoire du programme génome présente un curieux paradoxe. Tandis qu'aux Etats-Unis, foyer de la libre entreprise, l'administration fédérale (DoE, NIH) est à l'origine de cette initiative, à l'inverse en France, patrie du service public de la recherche, le lancement d'un tel programme revient à une fondation de droit privé (le CEPH) alliée à une association de patients (l'AFM). Ainsi, l'histoire du programme génome humain permet d'illustrer les relations entre la recherche fondamentale et ses applications, entre les préoccupations diverses des biologistes et des médecins. On risquera l'hypothèse que l'esprit d'initiative des uns et des autres, appuyé sur le dynamisme d'une association de patients, a permis de devancer des établissements scientifiques, moins prompts à s'adapter à l'évolution d'une conjoncture scientifique caractérisée par l'essor des biotechnologies et de leurs applications à la santé humaine.

 

L'origine américaine du projet génome humain

En 1975, lors de la remise de son Nobel pour la découverte des oncovirus dans le cadre du 'National Cancer Program', le biologiste italo-américain Renato Dulbecco signale qu'un inventaire du génome humain pourrait se révéler précieux dans la lutte contre le cancer [3]. Dix ans plus tard, fort de leur suprématie scientifique, les Etats-Unis décident de lancer un programme de recherche dédié à la lecture du génome humain. En 1985, Charles DeLisi, le responsable de l''Office of Health and Environmental Research' du ministère de l'énergie (Department of Energy, DoE) et le doyen de l'Université de Santa Cruz, Robert Sinsheimer, organisent plusieurs colloques où sont discutées les possibilités techniques de l'opération. Le 'DoE' est le successeur de l''Atomic Energy Commission', l'organisme qui a assuré le développement de l'énergie nucléaire aux Etats-Unis. Les recherches menées à Hiroshima ont montré l'effet des rayonnements ionisants sur l'ADN et le 'DoE' entend s'appuyer sur les capacités des ingénieurs de ses centres de recherche pour concevoir les techniques nécessaires à la 'Genomics' [4].
Simultanément,  James (Jim) D. Watson le célèbre Nobel de l'ADN devenu directeur du 'Cold spring harbor laboratory', réunit un séminaire 'Molecular Biology of Homo sapiens' dont une session s'intitule 'Human Gene Mapping Strategies'. De fait, les enjeux mis à jour ne laissent pas indifférents les 'National Institutes of Health' (NIH), l'organisme chargé du pilotage de la recherche médicale aux Etats-Unis. Il s'ensuit une vive rivalité entre les deux administrations fédérales, une sorte de guerre des gènes évoquée par Robert Cook-Deegan qui ne sera réduite qu'en 1988, lors de la nomination de Jim Watson au poste de directeur associé des NIH et du rapprochement des deux organismes au sein d'un 'National Center for Human Genome Research' (NCHGR)[5]. A cette occasion,  ce dernier a expliqué comment il a décidé de couronner sa carrière de généticien en prenant la direction du 'HGP'. Confronté aux inquiétudes de ses collègues inquiets de voir leurs moyens rognés par le projet génome, il plaide auprès des sénateurs américains l'augmentation du budget des NIH en évoquant les retombées à attendre dans la lutte contre les cancers, mais aussi la maladie d'Alzheimer, voire les prédispositions à l'alcoolisme. Comment combattre ces maladies si l'on n'en connait pas l'origine lance t-il lors d'une audition devant le Congrès des Etats-Unis?[6].
Tributaire des développements du génie génétique [6bis], à l'issue de la décennie 1980 le 'Human Genome Project' marque le pas, hésitant entre le séquençage et la cartographie. Dans le premier cas, il s'agit de déterminer les séquences d'ADN qui, transcrites en ARN, permettent l'expression des protéines pour constituer l'ensemble des processus vitaux. La technique en a été développée dans les années 1970 par Allan Maxam et Walter Gilbert et par le britannique Fred Sanger, future cheville ouvrière du 'HGP'. Deux fois nobélisé, Fred Sanger a réalisé le premier séquençage intégral d'un organisme, celui du virus 'ΦX174' [7], un travail auquel a participé Francis Galibert, un pharmacien français en post’doc dans son laboratoire que l'on retrouvera plus loin. Cependant, au milieu des années 1980, l'opération semble une gageure compte-tenu de la complexité des manipulations nécessaires et de l'étendue du génome humain que l'on estime compter plus de cent mille gènes. De son coté, la cartographie  consiste à localiser les positions relatives de chaque locus dans l'ensemble du génome. Elle apparait plus directement accessible d'autant que quatre chercheurs en génétique humaine, David Botstein, Mark Skolnick, Ron Davis et Ray White, viennent de publier un article où ils décrivent une méthode consistant à baliser le génome grâce au polymorphisme de fragments d'ADN (RFLP), susceptible de permettre l'identification des maladies génétiques [8].
 

Pédiatrie, immunologie et génétique

En France comme ailleurs, la médecine n'a pas attendu l'essor de la génétique moléculaire pour s'intéresser aux mécanismes de l'hérédité, surtout si l'on considère la  notion de 'terrain' utilisée en pathologie depuis des temps immémoriaux. La diffusion des antibiotiques au lendemain de la Seconde Guerre mondiale en relèguant au second plan la lutte contre les maladies infectieuses a incité une nouvelle génération de cliniciens à se tourner vers les malformations congénitales ou des maladies d'origine héréditaire. Evidemment, la pédiatrie est la première spécialité médicale touchée par cette évolution, ces anomalies étant souvent décelées dès la naissance. Ainsi, le fondateur de la clinique pédiatrique de l'hôpital Necker Enfants malades, Robert Debré, avait l'habitude de dire que pour soigner des enfants, il fallait s'intéresser aux familles [9]. Dans les années 1930, en introduisant les premiers laboratoires de recherche à l'hôpital, Robert Debré démontrait l'inanité de la transmission héréditaire de la tuberculose, tandis que l'un de ses 'cadets', Maurice Lamy, inaugurait en 1943 le premier cours de génétique mendélienne à la faculté de médecine de Paris. C'est dans ce lieu appelé à devenir un haut lieu de la génétique médicale, que s'ouvre le premier centre de consultation pré natal et que  Lamy installe son laboratoire (future unité 12 de Inserm) où lui succèdera Jean Frézal que l'on retrouvera plus loin.
Contemporain de Robert Debré, Raymond Turpin un médecin pasteurien, professeur de pédiatrie à la Faculté de médecine avait évoqué dès l'avant guerre le fait qu'une anomalie chromosomique soit à l'origine du mongolisme (syndrome de Down). En 1956, alors que vient d'être établi la liste des 22 paires de chromosomes humains, deux médecins chercheurs dans son laboratoire, Jérôme Lejeune et Marthe Gautier étudient le caryotype de petits mongoliens pour aboutir à la découverte d'un chromosome surnuméraire identifié comme la cause de ce syndrome [10]. La littérature américaine salue d'ailleurs cet évènement comme une première mondiale en génétique médicale [11]. Mais des ambigüités sur l'origine de la découverte privent les deux chercheurs d'un éventuel prix Nobel, tandis que les convictions philosophiques de Lejeune le conduiront à des prises de positions anti-avortement qui ont contribué à le marginaliser au sein de la communauté scientifique [12] . Une décennie plus tard, à l'occasion du IVème congrès international de génétique humaine, dans l'un des premiers numéros de 'La Recherche' en 1971, son ancien collègue Jean de Grouchy suggère la possibilité de dresser la carte chromosomique de l'homme en constituant des groupes de linkage par hybridation cellulaire, ce qui permettrait, dit-il, la prédiction des maladies héréditaires [13].
Au lendemain de la guerre Robert Debré a confié à l'un de ses internes, Georges Schapira le soin d'ouvrir un laboratoire de biochimie médicale à la clinique des Enfants Malades. Biochimiste de formation, Georges Schapira puise son inspiration dans les travaux du chimiste Linus Pauling sur la structure des protéines, ce qui l'a conduit à décrire la drépanocytose, la première maladie moléculaire identifiée comme telle. Très proches des pasteuriens, Jacques Monod et François Gros, il installe en 1968 l''Institut de pathologie moléculaire' de l'hôpital Cochin où avec ses élèves, il consacre ses recherches aux anomalies du métabolisme d'origine héréditaire, taux d'enzymes sériques dans les processus de la dystrophie musculaire,  enzymopathies responsables de maladies du métabolisme, etc. [14]

Ainsi, la biochimie fournit à la clinique les moyens du diagnostic prénatal dont l'un des promoteurs est issu de l'Ecole Schapira, Jean Rosa. Après une année de formation au 'Centre de génétique moléculaire' du CNRS, celui-ci met au point en 1980 un test diagnostic des maladies hématologiques (drépanocytose et thalassémie) dans son laboratoire de l'hôpital Henri Mondor [15]. Autres pionniers du diagnostic prénatal, André Boué a travaillé au 'Centre international de l'enfance' de Robert Debré. En 1974, André et Joëlle Boué installent à l'Inserm l'unité de biologie prénatale' et ils participent à l'organisation de la première réunion internationale de l''European Medical Research Council' à Stockholm. Mais les développements du diagnostic prénatal soulèvent des questions de société. Comme on le verre plus loin, leur développement suscite des débats au sein du 'Comité consultatif national d’éthique' dont le président nommé en 2008, Didier Sicard, s'inquiète au nom de l'humanisme médical de ce qui lui semble devenir : "l'obsession idéologique d'une politique de santé qui flirte avec l'eugénisme"[16].

 

HLA et génomique

La carrière scientifique de Jean Dausset illustre le cheminement qui mène de la transfusion sanguine à la découverte des lois de l'immunologie pour aboutir in fine au génotypage de l'homo sapiens. Après des débuts comme médecin transfuseur, les travaux réalisés dans son laboratoire de l'hôpital Saint-Louis (Immunogénétique de la transplantation) l'ont conduit à identifier le système majeur d'histocompatibilité humaine (Human Leucocyte Antigene), une découverte récompensés par le Nobel de médecine 1980. Comme ces antigènes, des protéines à la surface des cellules leucocytaires, s'avèrent un moyen commode pour étudier l'expression génétique, Dausset organise avec ses collègues Rose Payne (U. Stanford) et Walter Bodmer (U. Oxford) des 'HLA workshops' où se rencontrent certains des futurs protagonistes de la génomique médicale. Parmi eux, Howard Cann, un professeur de génétique pédiatrique à l'Université Stanford qu'il accueille à l'hôpital Saint-Louis ou Daniel Cohen, un jeune interne recruté en 1978 qui s'intéresse aux perspectives ouvertes par le génie génétique. Si la personnalité extrovertie de Daniel Cohen dérange certains dans le milieu médical, il a acquis la confiance de Jean Dausset qui s'était heurté en son temps au conservatisme mandarinal hostile à la réforme hospitalo-universitaire de 1958. Formé aux techniques de la biologie moléculaire chez François Rougeon à l'Institut Pasteur et Georges Schapira à l'hôpital Cochin, Daniel Cohen convainc son patron de ne pas se limiter au polymorphisme des leucocytes, mais à s'intéresser à l'ensemble du génome humain. Au lendemain du Nobel de 1980, Dausset a reçu le legs d'une riche collectionneuse de tableaux, une opportunité financière que son poulain propose d'utiliser pour en entreprendre la cartographie. Ainsi qu'il l'explique dans un livre publié à l'époque, Cohen propose d'utiliser pour cela les prélèvements effectués sur la dizaine de familles des donneurs de sang de l'hôpital Saint-Louis [17].
Au début des années 1980, ce projet est débattu au sein d'un 'groupe du polymorphisme' organisé à l'université Pierre et Marie Curie (U. Paris 7) par Jean-Marc Lalouël, un médecin anthropologue auprès du généticien Marc Fellous. C'est là que se cotoient les pionniers du programme génome français. Daniel Cohen y rencontre son confrère Jean-Louis Mandel de Strasbourg, Mark Lathrop un généticien canadien assistant d'André Langaney au Musée de l'Homme, Cécile Julier une étudiante de Lalouël, comme d'autres chercheurs intéressés par la génétique humaine. Grand amateur de surf et passionné de mathématiques, Lalouël a travaillé à Hawaï avec le généticien Newton Morton qui a établit le logarithme destiné à quantifier les liaisons génétiques (linkage) nécessaires au génotypage. Bien introduit dans les milieux scientifiques américains, il est en relations avec les auteurs de l'article de 1980 sur l'utilisation des 'RFLP', Mark Skolnick autre grand amateur de surf qui l'a présenté à Ray White, l'austère responsable des recherches en génétique humaine sur les familles de Mormons du 'Howard Hugues Medical Institute' (HHMI). Au cours du séminaire de Paris 7, Lalouël écrit avec Lathrop le programme informatique nécessaire au balisage du génome afin de déterminer le nombre théorique de familles nécessaire à l'opération. Pour compléter le panel des dix familles disponibles à Saint-Louis, Daniel Cohen et Jean-Marc Lalouël entreprennent alors une expédition hardie consistant à impliquer les Américains dans l'opération [18]. En 1983, lors d'un colloque organisé à Miami, au cours d'un diner arrosé, les deux chercheurs réussissent à convaincre Ray White de travailler avec les Français en leur fournissant les prélèvements effectués sur trois générations de trente familles nombreuses de Mormons, une opportunité destinée à faciliter la tâche des 'cantonniers de l'ADN'[19].

 

Le 'Centre d'étude du polymorphisme humain' (CEPH)

Issu d'une coopération internationale à laquelle Jean Dausset est très attaché, le CEPH créé sous forme d'une association loi de 1901 est dirigé par Daniel Cohen assisté de Howard Cann. Il s'installe d'abord au Collège de France où Dausset est titulaire de la chaire de médecine expérimentale, puis à l'hôpital Saint-Louis sur un terrain de l'Assistance publique parisienne obtenu par l'entremise de la 'Ligue contre le cancer'. La première réunion du CEPH se tient à la fondation Hugot à Paris, le 20 octobre 1984. Les chercheurs engagés dans le projet fixent la répartition des 800 prélèvements à effectuer dans le 'pool' de familles entre la cinquantaine de laboratoires qui participent à l'opération [20]. C'est ainsi que dès 1986, le CEPH peut décrire la diversité de la région HLA située sur le chromosome 6, soit le millième de l’ensemble du génome [21]. De même, à la grande satisfaction de Jean Dausset, le Centre devient un prestataire de services, fournissant des sondes aux 'NIH' et au 'HHMI'. Une première carte du génome est publiée en 1987 par l'une des participantes, l'américaine Helen Donis Keller, mais il s'agit d'une ébauche peu précise, ce qui ne manque pas de provoquer la contrariété de Ray White qui dénonce une initiative prématurée risquant de discréditer l'entreprise.
De son côté Daniel Cohen a pris très tôt la mesure des dispositifs instrumentaux indispensables pour atteindre cet objectif [22]. Ayant choisi d'utiliser des 'yeast artificial chromosomes' (YACs), une méthode qui permet d'introduire 200 000 paires de base dans une cellule de levure, dans le cadre d'un programme européen dédié aux biotechnologies (Labimap), il demande aux firmes Bertin et Amersham la mise au point des robots capables d'effectuer la lecture et le réassemblage de la double chaine d'ADN. Mais ces développements techniques requièrent des investissements lourds auxquels ne sont pas habitués les biologistes alors que le CEPH atteint les limites de ses capacités financières. En l'absence d'un soutien souhaité de la part des pouvoirs publics (cf. infra) se produit un évèvement décisif, l''Association française contre les myopathies' propose de fournir au CEPH les moyens nécessaire à la poursuite de ses recherches. Exit la cancérologie qui a servi d'argument au 'HGP' quelques années plus tôt, en France les maladies rares sont en passe de devenir la cheville ouvrière du programme génome.

 

L'Association française contre les myopathies (AFM)

Les années 1980 ont vu émerger un nouveau type d'associations de patients, par exemple dans le cas des maladies génétiques jugées insuffisamment prises en compte par la recherche médicale [23]. Certes, à côté de leur vocation à la dispense de soins, l''Union française des myopathes' (UFM) et l''Association française contre les myopathies' (AFM) ont commencé à nouer des relations avec l''Institut de pathologie moléculaire' de Georges Schapira ou le laboratoire Inserm de Michel Fardeau, mais cet engagement prend une toute autre dimension en 1981 lorsque Bernard Barataud accède à la présidence de l'Association. Agent de maitrise à EDF, il a évoqué dans un livre le tragique événement qui a bouleversé sa vie, la naissance d'un enfant atteint de myopathie de Duchenne dont un patron de l'hôpital Saint-Vincent de Paul lui annonce qu'il va irrémédiablement se dégrader, se paralyser et mourir. Confronté à cet aveu d'impuissance thérapeutique, Bernard Barataud ne résigne pas, il réagit en devenant manager scientifique et décide de fusionner les deux associations, l'AFM et l'UMF [24]. Lors d'une rencontre avec François Gros, le directeur de l'Institut Pasteur, celui-ci lui suggère d'installer un conseil scientifique susceptible de soutenir financièrement la recherche. Initialement présidé par Michel Fardeau, ce conseil intègre des médecins chercheurs mobilisés dans la lutte contre les maladies génétiques [25]. C'est ainsi que Jean Frézal peut installer son 'Centre de génétique médicale de l'hôpital Necker Enfants malades' et créer la banque de données 'Genatlas', que Jean-Claude Kaplan, un pédiatre de l'hôpital Cochin obtient les moyens de développer le diagnostic prénatal des myopathies dans son 'unité de recherche et pathologie moléculaire de l'hôpital Cochin et que Jean-Louis Mandel que l'on a vu participer à la genèse du CEPH, réalise à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire de Pierre Chambon le diagnostic prénatal du syndrome pathologique du chromosome X fragile [25 bis].
En 1986, l'annonce de la découverte du gène de la myopathie de Duchenne par génétique inverse provoque un électrochoc à l'AFM [26]. Bernard Barataud et Pierre Birambeau, le directeur du développement de l'Association sont conscients que se lancer dans ce type de recherche nécessite de gros investissements. Ayant décidé d'organiser une collecte publique sur le modèle de la 'Muscular Distrophy Association' américaine, ils passent une convention avec la chaine de télévision publique (A2) et ils inaugurent le premier Téléthon en 1987. Le succès est aussi remarquable qu'inattendu avec près de 187 millions de francs collectés en deux jours [27]. Le conseil d'administration de l'Association se réunit en urgence pour décider de l'affectation de cette manne et, dans l'immédiat, l'AFM décide d'aider son homologue dans la lutte contre la mucoviscidose (AFLM) et lance deux projets, l'un destiné à Michel Fardeau pour installer son 'Institut de myologie' à l'hôpital de la Pitié-Salpetrière, l'autre à Jean-Claude Kaplan pour ouvrir une banque d'ADN de familles de myopathes à l’Hôpital Cochin [28].

 

Rencontres décisives

Pour l'AFM, les premiers succès du Téléthon ouvrent les perspectives d'un financement pérenne. A l'instigation de François Gros qui préside désormais son conseil scientifique et de Jean Dausset le fondateur du CEPH une rencontre est organisée entre les deux organismes. A l’automne 1988, Bernard Barataud rencontre Daniel Cohen qui lui tient un discours sans fard  : "aujourd’hui, on sait faire de la génétique inverse, ce qui ouvre des perspectives incroyables pour la recherche. Le problème est que l’on continue à travailler comme du temps de Pasteur. Moi, je n’ai pas envie de passer cinq ans de ma vie à faire et à refaire la même manip. Il faudrait que l’on arrive à faire de la génétique comme on fait les yaourts chez Danone, c’est-à-dire avec des machines automatiques"[29]. Convaincu par l'argument et séduit par son auteur, Bernard Barataud fournit au CEPH les 5 millions de francs nécessaires pour assurer la production de sondes et l'AFM obtient en contrepartie l'installation d'un 'Espace de recherches génétiques appliquées aux maladies neuromusculaires' (ERGAM) [30]. En fait, Daniel Cohen s'intéresse moins aux myopathies qu'au diabète; si cette pathologie, comme le psoriasis, l'asthme, etc., fait partie des maladies communes d'origine génétique et il argue qu'il est moins compliqué de constituer un fichier de familles que dans le cas d'une une maladie rare comme la myopathie de Duchenne. Mais, victime de cette ambiguité, l'ERGAM se heurte aux réticences de praticiens qui estiment avoir d'autres tâches plus urgentes que celle d'effectuer des prélèvements sur leurs patients diabétiques [31]. Moyennant quoi, Daniel Cohen propose à Bernard Barataud de réorienter les moyens initialement prévus vers l'entreprise de génotypage initiée au CEPH, car susceptible de couvrir l'ensemble des maladies génétiques. En mars 1989, il dépose un projet en ce sens auprès du comité scientifique de l'AFM, ajoutant qu'il conviendrait d'associer d'autres scientifiques à  l'opération. Il prend langue avec Jean Weissenbach qu'il a rencontré quelques années auparavant dans le groupe du polymorphisme de l'U. Paris 7. Pharmacien de formation dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l'Institut Pasteur, Jean Weissenbach a travaillé sur l'ADN recombinant pour étudier les anomalies de la détermination sexuelle chez l'homme. Conscient de la rusticité des premiers outils de cartographie génétique, il a substitué aux sondes 'RFLP' qu'il juge insuffisamment précises, des marqueurs micro satellites qui lui ont permis de réaliser la cartographie du chromosome 'Y' [32]. Cohen lui propose donc de venir au CEPH et il s'engage à lui fournir les moyens nécessaires à la réalisation d'une carte génétique globale, la première tâche du futur 'Généthon'.

 

Le Généthon

Alors que les discussions se multiplient dans le monde autour du programme génome, le Généthon nait de manière confidentielle. Bernard Barataud l'a voulu ainsi afin de garder le contrôle de la manne dispensée par l’AFM, mais aussi parce qu'il est soucieux de se prémunir de la concurrence américaine. En effet, lors de la présentation des travaux du CEPH au cours d'un séminaire à Cold Spring Harbor, Jim Watson le patron du 'HGP' est resté stupéfait de l'avance prise par les Français; Daniel Cohen a tenu son pari du petit David tenant tête au Goliath américain [33]. Le Généthon, qualifié d'"opération sulfureuse" par Bernard Barataud, rompt de fait avec la politique traditionnelle d'une association de malades puisqu'il s'agit, cette fois, d'investir directement dans l'installation de laboratoires sans que l'on puisse a priori préjuger de retombées immédiatement médicales. Au printemps 1990, cette perspective ne manque pas de heurter certains membres du conseil scientifique de l'AFM où le projet ne recueille que quelques avis favorables, ceux de son président François Gros, de Jean Rosa et de Jean-Louis Mandel, un fervent supporter des entreprises de son confrère Daniel Cohen. En revanche, Jean Frézal conteste certains objectifs mis en avant par l'AFM dans son Téléthon en affirmant que l'éradication des maladies génétiques relève de l'utopie. Pour sa part, Arnold Munnich, le successeur de Frézal au CHU Necker, augure mal d'un projet éloigné de la clinique et s'il crédite l'AFM d'avoir contribué à populariser la cause des maladies rares, il pointe d'autres priorités comme la nécessité de pallier aux lacunes de l’enseignement en génétique dans les facultés de médecine. Quant à Jean-Claude Kaplan, il craint qu'avec son Généthon, l'Association n'évolue vers une forme d'industrialisation contraire à ce qu'il estime être l'esprit de la recherche médicale [34]. En fait, en adoptant une procédure analysée in situ par le sociologue Michel Callon, Bernard Barataud court-circuite les avis du conseil scientifique pour s'appuyer sur son conseil d'administration et obtenir l'installation du Généthon à Evry en banlieue parisienne [35]. 
En 1992, le Généthon compte trois équipes, à celles de Daniel Cohen et de Jean Weissenbach s'adjoint celle de Charles Auffray, un chercheur CNRS qui se propose de lancer 'Genexpress' un programme de séquençage de l'ADN complémentaire qui constitue la partie codante du génome. Simultanément, la revue 'Science' publie un premier jeu de cartes, celle physique de Daniel Cohen et la carte génétique de Jean Weissenbach [36]. Disposant de la chaine des robots 'Mark I et II' mis au point par Amersham-Bertin, Daniel Cohen a dressé la sienne grâce avec la technique des 'Mega YACs' imaginée par son collègue Ylia Chumakov. Mais celle-ci présente des problèmes de chimérisme qui contribuent à alimenter le genre de polémiques franco - américaines dont la presse scientifique aime à se faire l'écho [37]. Rien de tel avec la carte génétique de Jean Weissenbach. Celui-ci a installé un atelier à Evry où une poignée de chercheurs supervisent à plein temps le travail d'une vingtaine de contractuels. La première carte réalisées avec 813 marqueurs microsatellites (plus précis que les 'SNP') est suivie en 1996 d'une version complète réalisée à l'aide de 5000 marqueurs [38]. Fruit d'un travail rigoureux, cette dernière est unanimement reconnue par la communauté scientifique internationale pour sa fiabilité. Utilisée comme base de référence pour le génotypage de l'homo sapiens, elle permet une très forte accélération (de 5 à 10 fois) de la localisation des gènes pathogènes. Les 'neckeriens' qui contestaient l'opération Généthon font amende honorable. Jean Frézal reconnait son erreur d'appréciation devant une assemblée générale de l'AFM, quant à son successeur Arnold Munnich qui a pris la tête du laboratoire 'Handicaps génétiques de l’enfant', il reconnait que là où il faisait 100 migrations d’ADN par mois, le Généthon qui est capable d'en effectuer 18 000 par jour lui a permis d’identifier le gène responsable de l’amyotrophie spinale [39].

 

Les atermoiements de la recherche publique

Au tournant des années 1990, les développements du 'Human Genome Project' mobilisent la communauté scientifique internationale. Bertrand Jordan, un physicien converti à la génétique, a obtenu du CNRS et de l'AFM les moyens de mener une mission exploratoire dans les laboratoires des cinq continents dont il rend compte dans des 'chroniques génomiques' publiées jusqu'à aujourd'hui dans 'Médecine/Sciences'. Tandis que Francis Collins, un généticien du HHMI qui a participé à la découverte du gène de la mucoviscidose succède à Jim Watson à la tête du 'NCHGR' pour lancer le séquençage du génome humain, Victor McKusick (Université Johns Hopkins) un pionnier de la génétique médicale propose de l'internationaliser au sein de l''International Human Genome Organization' (HUGO). En France, le rôle du CEPH et de l'AFM ont placé notre pays au troisième rang dans la course au génome derrière les Etats-Unis et la Grande-Bretagne [40]. Pourtant, l'absence de la recherche publique dans cette initiative suscite des interrogations et provoque l'intervention critique des chercheurs de l'AFM-Généthon lors d'une première conférence HUGO organisée à Londres [41]. 
En effet, à la recherche de moyens pour cartographier le génome, en 1989 Daniel Cohen avait suggéré au ministère de la Recherche de créer un 'groupement d'intérêt public' (GIP), une structure administrative souple chargée de coordonner les laboratoires des établissements publics en leur apportant l'expérience acquise au CEPH et à l'AFM [42]. Cette proposition est transmise au directeur de l'Inserm, Philippe Lazar, qui sursoit à lui donner suite et demande son évaluation au pasteurien Philippe Kourilsky. En fait, la direction de l'Inserm est opposée aux velléités de programmer la recherche, convaincu que celle-ci relève d'une mission de service public et que ses orientations relèvent des commissions scientifiques de l'établissement. En outre, Lazar dénonce le fait qu'une association de patients puisse soutenir des chercheurs du secteur public et oriente ainsi leurs travaux [43]. Dans son évaluation Philipe Kourilsky évoque d'autres arguments contre : "ce grand projet biologique de la fin du XXème siècle qui agite les passions et fait couler beaucoup d'encre, (mais qui) doit être débarrassé de sa gangue mythologico-médiatique pour faire l'objet d'une analyse froide et rigoureuse". L'ampleur de son financement, ajoute le pasteurien, risque de ponctionner une part importante du budget de la recherche au détriment de la biochimie ou de la biologie structurale. De plus, l'entreprise nécessiterait le recrutement d'un personnel technique faiblement qualifié, donc difficilement intégrable dans la grille statutaire des établissements publics. Enfin, Philippe Kourilsky pointe une critique plus fondamentale, largement partagée par la communauté scientifique lorsqu'il évoque la faiblesse des objectifs scientifiques du programme génome, "...d'autant, précise t-il, que les Américains le feront de toute façon et que l'on peut faire de la biologie sans la séquence". Ainsi, tout en admettant l'intérêt de créer un GIP, il conviendrait d'en limiter les ambitions à un programme de séquençage restreint à l'ADN complémentaire, i.e. à la partie codante du génome [44].
"Dans les milieux de la recherche académique on n'aimait pas la génomique
, commente Jean Weissenbach. Pourquoi? Parce qu'un programme de séquençage, c'est avant tout de l'acquisition de données. Cela n'a pas ce côté élégant qui motive tant les fondamentalistes. Il est vrai que de superbes travaux, comme le modèle de l'opéron lactose, partir d'une collection de mutants et déduire de leurs propriétés un mécanisme de régulation génétique [référence aux trois Nobel pasteuriens de 1965] est plus satisfaisant pour l'esprit".

 

Le Groupement de recherche pour l'étude des génomes (GREG)

Quoi qu'il en soit, en 1991 le ministre de la Recherche, Hubert Curien, prend l'initiative de lancer un GIP génome dont il confie la responsabilité à Jacques Hanoune, un endocrinologue du CHU Henri Mondor. Cet organisme est théoriquement doté d'un budget de 100 millions de francs, mais les autorisations de programmes, partagées au tiers entre l'Inserm, le CNRS et l'INRA, tardent à se voir transformées en crédits de paiement et les établissements publics se font tirer l'oreille pour faire l'avance sur leurs fonds propres, provoquant la démission de Hanoune. Le ministre presse alors Piotr Slonimski, son collègue de l'Institut, l'ancien directeur du 'Centre de génétique moléculaire' (CGM) du CNRS, de prendre la suite. Slonimski accepte en posant certaines conditions, à savoir un changement de sigle consistant à mettre génome's’ au pluriel pour indiquer que l'on s'intéressera d'abord à ceux d'organismes modèles et à installer un comité scientifique habilité à décider des orientations scientifiques du GIP. A partir de 1992, le 'Groupement de recherche et d'étude des génomes' (GREG) participe ainsi au programme européen de séquençage de la levure et lance celui de la bactérie 'Bacillus subtilis' sous la responsabilité du pasteurien Antoine Danchin. Ce dernier se préoccupe aussi de développer la bioinformatique dont le rôle s'avère crucial en matière de génomique. En aidant à la constitution d'un réseau inter laboratoires associant l’Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (INRIA) au CNRS, le Groupe 'Informatique et Génomes' participe à l''International Nucleotide Sequence Database Collaboration', une structure censée harmoniser la masse de données issues des programmes de séquençage réalisés dans le monde. Antoine Danchin peut légitimement revendiquer l'invention du concept de 'biologie in silico'. Autrement dit, le fait qu'à côté des expériences jusque là réalisées 'in vitro', désormais il devient possible pour les biologistes de travailler sur des données numériques. Les sciences de la vie entrent dans l'ère du Big Data [45].
Pourtant en 1995, lorsque François Fillon succède à Hubert Curien au ministère de la Recherche, le GREG s'apprête à disparaitre. Si son bilan est loin d'être négligeable, il n'a qu'imparfaitement répondu aux attentes des promoteurs. Au lieu de coordonner un programme national de séquençage, Piotr Slonimski a saupoudré les crédits dont il disposait, ignorant de fait les prérogatives du Département des sciences de la vie du CNRS dirigé par Pierre Tambourin. Enfin, il a délibérément négligé les applications orientées vers la recherche médicale déplorent Jean Frézal et Claude Griscelli, le chef du service d'immunologie pédiatrique de l'hôpital Necker devenu conseiller du ministre de la Recherche [45 bis]. Au vrai, comme beaucoup de ses collègues dans la communauté scientifique, Piotr Slonimski dénonce l'irréalisme des promesses de thérapies géniques faites sur les plateaux télévisés du Téléthon. Surtout, il n'a jamais caché son hostilité à toute forme de recherche finalisée, voire au principe même de la prise de brevet [46].

 

Publier ou breveter ? Le dilemme des chercheurs

Pourtant, les dernières décennies du vingtième siècle ont vu une profonde mutation dans les sciences de la vie rappelle Pierre Tambourin. L'ouverture de la 'caisse à outils' de la génétique moléculaire a permis aux biologistes de jouer avec le 'mécano de  la vie' (découper l'ADN, le cloner, etc.); la biologie jusque là essentiellement descriptive est devenue explicative. Ce changement épistémologique majeur qui voit  les sciences de la vie se rapprocher de l'industrie, de l'économie et évidemment de la médecine confronte la recherche publique à une difficile réadaptation. Ainsi, ses chercheurs sont désormais confrontés à une alternative entre le souci des publications nécessaire à leur reconnaissance institutionnelle - le fameux "publish or perish" - et la prise de brevets susceptibles de financer leurs recherches, par exemple dans des 'startups', ces petites entreprises chargées de valoriser l'innovation.
Ulcéré par la fin de non recevoir opposé à ses demandes (cf. supra), Daniel Cohen, auquel l'Inserm reproche d'ailleurs l'insuffisance de ses publications depuis qu'il est responsable du CEPH, a choisi de se consacrer aux maladies communes. En collaboration avec un chercheur pasteurien, Philippe Froguel, il constitue la première banque en collectant l'ADN de familles de diabétiques, ce qui permet d'identifier un gène impliqué dans le diabète non-insulino-dépendant [47]. En 1994, il décide de passer contrat avec une startup américaine fondée avec le biologiste mathématicien Eric Lander, `Millenium', afin de préparer la diffusion d'un kit diagnostic. Mais son collègue pasteurien l'accuse d'utiliser des échantillons de diabétiques collectés au CEPH pour vendre de l'ADN français aux Américains et suscite une procédure d'arbitrage qui place le ministère de la Recherche dans l'embarras [48]. 
A l'époque aux Etats-Unis, la question de la brevetabilité du vivant provoque des débats. A qui doivent profiter les retombées financières d'un test de dépistage, d'un produit pharmaceutique ou de tout autre traitement obtenu à partir des travaux menés sur une banque d'ADN ? Un premier brevet couvrant une partie de la séquence de l’hormone de croissance a été attribué à l’Université de Californie (1982). Au début des années 1990, le biologiste Craig Venter qui projette de séquencer le génome humain dans une startup créée avec Leroy Hood (Celera) tente de faire breveter des séquences partielles d'ADN complémentaire. En 1997, une startup 'Myriad Genetics' lancée par l'un des pionniers du génotypage, Mark Skolnick, dépose des brevets sur les gènes 'BRCA' en vue d'introduire sur le marché des tests de dépistages du cancer du sein, déclenchant une polémique juridico-politique destinée à s'étendre jusqu'en France et à durer jusqu'au début du nouveau siècle. Pourtant lors d'un de leurs congrès aux Bermudes tenu entre temps, les participants du 'HGP' concluent un accord informel par lequel ils décident de publier toutes leurs données sur internet. Certes, en France des lois de bioéthique furent adoptées en 1984, mais l’ambiguïté de leur énoncé permet l'homologation éventuelle de brevets sur les gènes humains [49].
Décidé à recentrer ses activités dans l'hexagone à la suite de l'affaire 'Millenium', en 1995 Daniel Cohen quitte le CEPH au grand dépit de Jean Dausset, pour rallier 'Genset', une startup créée en novembre 1989 par Pascal Brandys, Marc Vasseur et Luc d'Auriol, un chercheur du laboratoire de Francis Galibert, pour développer et commercialiser l'ensemble des applications de l'ADN de synthèse. Genset a notamment fourni au CEPH les oligonucléotides destinés à la cartographie du génome [50]. Daniel Cohen convainc Marc Vasseur de passer accord avec l'AFM-Généthon en vue de lancer un programme de très grand séquençage, lui-même choisissant de se consacrer à la chasse aux gènes responsables de neuropathologies, schizophrénie et psychose maniaco-dépressive. Un laboratoire est installé au Généthon pour séquencer les promoteurs de gènes pathogènes grâce aux sondes 'SNP' (single nucleotide polymorphism) utilisées par Mark Lathrop au CEPH [51]. Ainsi, à la fin des années 1990, Genset est devenue le leader européen de la pharmaco-génomique et passe un accord avec la firme américaine Abbot introduite sur le marché de la bourse français ainsi qu'au NASDAQ américain .
Mais une nouvelle affaire de brevet vient entacher sa réputation. En 1997 Genset participe avec l'Inserm à l'installation d'un laboratoire de 'nutrition, métabolisme, lipoprotéique et athérosclérose' à l'université de Rennes. Son directeur, Bernard Bihain un chercheur belge, a étudié la dégradation des déchets graisseux d'origine alimentaire dans le foie et a émis l'hypothèse de la présence dans le génome du récepteur d'une protéine 'LSR' (lipolysis stimulated receptor) qu'il décrit comme un facteur de l'obésité [52]. Mais lorsque Bihain dépose une demande de brevet afin de protéger le 'LSR', un contentieux surgit provoqué par l'université rennaise qui s'estime injustement exclue de la procédure. Puis l'affaire rebondit lorsque deux chercheurs du laboratoire mettent en cause l'intégrité scientifique de Bihain et demandent le retrait de leurs signatures dans un article publié dans  'Nature' [53]. Alors que Pascal Brandys son patron souligne les difficultés de la valorisation industrielle en France, l'entreprise change de stratégie en se tournant vers la pharmacogénétique. En vain et c'est l'effondrement. L'action Genset qui atteignait le coquette somme de 200 € du temps de sa splendeur, dégringole à 2 €, en hypothéquant le développement des startups biotechnologiques dans un pays où l'esprit d'entreprise semble moins apprécié qu'il ne l'est outre-Atlantique.

 

Séquençage et génotypage

La cartographie du génome en voie d'achèvement au printemps 1995, Bernard Barataud réunit un comité d'experts afin de réfléchir aux futures orientations à donner au Généthon. Il rappelle que l'AFM est une organisation de malades dont le métier consiste à rechercher par tous les moyens la guérison des personnes atteintes de maladies neuromusculaires et, si cela l'a rapproché de la communauté scientifique,  l'association n'est pas pour autant un organisme de recherche rappelle t-il. Après les atermoiements du GREG, le moment semble venu pour elle de transmettre aux pouvoirs publics ses responsabilités dans le programme génome, quitte à leur fournir le soutien nécessaire propose le président de l'AFM [54]. De son côté, le ministère de la Recherche suppute l'opportunité d'insérer la recherche française dans le programme international de séquençage, d'autant que les événements se précipitent. Aux Etats-Unis, le 'National Center for Human Genome Research' a vu surgir un nouveau concurrent. Craig Venter quitte les NIH et s'associe avec Leroy Hood pour créer 'Celera Genomics', un laboratoire doté de 300 séquenceurs où l'on se fait fort de réaliser le premier séquençage intégral du génome humain d'ici la fin du siècle.
En France, Claude Griscelli tout en soutenant le proposition de son confrère Jean-François Mattéi de créer une filière de génétique médicale en internat hospitalier, demande au généticien Francis Galibert de préparer un programme de 'très grand séquençage' (TGS). Celui-ci propose de le répartir entre trois unités, à Paris, à Rennes où il dispose de son laboratoire et à Montpellier. Mais l'administration renâcle à engager de nouvelles dépenses [55]. Un deuxième rapporteur est nommé en la personne de Jean-Marc Egly, un biochimiste de l'IGBMC qui préconise l'installation d'un unique centre de séquençage, inspiré du 'Sanger center' britannique, dont il suggère de confier la responsabilité à Jean Weissenbach [56]. Désabusé par le côté business des relations entre Genset et l'AFM-Généthon, ce dernier n'a cessé de critiquer les promesses thérapeutiques du Téléthon [57]. "Jean souffre d’un dilemme a écrit son ami Daniel Cohen, c’est un biologiste avant tout et il a tendance à considérer que ce qu’il a fait au CEPH et au Généthon n’est que le volet technique de la biologie. Il a conscience de l’importance de la cartographie, mais il n’est pas loin de donner raison à ceux qui n’aiment pas le 'biomerdical'. Sa véritable aspiration est de faire de la grande biologie et de n’emprunter la passerelle de la technologie que pour y accéder.../ Bref, il a une vision romantique de la recherche et une façon bien à lui de réaliser des prouesses dans le déchirement personnel" [58]. 
La Mission scientifique et technique du ministère de la Recherche supervise donc l'installation du Centre national de séquençage (CNS-Génoscope) pour en confier la direction à Jean Weissenbach. Fort du soutien apporté à l'opération, Barataud obtient sa localisation à Evry, au grand dépit de l'intéressé qui eut préféré la proximité d'un site universitaire. Le Génoscope récupère l'annuité budgétaire dévolue au GREG (plus de 100 MF/an) et intègre une partie des techniciens du Généthon [59]. Ayant rallié le 'Human Genome Project' sur le tard, le Génoscope se voit confier le séquençage du petit chromosome XIV. Cette opération est rondement menée à Evry, que ce soit en termes de rapidité ou de qualité et permet au ministre de la Recherche de présenter en 2001 la séquence complète du génome humain telle qu'elle a été réalisée par le consortium international [60]. Jean Weissenbach a également mené le séquençage d'organismes modèles, comme celui du 'Zebrafish' un petit poisson tropical qui lui a d'ailleurs permis d'établir par comparaison que le génome de l'homme comporterait moins de 30 000 gènes, soit un nombre quatre fois inférieur à celui que l'on estimait dix ans plus tôt [61].
Installé comme lui à Evry avec le soutien de l'AFM à la poursuite des activités du CEPH, le 'Centre national de génotypage' (CNG) est confié à Mark Lathrop, l'un de ses anciens chercheurs. Doté d'un budget conséquent (50 MF/an), le CNG est un laboratoire de services destiné à travailler en synergie avec le Wellcome trust et le CNS-Génoscope afin de répondre aux demandes de l'Inserm, du CNRS et du CEA [62]. Il utilise les marqueurs SNP (cf. supra) pour effectuer le clonage positionnel des gènes de prédisposition à des maladies multigéniques, cancers, diabètes, asthme, maladies neuro dégénératives et cardio-vasculaires, voire la susceptibilité aux maladies infectieuses [63]. Le CNG se préoccupe également de la question des transferts de technologie en soutenant le développement des puces à ADN et de la bioinformatique en relation avec le centre de ressources 'Infobiogen'. Avec la croissance exponentielle du nombre de maladies inventoriées, le génotypage systématique du génome ouvre les perspectives d'une médecine prédictive, laquelle selon Jean Dausset : "permettra le dépistage d'individus sains, mais susceptibles de développer une affection déterminée.../ On peut dire que la médecine prédictive est une médecine préventive individualisée qui (permettra) de conseiller un mode de vie approprié, une profession, un régime alimentaire ou autres et d'instaurer une surveillance régulière, donc éventuellement un diagnostic et un traitement précoce et plus efficace" [64]. Si les techniques de la génomique médicale ont bouleversé la pratique du diagnostic et pas seulement dans le cas des maladies rares [64 bis], en revanche et de manière récurrente dans l'histoire de la médecine, les avancées s'avèrent plus ardues en matière thérapeutique.

L'AFM et les promesses de thérapies géniques

Malgré plusieurs tentatives réalisées sans succès aux Etats-Unis dans les années 1980, la thérapie génique a néanmoins constitué le leitmotiv des premières campagnes du Téléthon, comme certaines promesses aventureuses de l'industrie pharmaceutique, non sans provoquer les réserves de nombreux chercheurs : "...on a fait rêver les familles de malade en disant que dès que nous aurions le gène, on aurait dans la foulée les solutions thérapeutiques rappelle Jean-Claude Kaplan. C'est la raison pour laquelle le Téléthon a misé sur cette idée fondamentalement fausse, mais très médiatique d''ADN médicament' alors que cela restait largement hors de portée [65]. En effet, même dans le cas de maladies monogéniques comme la myopathie de Duchenne, on reste confrontée à une protéine de structure, la dystrophine, qui doit être produite dans tous les tissus musculaires alors qu'elle est exprimée par un gène très complexe de 2,7 megabases. Aussi plutot que de thérapie génique, il me semble plus pertinent de parler de protocoles thérapeutiques fondés sur la connaissance du génome".
Ainsi en 1995, au moment de réorienter les activités du Généthon (cf. supra), Bernard Barataud déclare devant son conseil scientifique "...que le métier de l'AFM est d'obtenir par tous les moyens possibles la guérison des personnes atteintes de maladies neuromusculaires et pour cela de participer à la mise au point de thérapies qui englobe la vectorisation, la pharmacologie et la thérapie cellulaire" [66]. Parmi les protocoles thérapeutiques envisagés, la transgenèse consiste à utiliser un vecteur, en général un plasmide d'ADN d'origine bactérienne, sur lequel on implante la séquence d'une protéine d'intérêt thérapeutique destinée au patient. En 1997, Bernard Barataud et son successeur à la tête de l'AFM, Eric Molinié, lancent la ‘grande tentative’, un programme de recherche-développement destiné à mettre au point ces vecteurs [67]. l'Association recrute Olivier Danos, un virologue formé à l’Institut Pasteur qui a travaillé avec une startup américaine, 'Somatix' et le Généthon s'inscrit dans le réseau européen 'Gene Vector Production Network' (GVPN). Les risques liés à l'utilisation de vecteurs (induction d'un processus cancéreux) en grande partie résolus, un nouveau pas vers des activités de type industriel est franchi en 2010 lorsque Laurence Tiénnot-Herment, la nouvelle présidente de l'AFM, confie la responsabilité du Généthon à Frédéric Revah un ancien de 'Gencell'. Le département 'Généthon-Bioprod' installé à Evry représente alors le fer de lance de l'activité scientifique de l'AFM, constituant l'un des premiers centres de production de vecteurs pour thérapie génique dans le monde.
Un autre protocole thérapeutique inspiré de la technique des greffes fait appel aux cellules souches, c'est-à-dire à des cellules indifférenciées capables de regénerer des tissus lésés à la suite d'une déficience protéique. Reste que l'utilisation de cellules embryonnaires d'origine humaine se heurte à des difficultés. En 2000, Marc Peschanski le directeur de l'unité Inserm 'Plasticité cellulaire et thérapeutique' du CHU Henri Mondor tente la première greffe cérébrale de neurones fœtaux pour soigner une chorée de Huntington [68]. Mais outre que ce type d'intervention suscite les réserves techniques de la clinique en neuro-psychiatrie, elle soulève un tollé dans les milieux catholiques conservateurs ou à la 'fondation Jérôme Lejeune' qui dénonce l'instrumentation d'embryons humains au détriment de la dignité humaine [69]. Le débat prend un tour juridique lorsque la révision de la loi de bioéthique en 2004 interdit le clonage de cellules embryonnaires, une disposition tempérée à la suite d'une pétition lancée par la communauté scientifique. Grâce à un accord de coopération passé entre l'AFM-Généthon et l'Inserm, Marc Peschanski installe 'I-Stem' à l'Institut des biothérapies d'Evry (ex Généthon-bioprod) afin de travailler sur des cellules souches pluripotentes induites (CSPi). 

 

La clinique et la génomique

En France, les premières tentatives de génothérapie sont réalisées dans le service d'immunologie et d'hématologie créé par Claude Griscelli à l'hôpital Necker. C'est là qu'ont été réalisés les premiers traitements des déficits immunitaires héréditaire sévères (bébés-bulle) par transfert de cellules souches de la moelle osseuse (1971) permettant d’obtenir une guérison définitive dans 80% des cas (> 500 greffes réalisées en 2000). Depuis 1976, le 'Laboratoire d’hématologie et d’immunologie pédiatrique' (Inserm U 132) installé par ses soins est un lieu unique en France, pour ne pas dire au monde, où l'on a su réaliser le mariage fécond de la recherche fondamentale et de la clinique. Ces dispositions lui ont permis de découvrir une maladie rare du déficit immunitaire cause d'albinisme, la maladie de Griscelli [70], dont Geneviève de Saint Basile localise les mutations responsables, tandis qu'avec Anne Durandy, le laboratoire a mis au point le diagnostic anténatal des maladies héréditaires du système immunitaire.
Le rôle de Claude Griscelli n'a pas été moindre dans l'organisation de la recherche publique. En 1996 lorsqu'il succèce à Philippe Lazar à la direction de l'Inserm, il décide de réorienter l'organisme vers la recherche clinique et de développer d'étroites relations avec l'AFM. C'est dans ce service de l'hôpital Necker à la tête duquel il lui a succédé en 1996 qu'Alain Fischer et sa consoeur Marina Cavazzano interviennent pour corriger l'anomalie génétique de 'bébés bulles' victimes d'un déficit de leur système immunitaire. Ayant découvert le précurseur du gène défectueux incapable de produire les lymphocytes 'T' et 'NK', en utilisant comme vecteur rétroviral (le rétrovirus désactivé du sida), en 1999 les deux médecins réussissent à insérer une copie normale du gène déficient dans la moelle osseuse de leurs petits patients [71]. Ils ont certes bénéficié d'un avantage important puisqu'ils étaient confrontés à un vide de la nature, l'absence d'éléments majeurs du système immunitaire et malgré quatre cas de leucémies induites sur la vingtaine d'enfants traités, la réussite de cette intervention constitue une grande première en génothérapie.
Elle ne tarde pas à susciter des émules. Afin de parer aux contraintes d'incompatibilité immunologiques et dans l'attente de procédures plus performantes [72], quelques praticiens décident d'utiliser les cellules du patient pour corriger des anomalies génétiques ex vivo. En 2009, Nathalie Cartier (Inserm) et Patrick Aubourg (hôpital Saint-Vincent-de-Paul) utilisent un vecteur lentiviral réalisé par leurs confrères 'neckériens' pour traiter deux enfants atteints d’une maladie cérébrale mortelle, l’adrénoleucodystrophie [73]. De même en 2012, l'allogreffe de cellules pluripotentes induites vectorisées par un lentivirus permet à l'équipe de Philippe Leboulch (Institut des maladies émergentes et des thérapies innovantes, CEA-IMETI et 'Bio bird') de traiter avec succès une β-thalassémie, une première dans le cas d'une maladie génétique relativement fréquente [74]. Serge Braun un ancien de 'Transgène' devenu le directeur scientifique de l'AFM évoque l'avance prise dans notre pays grâce à son activité en matière de génothérapie, "...un domaine difficile où l’Association s’est d'autant plus investie que personne d’autre ne l’aurait fait à sa place, au moins en ce qui concerne les maladies rares.../ Moyennant quoi aujourd'hui, quand nous allons dans des congrès scientifiques à l'étranger, on nous demande souvent pourquoi on est si bon en matière de thérapie génique. La réponse est que nous y avons mis les moyens nécessaires. Mais nous soutenons également des équipes étrangères car ces maladies ne peuvent s'appréhender qu'en matière d’essais cliniques et c'est ainsi nous sommes aussi devenus des leaders sur le plan international" [74 bis].

Reste que l'extrême complexité et l'importance des coûts de la génothérapie relèvent des capacités d'une médecine prototype dont seuls disposent les pays les plus développés. Afin de soutenir leur implantation à la clinique, l'AFM suscite un 'Plan national maladies rares 2005-2008'. Fort du soutien de l'Inserm, de l'Université Paris Descartes et de l'AFM, le trio des 'neckeriens', Claude Griscelli, Alain Fischer et Arnold Munnich, fondent 'Imagine', un institut hospitalo-universitaire installé dans un bâtiment ultramoderne implanté sur le site du CHU Necker [75]. Inscrite au Programme national 'investissements d'avenir', une dotation conséquente (65 M€ en 2014) permet de soutenir l'enseignement et la recherche en étroites relations avec son environnement clinique. Outre les les équipes pionnières de la génomique médicale, comme celles de Marina Cavazzano (thérapies innovantes des déficiences immunitaires primitives) qui  réalise la génothérapie d'une drépanocytose, première maladie identifiée d'origine génétique un demi-siècle plus tôt [76], de Geneviève de Saint-Basile (homéostase du système immunitaire) ou de Jean-Laurent Cazanova (génétique des maladies infectieuses). 'Imagine' compte aujourd'hui 420 médecins, ingénieurs et techniciens impliqués dans la recherche 'translationnelle' - i.e. du laboratoire au lit du patient - sur les maladies génétiques. L'hôpital Necker est devenu un centre de référence international pour les maladies rares dont 30 000 nouveaux cas sont diagnostiques en France chaque année et y représentent la première cause de consultations [77].

 

Génopole et génopoles

En 1998, A l'instigation de Bernard Barataud et de Daniel Cohen, Claude Allègre le ministre chargé de la Recherche et de la Technologie décide de regrouper le CNS-Génoscope et le CNG au sein d'un nouveau groupement d'intérêt public, un Génopole. En fait, le concept remonte à l'époque où l'AFM installait le Généthon à Evry dans des circonstances évoquées plus haut. La direction de 'la' Génopole (dénomination initiale de ce GIP) est confiée à Pierre Tambourin qui a quitté la direction du CNRS où il n'a pu imposer ses vues "au prétexte que les biotechnologies n'étaient pas l'affaire d'un Etablissement public scientifique et technique" [78]. Au Génopole d'Evry, il s'agit d'installer un incubateur de startups, c'est-à-dire d'aider les petites entreprises qui souhaitent investir le champ de la génomique en leur fournissant l'amorce d'un financement et en leur facilitant l'accès aux plateaux techniques nécessaires à la recherche en protéomique, une discipline qui étudie la fonction des protéines et de leurs éventuelles anomalies pathogènes, ou pour développer les puces à ADN qui permettent d'analyser l'expression des gènes transcrits. Au début du nouveau siècle, le site d'Evry est devenu le premier 'biocluster' français. Aujourd'hui, le Génopole regroupe 80 entreprises et surtout 25 plates formes mutualisée auxquelles s'adjoignent une vingtaine de laboratoires publics dont le Génoscope, le Centre national de génotypage, I-Stem et des équipes issues du  département des sciences du vivant du 'Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives' (CEA). En restructuration et fort de ses incontestables compétences en biotechnologies, le CEA partage aujourd'hui la tutelle du Génopole d'Evry au sein d'une 'Alliance pour les sciences du vivant' (AVIESAN)  [79].
Au tournant des années 2000, le ministère de la Recherche décide d'étendre le dispositif en régions et il dote un 'Consortium national de recherches en génomique' d'un budget d'une centaine de million d'Euros. Le responsable du consortium, Jacques Haiech, se voit confier le soin d'implanter des génopoles à Lille, Toulouse, Montpellier - Languedoc Roussillon, Strasbourg, Rhône-Alpes et Marseille-Provence. A Lille comme à Marseille, l'opération a de fortes implications en recherche médicale, notamment en cancérologie. A Marseille, le Génopole animé par Bertrand Jordan s'est développé dans le sillage du Centre d'immunologie de Marseille-Luminy (CIML) [80]. Il regroupe l''Institut de cancérologie et d'immunologie de Marseille', l''Institut Paoli Calmette' de l'hôpital Sainte Marguerite et l''unité de recherches sur la cancérologie et la thérapeutique expérimentale' (UR Inserm 119) où Claude Mawas et sa collègue Françoise Birg étudient le phénomène de l'apoptose des cellules cancéreuses et mettent au point des marqueurs diagnostics des leucémies et des lymphomes [81]. A proximité, plusieurs startups bénéficient des plateaux techniques locaux, 'Trophos' créé par Michel Delaage un ancien d''Immunotech', 'Ipsogen' qui réalise des test diagnostics ou 'Modul Bio' qui développe des systèmes informatiques destinés à la gestion d'échantillons biologiques et procéder aux essais cliniques.
Alors que la cancérologie avait été l'argument initiateur du programme génome (cf. supra) avant de se voir substituer la lutte contre les maladies rares dans les années 1990, deux décennies plus tard le cancer prend une place majeure en protéomique dès lors qu'il s'agit de répondre aux demandes d'une recherche médicale désormais confrontée aux maladies chroniques. Il représente aujourd'hui 66 % des essais cliniques en génothérapie dans le monde, contre 8 % pour les maladies monogéniques et 9 % dans le cas des pathologies cardio-vasculaires [82]. Reste qu'avec la mise en sommeil du réseau de génopoles en 2007, en France le programme génome semble marquer le pas estime Bertrand Jordan [83]. Outre le fait que les incubateurs de startups restent entravés par les rigidités statutaires d'une recherche académique où l'on privilégie la recherche de base au détriment de l'esprit d'entreprise note  Bruno Tocqué le fondateur de l'une d'elles ('Exon'hit'), s'ajoute la difficulté de réaliser des essais cliniques probants [84]. Quant à l'auteur des 'chroniques génomiques', il déplore le retard pris dans le développement des nouvelles techniques de séquençage à haut débit : "aujourd'hui, la médecine en est au stade où il est réaliste de séquencer la tumeur des malades en cours de traitement pour ajuster la cancérothérapie. Quand on utilise des traitements ou chaque chimiothérapie coûte 100 000 €, cela vaut tout de même la peine d’en dépenser 5000 pour séquencer la tumeur et voir l’endroit où les mutations sont apparues". Début 2016, Francis Galibert et Bruno Jarry remettent aux Académies de médecine et de technologie un rapport dans lequel ils préconisent la mise en œuvre des techniques de séquençage de nouvelle génération destinées au développement d'une médecine de précision. Celle-ci fait alors l'objet d'un programme de relance présenté par Yves Lévy, le PDG de l'Inserm, qui prévoit de démultiplier par dix les capacités de séquençages dans les centres hospitalo-universitaires, de former les bio informaticiens et les médecins nécessaires à la modernisation d'une pratique appelée à concerner aussi les maladies cardiovasculaires [85].

 

Le génome et la médecine, révolution ou évolution ?

A l'aube du XXI ème siècle, si l'achèvement du séquençage du génome humain représente un tournant majeur dans les sciences de la vie comme un élément crucial de la recherche 'translationnelle' en médecine, il n'en suscite pas moins des réactions contrastées dans le monde médical. D'un côté, des praticiens modernistes soutenus par l'AFM, une association de patients dont l'action reste exemplaire, tressent les louanges d'une médecine enfin inscrite dans la rationnalité du développement technologique. Jean Rosa, l'un des pionniers du diagnostic prénatal (cf. supra) évoque ainsi la 'révolution copernicienne' provoquée par l'apport du génie génétique au développement d'une médecine 'personnalisée' qui renoue avec une forme de 'colloque singulier' propre de la relation du praticien avec son patient [86]. Inscrite dans son évolution 'moléculaire' amorçée aux lendemains de la Seconde Guerre mondiale en France, la clinique a ainsi renoué avec le niveau de réputation qui fut la sienne un siècle et demi plus tôt. Quant à la recherche médicale désormais fondée sur la connaissance du génome humain, elle occupe désormais une place majeure et probablement irréversible dans l'espace des sciences de la vie, même si les systèmes de santé se trouvent désormais confrontés au coût astronomique de certaines génothérapies [87].
Néanmoins, sans chercher à nier l'importance de ces avancées, un éditorial de 'The Lancet' veut modérer certains engouements. En 2001, lors de l'aboutissement du 'Human Genome Project', la prestigieuse revue britannique rappellait qu'au delà des 'spéculations extravagantes' de ses promoteurs censées en justifier le coût, la majorité des maladies courantes n'ont pas de causes simples et uniques et que beaucoup sont étrangères à ce qu'apporte la connaissance du génome. Ainsi en va t-il de la malnutrition, du manque d'eau potable, des comportements sexuels à risque, du tabagisme et de l'alcoolisme, comme du manque d'activité physique, de l'usage de stupéfiants ou de la pollution atmosphérique qui demeurent les principales causes de morbidité humaine. Or c'est précisément en agissant sur ces facteurs que la médecine pourra améliorer ses performances à long terme écrit 'The Lancet', mais comme ces préoccupations relèvent davantage de choix politiques que des avancées de la recherche et si l'on ne peut que se louer de voir les décideurs rendre hommage à la science, on regrettera de les voir si souvent négliger les questions de santé publique [88]. Quoi qu'il en soit, saisie entre le pragmatisme inhérent à la pratique médicale et les vastes perspectives ouvertes par les biotechnologies, après avoir bouleversé la recherche médicale à la fin du vingtième siècle, la génomique est devenue en ce nouveau siècle le principal moteur des progrès attendus en matière de santé humaine.

 



Notes

[1] Ce dossier présente la synthèse de programmes de recherches lancés en 2001 et en 2015 par Pierre Tambourin, le directeur du génopole d'Evry, en vue de collecter les éléments d'une histoire du programme génome humain. Soutenue par l'AFM et le CNRS, cette recherche a bénéficié de la participation de Karine Gay, Nicolas Givernaud, Denis Guthleben, Odile Le Faou, Jean-François Picard et Jean-François Prud'homme. Elle a donné lieu à la réalisation d'une cinquantaine d'entretiens publiés sur ce site et à la constitution d'une base de données déposée au Génopode d'Evry http://hpg.genopole.fr/ (accès réservé)

[2] Leroy Hood, 'Biology and Medicine in the Twenty-First Century' in Kevles D & Leroy Hood eds. The Code of Codes, Scientific and Social issues of the Human Genome Project, Harvard U. Press, 1992.

[3] http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1975/dulbecco-lecture.html

[4] Gaudillière, J-P, Rheinberger H-J (Eds.). 'From Molecular Genetics to Genomics. The mapping cultures of twentieth century genetics'. Atlanta : Routledge, 2004 : 240 p. Voir aussi un entretien avec J. Haiech le 4 fév. 2011

[5] Cook - Deegan, R. T. The Gene Wars. Science, politics and the human genome. New York : Norton & Cy 1994 : 416 p.

[6] Watson J. D. 'A personnal view of the project' in Kevles, D & Leroy Hood, Op. cit. : 164-73.

[6bis] Les techniques du génie génétique issues de la biochimie ont valu le Nobel 1980 à Paul Berg, Walter Gilbert et Frederick Sanger.

[7] Sanger F., Coulson A R, Friedman T. et al., 'Nucleotide sequence of bacteriophage of φX174 DNA'. Nature 2004; 265 (5596); 687-695S

[8] Botstein D, White R L, Skolnick M, Davis R W. Construction of a Genetic Linkage Map in Man Using Restriction Fragment Length Polymorphisms. Am J Hum Genet 1980 ; 32 ; 314-331.

[9] Debré R. L'honneur de vivre, autobiographie. Paris : Hermann-Stock, 1974 : 462 p.

[10] Lejeune G, Gautier M, Turpin R. , 'Les chromosomes humains en culture de tissus'. C. R. Acad. Sciences 26 janvier 1959; 248 ; 602-603; Lejeune J., 'Le mongolisme maladie chromosomique', La Nature, 3296, 12. 1959; 521-23

[11] Leroy Hood, Op. cit. p. 260.

[12] Gauthier M., 'Cinquantenaire de la trisomie 21. Retour sur une découverte'. Médecine/Sciences 2003 ; 25 ; 3 ; 311-6.

[13] De Grouchy J. La carte chromosomique de l'homme. La Recherche, 1971 ; 14 ; 7621-29

[14] Gaudillière J P., 'Les biochimistes français entre légitimité médicale et légitimité biologique, 1930-1960, Cahiers pour l'histoire de la recherche, CNRS ed. 1994

[15] Rosa J, Dubart A., Goossens et al. 'Diagnosis of hemoglobinopathies: comparison of the results obtained by isoelectric focusing of hemoglobins and by chromatography of radioactive globin chains'. Blood 1980 ; 56 ; 1092-9.

[16] Sicard D., Les risques d'un nouvel eugénisme, Le Monde, 5 fév. 2007. Le débat sur la relation entre la génomique humaine et l'eugénisme, voire l'ethnologie, est également illustré à l'occasion d'une polémique suscitée par des déclarations de Jim Watson qui lui valent de quitter la direction du laboratoire de Cold Spring Harbor en 2007. Sur les récentes avancées du dépistage prénatal, voir Le Monde du 26 sept. 2018

[17] Cohen, D. Les gènes de l'espoir. A la découverte du génome humain (préface de J. Dausset). Paris : Robert Laffont, 1993 : 301 p.

[18] Prescott S M, Lalouel J-M, Leppert M, 'From Linkage Maps to Quantitative Trait Loci: The History and Science of the Utah Genetic Reference Project'. Rev. Genom. Human Genet. 2008.9:347-358.

[19] Cohen, D., p. 57, ibid.

[20] CEPH newsletter 1984 ; 1 ; 10., papiers H. Cann (http://hpg.genopole.fr/ )

[21] CEPH newsletter 1995 ; 2 ; 5 ()

[22] Sur l'importance de l'instrumentation en génomique, voir Peerbaye A. 'La construction de l'espace génomique en France : la place des dispositifs instrumentaux'. Thèse sous la direction de C. Paradeise, ENS Cachan, 2004

[23] Sur le développement de ce type d'associations qui concerne aussi l'épidémie de sida par exemple, voir Barbot J., 'Les malades en mouvements. La médecine et la science à l'épreuve du sida'. Balland 2002 et Delaporte F, Pinell P. 'Histoire des myopathies'. Coll. Bibliothèque scientifique, Payot, Paris, 1998

[24] Guthleben D, Le Faou O. 'Une course pour la vie. L’AFM et la recherche biologique et médicale', Paris : Armand Colin, 2011; voir aussi : Barataud B. 'Au nom des nos enfants', Paris : Edition N° 1, 1992

[25] AFM, PV du conseil scientifique du vendredi 10 fév. 1984 (http://hpg.genopole.fr/), voir aussi un entretien avec René Cadoret le 6 nov. 2001

[25 bis] Camerino G, Mattei MG, Mattei J-F, Jaye M, Mandel J-L., 'Close linkage of fragile X-mental retardation syndrome to haemophilia B and transmission through a normal male'. Nature 306:701-4, 1983 et Oberlé I, Mandel JL, Boué J, Mattei MG, Mattei J--F. 'Polymorphic DNA markers in prenatal diagnosis of fragile X syndrome'. Lancet 1:871, 1985.

[26] Williamson R, Harper P S et al., 'The use of linked DNA polymorphisms for genotype prediction in families with Duchenne muscular distrophy', J. of Med. Genetics 1983, 20, 252-254; voir aussi B. Jordan, 'Grandeur et servitudes de la génétique inverse', Médecine/Sciences, 1988; 4 : 138-140.

[27] Birambeau P. 'Téléthon, le meilleur de nous mêmes'. Paris : Balland, 2003

[28] Conseil scientifique de l'AFM, P-V de la réunion de la 'cellule d'urgence Téléthon', 9 juin 1987 (http://hpg.genopole.fr/)

[29] Entretien avec Bernard Bartaud, 2001

[30] Conseil scientifique de l'AFM, P-V de la réunion du 25 avril 1988 (http://hpg.genopole.fr/)

[31] Entretien avec Robert Manaranche, 24 janv. 2002

[32] Weissenbach J. 'Mapping the human Y chromosome', Phil. Trans. Royal Society 1988 ; B 322 : 125-31;

[33] Cohen D., Op. cit., p. 110 et sq.,

[34] Conseil scientifique de l'AFM, P-V. de la sous commission 'génétique', 6 avril 1990 (http://hpg.genopole.fr/)

[35] voir aussi Callon M, Rabeharisoa V. Le Pouvoir des malades. L'association française contre les myopathies et la recherche. Presses de l'École des mines (coll. sciences économiques et sociales), 1999 : 200 p. Voir aussi des entretiens avec René Cadoret le 6 nov. 2001 et avec Robert Manaranche, 24 janv. 2002

[36] NIH/CEPH Collaborative Mapping Group. 'A comprehensive genetic linkage map of the human genome'. Science 1992 ; 258 ; 67-86.

[37] Cohen D. 'Premier lever d’une carte physique du génome humain'. Médecine/Sciences 1992 ; 8 : 881-2. Généthon, succès et déboires. La Recherche 1993 ; 255 ; 4 : 660

[38] Weissenbach et al., 'A Gene Map of the Human Genome', Science, 274, 25. 10. 1996;540 et sq. Il apparait que l'AFM-Généthon a consacré plus de 300 MF à l'opération cartographie, d'après O. Le Faou, 'En 2012 les cartes ont eu vingt ans', in Histoire de la recherche contemporaine, t.III, 1, 274.

[39] Cohen D, Weissenbach J, Munnich A, et al. 'De novo and inherited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies'. Science 1994 ; 264 ; 1474-7.

[40] Les 'Chroniques génomiques' de Bertrand Jordan constituent une source d'information précieuse sur les développements du programme génome dans le monde. Dans ses premières chroniques l'auteur justifie son initiative : 'Où l'auteur explicite ses intentions. S'agit-il de séquence ou plutot de carte? Le point sur les orientations actuelles'. Médecine/Sciences 1990 ; 1 ; 6, et 'Le tour du monde en 80 labos. Où l'on découvre que l'auteur avait une idée derrière la tête. Un état des lieux à travers le monde, USA, Japon, Grande Bretagne, Europe, pour quoi faire?' Medecine/Sciences 1990 ;7 ; 6.

[41] Nau J.-Y, ‘La France sans voix’, Le Monde, 4 sept. 1993

[42] Cohen D. 'Le projet Génomes', CEPH, juin 1989, 9 ff. dactyl. et courrier de C. Amiel (MRT) à Ph. Lazar, 10 juillet 1989, (arch. Inserm 0710 - 21)

[43] Lazar P, Editos d' Inserm-actualité 1990 ; 89 ; 10 et 1996 ; 1 ; 141. Voir aussi entretiens avec Philippe Lazar, 1990, 1993

[44] Kourilsky P. 'Rapport sur le génome humain. Eléments d'un projet Génomes', 5 juillet 1990, 25 ff. dactyl + annexes; voir aussi un courrier de Ph. Lazar au MRT, 23 sept. 1991, arch.Inserm (0710- 21)

[45] Danchin A. 'La Barque de Delphes. Ce que révèle le texte des génomes'. Odile Jacob, 1998 : 400 p. Voir aussi sa causerie ENS, 15 mars 2012

[45 bis]  A la Recherche, Claude Griscelli se rappelle avoir reçu Pierre Chambon (IGBMC) et Axel Kahn (I. Cochin) qui avaient des avis opposés sur la réorientation de la recherche en génomique. A. Kahn étant favorable au séquençage des génomes, ce qui aboutira au Génopole, tandis que P. Chambon proposait de laisser les Américains prendre en charge le séquençage car il s’intéresse d'abord aux mécanismes de la régulation génétique (correspondance avec C.G.). A propos de la position de Chambon sur ce programme voir aussi le témoignage de J-L Mandel.

 [46] Lors du lancement du HGP, Jim Watson propose à Piotr Slonimski de participer au programme génome humain, mais celui-ci répond qu'il lui parait plus judicieux de se consacrer d'abord au séquençage de la levure, un eurcaryote beaucoup plus abordable techniquement. Il défend ainsi un point de vue largement partagé par la communauté scientifique selon lequel le séquençage intégral d'un génome ne présente que l'intérêt d'offrir une nouvelle taxinomie du vivant. Le séquençage de Sacchromyces cerevisiae sera ainsi mené à bien en 1996  dans le cadre d'un programme européen (DG XII) animé par le biochimiste André Goffeau (UCLA). Voir des entretiens avec Piotr Slonimski, 1999-2001 avec Michel Cohen-Solal et Marie-Anne Chancerel (secr. gen. GREG), avril 2001 ainsi que le discours de Slonimski à l'occasion de la remise de sa médaille d'or par le ministre de la Recherche, 24 oct. 1985.

[47] Cohen D, Froguel P, Julier C et al., 'Insulin-IGF2 region on chromosome 11p encodes a gene implicated in HLA-DR4-dependent diabetes susceptibility'. Nature 1991 : 354 (6349) : 155-9.

[48] A propos des démélées de Daniel Cohen dans l'affaire Millenium, voir Rabinow P., 'French DNA Trouble in Purgatory'. The University of Chicago Press, 1999, 208 p.

[49] Cassier M., 'Relations entre secteurs public et privé dans la recherche sur le génome'. Médecine/Sciences 2000 ; 16 : 26-30.

[50] Luc D'auriol, chercheur CNRS dans un laboratoire du Centre Hayem (Hop. Saint-Louis) s'est formé à la synthèse des oligonucléotides dont il est devenu expert grâce à l'acquisition par son directeur, F. Galibert, d'un synthétiseur fabriqué au Canada par 'Biosearch'. Pascal Brandys est un polytechnicien qui a installé les premières entreprises de biotechnologies en Europe. Marc Vasseur a été professeur de biologie moléculaire à l'U. Paris VII où il a pu fréquenter le 'groupe du polymorphisme'.

[51] Holden C. (eds.) ' French Genome Pioneer Joins Industry', Science 1996 ; 271 ; 16 et 'Présentation de Genset pour l'Association Française contre les Myopathies', 5 ff. dactyl., 1995, (http://hpg.genopole.fr/)

[52] Bihain B E, Yen F T., 'Free fatty acids activate a high-affinity saturable pathway for degradation of low-density lipoproteins in fibroblasts from a subject homozygous for familial hypercholesterolemia'. Biochemistry (Mosc.), Nature 1992 ; 31 : 4628–4636.

[53] Butler D, De Gandt O., 'French ministry reopens inquiry into conduct of INSERM unit'. Nature 1998 ; 391 (6667) : 519-20 et Le Hir P, 'le gène du soupçon', Le Monde, 22 avril 1998. En fait à l'issue d'une laborieuse expertise scientifique, le travail de Bernard Bihain sera validé quelques années plus tard. Voir aussi  O. de Gandt, 'Scandale dans la recherche médicale française', S&V n°967, 4. 1998

[54]  AFM-Généthon, réunion du comité d'experts, 22 décembre 1995, 'Réflexion sur les orientations de Genethon' (http://hpg.genopole.fr/)

[55] Galibert F. 'Rapport d'expertise du Comité très grand séquençage', MRES, 12 avril 1995., 15 ff. dactyl + annexes (d°)

[56] Egly J-M, 'Centre de séquençage des génomes, rapport d'étape', MRES, 18 janv. 1996. 20 ff. dactyl + annexes. (d°)

[57] Weissenbach J. Courrier à B. Barataud à propos des brevets Genset, 23 mars 1994. (http://hpg.genopole.fr/)

[58] Cohen D, 'Les gènes...', Op. cit. pp. 144-145

[59] S.E. à la Recherche. DG de la recherche et de la technologie, 'mise en place des instances du CNS', 1 janv. 1997; CNS, Convention constitutive du Centre national de séquençage, 15 janv. 1998 (http://hpg.genopole.fr/)

[60] Nature, news feature, 'What a long, strange trip it's been...'Vincent C., 'De la cellule au chromosome. Notre patrimoine génétique décrypté', Le Monde, 27 juin 2000; Schwartzenberg R -G, discours pour le première analyse à grande échelle de la séquence du génome humain', MERT, 12 fév. 2001, (d° )

[61] CNS-Genoscope. 'Activity report', 1998-2002

[62] Programme d'activité Centre national de génotypage, 9 sept. 1997; MERT, 'Création du Centre national de génotypage, relevé de conclusions', 29 sept. 1997, (http://hpg.genopole.fr/); Agreement between INSERM and THE WELLCOME TRUST, 10 juin 1996

[63] Lathrop M, Julier C. et al., 'La génomique et les maladies', Biofutur, 206, 12, 2000, 82-85

[64] Dausset J.,' La médecine prédictive, quel avenir?' Bull. Acad. Natle. Méd ; séance du 10 octobre 2000 ; 184 ; 7. Voir aussi 'Médecine prédictive, mythe et réalité', dossier coordonné par Ségolène Aymé, adsp, 34 mars 2001. Rosier F., 'Génomique, prédire pour prévenir', in Le Monde, 12 sept. 2018

[64bis] En matière diagnostique, signalons aussi les progrès de l'intelligence artificielle (IE) . 'Un algorithme pour prédire le diagnostic des maladies rares', S. Cabut, Le Monde 6 déc. 2017

[65] A ce propos, voir Kahn A et Peschanski M. 'L’ADN un médicament pour demain'. Médecine/Sciences, édito., 1992 ; 9 : 900-1. et Kahn A., 'Thérapie génique, l’ADN médicament'. John Libbey Eurotext, 1993. En matière d'industrie pharmaceutique voir 'Thérapie génique et industrie biotechnologique et pharmaceutique en France. La trajectoire d'une promesse' A. Jacq, mémoire master, CAK-EHESS, 2008

[66] AFM, Conseil scientifique, 'Nouvelles orientations scientifiques', réunion du 6 et 7 juin 1995 (http://hpg.genopole.fr/)

[67] Lettre de mission pour le directeur de Genethon III, doc. validé par le C.A. du 14 janv. 1999 (http://hpg.genopole.fr/); voir aussi Entretien avec Robert Manaranche, 24 janv. 2002

[68] Peschanski M., 'Maladie de Huntington : greffe cérébrale de neurones fœtaux', Inserm Actualité 2001 ; 2 ; 176.

[69] 'Propos recueillis auprès du pr. Agid, directeur de l'ICM de la Pitié-Salpétrière', nov.-dec. 2015; Nau, J.-Y., voir aussi Prieur C. 'L'épiscopat a dénoncé le financement des recherches sur l'embryon', Le Monde, 6 déc. 2006

[70] Griscelli C., Prunieras M., Herzog C et al. 'A syndrome associating partial albinism and immunodeficiency'. M. Am J Med 1978 ; 65 ; 4 : 691-702.

[71] Cavazzana-Calvo M., Hucein Bey S et Fischer A., 'Gene Therapy of Human Severe Combined Immunodeficiency (SCID)-X1 Disease'. Science 2000 ; 288 ; 5466 : 669-72.

[72] Par exemple l'utilisation du complexe 'CRISP-Cas9', Jinek, M.; Chylinski, K.; Fonfara, I.; Hauer, M.; Doudna, J. A.; Charpentier, E. 'A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity'. Science, 2012 ; 337 (6096) : 816–821; Jordan B., 'Les débuts de CRISPR en thérapie génique', Médecine/Science 2016, 32, 1035-7

[73] Cartier N, Aubourg P., 'Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in X-Linked Adrenoleukodystrophy', Brain Pathology, 2009 ; 20 (4) : 857–862.

[74] Leboulch P, Tubsuwan A, Abed S et al., 'Parallel assessment of globin lentiviral transfer in induced pluripotent stem cells and adult hematopoietic stem cells derived from the same transplanted β-thalassemia patient'. Stem Cells, 2013 ;31 ; 9 : 1785-94.

[74 bis] Braun S., 'On peut changer le Monde en vendant des crêpes et des ballons', Téléthon Eyrolles, 2014

[75] Munnich A. 'Les avancées de la génétique : quels bénéfices pour les patients ?' Médecine/Science 2005 ; édito ;21 ; 11. Voir aussi un entretien avec le dr. J.-F. Prud'homme (Génopole d'Evry, 2011)

[76] Cabut S., 'Nouvel espoir dans le traitement de la drépanocytose', Le Monde, 3 mars 2017

[77] Fondation Imagine, 'le projet Imagine', plaquette, 2009

[78] AFM, Programme Génopole. 'Proposition pour la création d'un pôle national scientifique et industriel de génétique. Document remis au Pdt. de la République', Sept. 1996, (arch. Génopole)

[79]  Picard J-F., 'Physique des rayonnements et sciences du vivant. Le CEA et la recherche biomédicale, un aperçu historique', Médecine/Sciences, 6-7, vol. 32, juin-juil. 2016. Signalons qu'en novembre 2016, Jean-Marc Grognet, l'ancien directeur de l'Institut d'imagerie médicale du CEA succède à Pierre Tambourin à la direction du Génopole d'Evry

[80] Dans le cadre d'un programme de décentralisation (1983), Daniel Pardo (CNRS) signale un antécédent du Génopole avec le lancement d'un centre transfert d'innovations en biotechnologies qui aboutira à 'CT-BIO' (1986). Voir Gadille M. et al.,  'Les avatars d'un Génopole régional, le cas de Marseille Provence', LEST-CNRS 2016, à paraitre

[81] Mawas C, Birg F, Olive D et al. 'IL-1 alpha is produced by T lymphocytes activated via the CD2 plus CD28 pathways'. J. Immunol. 1991 ; 146 ; 2 : 560-564.

[82] Voir un entretien avec J. Haiech ainsi que le témoignage de Claude Mawas. Voir aussi P. Santi et S. Cabu, 'Les maladies chroniques bousculent la médecine', Le Monde suppl. 'Science et Médecine', 22 mars 2017.

[83] Causerie donnée par B. Jordan à l'ENS-Ulm le 24 mai 2012. Les premières plateformes à avoir émergé après l’opération CNS – CNG à la fin des années 1990 était ‘Transcriptome’. La ligue contre le cancer a lancé un programme ‘carte d’identité tumorale’ (CIT) porté par François Sigaux, initiée par la Ligue contre le cancer en partenariat avec l’AP-HP. La production de biopuces à protéines à l’interface de la biologie et de la micro électronique est assuré, entre autres, au Genopole d'Evry par la plateforme de production du Service de génomique fonctionnelle du CEA.

[84] L'industrie pharmaceutique et le génome d'après le journal Le Monde, 2002, 2005.

[85] Claeys A., Vialatte J-S. 'Les progrès de la génétique : vers une médecine de précision?', les rapports de l'OPECST, Assemblée Nationale, Sénat, 2014.

[86] Rosa J., 'La révolution du génome', Médecine/Science 2000 ; 16; 5-9.

[87] Voir l'affaire du coût exhorbitant du 'Zolgensma', une médicament contre l'amyotrophie spinale, évoqué par Le Canard enchainé (5 juin 2019)

[88] 'The human genome, in proportion', Edito in Lancet, vol. 357, 17 fév. 2001 

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Heurs et malheurs d'une politique scientifique à la française

Conférence donnée à l'Association Mémo-Sciences par Jean-François Picard  (Académie royale des sciences de Belgique, 22-23 avril 2005)

Depuis quelques années, la crise de la recherche française révèle l'hostilité récurrente de la communauté scientifique vis-à-vis du pilotage de la science par les pouvoirs publics. Cette fois, la contestation rapproche des jeunes scientifiques du mouvement 'sauvons la recherche!' qui manifestent contre la suppression de postes dans la fonction publique et des scientifiques seniors qui prônent l'assouplissement de règles administratives auxquelles ils reprochent d'entraver le fonctionnement de leurs laboratoires. Derrière ces revendications apparemment contradictoires - faut il plus ou moins d'Etat dans l'organisation de la recherche? - se profile une rhétorique des sciences fondamentales se disant menacées par les visées utilitaristes des politiques scientifiques. Mais on peut s'interroger, faut-il parler d'une crise de la recherche ou d'un problème de chercheurs ?

L'histoire des politiques de la science en France suggère des éléments de réponse. Il y a trois siècles, la science considérée comme une branche de la philosophie n'aspirait qu'à comprendre les lois de la nature. Mais la physique d'abord puis la chimie et aujourd'hui les sciences du vivant ont suffisamment contribué à façonner le monde dans lequel nous vivons - voire notre vie elle-même - pour qu'il soit devenu difficile de séparer l'avancée des connaissances de l'usage qui en est fait. Autrement dit, l'intégration de la recherche fondamentale avec ses applications est devenue un tel enjeu pour nos sociétés développées qu'il a fini par susciter ce que l'on qualifie désormais de politiques scientifiques. Néanmoins, si cette distinction entre la science et ses applications s'est largement estompée au point d'apparaitre comme un héritage historique, elle permet de comprendre la manière dont s'est organisée la recherche au siècle dernier. Schématiquement, aux demandes des sciences fondamentales et de la recherche libre a répondu l'installation de caisses des sciences - un type d'organisme dont sont issues nos actuelles 'agences de moyens' - chargées de dispenser des bourses et des subventions à des laboratoires universitaires dont les exemples célèbres sont aux Etats-Unis les grandes fondations du début du siècle dernier (Rockefeller, Carnegie) ou aujourd'hui la Nationale Science Foundation (NSF), la Deutsche Forschung Gemeinshaft installée (DFG) en Allemagne au lendemain de la Première Guerre mondiale ou la Caisse nationale de la recherche scientifique en France un peu plus tard. De leur côté, les instituts scientifiques ont répondu aux besoins d'une recherche davantage finalisée. En effet ces organismes - parfois qualifiés d' 'opérateurs de recherche' - ont été installés pour répondre à des demandes aussi diverse que la santé humaine, la chimie des matériaux ou la physique nucléaire, des domaines où l'activité scientifique requiert un personnel spécialisé et sédentarisé comme un appareillage complexe et onéreux qui restaient hors de portée des compétences ou des moyens d'une université traditionnelle. Tel fut le cas pour l'Institut Pasteur en France, pour les instituts Kaiser Wilhelm, aujourd'hui Max Planck (MPG) en Allemagne ou des 'Caltech' et 'M.I.T.' aux Etats-Unis.


Dans le souci de coordonner l'ensemble de la recherche française, la création en 1939 du Centre national de la recherche scientifique (CNRS) marquait le souci des pouvoirs publics de fondre au sein d'une même entité, une agence de moyen, la Caisse nationale de la recherche scientifique dispensatrice de bourses et de subventions à l'enseignement supérieur - dont l'attribution est l'apanage d'un Conseil supérieur de la recherche scientifique ancêtre de l'actuel Comité national -  et un opérateur de recherche, l'Office national de la recherche scientifique et des inventions qui disposait à Meudon-Bellevue d'un ensemble de laboratoires liés à l'industrie. Mais comme le CNRS est créé dans un contexte de mobilisation scientifique, les demandes de la Défense nationale et, plus généralement, les besoins d'une économie de guerre donnent la priorité à sa partie chargée des recherches appliquées (CNRSA). C'est ainsi que Frédéric Joliot (Nobel 1935) est appelé à développer ses recherches sur la fission nucléaire ou que Louis Néel (Nobel 1970) imagine le moyen de protéger les navires des mines magnétiques ennemies. Après la défaite, le CNRS poursuivra ces recherches à finalité industrielle pour parer aux conséquences des pénuries alimentaires ou pour trouver les carburants de substitution nécessaires aux transports. Pourtant, en 1945, cette double vocation fait long feu. Le Comité national dont la principale fonction est de répartir bourses et subventions dans l'enseignement supérieur refuse d'intégrer les chercheurs engagés dans la recherche à finalité industrielle (physique nucléaire, électronique, etc.). Outre leurs préventions vis-à-vis du monde économique, les professeurs de l'Université estiment qu'il est temps de rendre sa primauté à la science pure mise sous le boisseau du fait des circonstances de la guerre. En outre, cette réorientation du CNRS vers la recherche fondamentale signe aussi son incapacité à coordonner l'ensemble de la recherche française. Placé sous la tutelle de l'Education nationale, il n'a pas eu les moyens d'arbitrer entre les projets des ministères techniques de se doter de leur propre capacité de recherche-développement. Ainsi ont surgi en 1941 l'Institut national d'hygiène (l'INH, futur INSERM) créé par le ministère de la Santé, en 1943 un Office des recherches coloniales qui deviendra l'Institut de Recherche et de Développement (IRD), en 1944 sous l'auspice des PTT le Centre national d'étude des télécommunications (CNET), en septembre 1945 au ministère de l'Air l'Office national de recherches aéronautiques (ONERA), et en octobre de la même année le Commissariat à l'énergie atomique (CEA) qui bénéficie d'un statut interministériel qui a fait défaut au CNRS. En 1946 apparaissent encore l'Institut national de recherche agronomique (INRA) et l'Institut national d'études démographiques (INED). Quant au ministère de l'Industrie, en 1943 il a suscité la création d'un Institut de recherche pour la sidérurgie (IRSID) et de l'Institut français des pétroles (IFP), alors que les nouvelles entreprises nationalisées à la Libération se dotent de services de R & D.

L'échec du CNRS à coordonner la recherche française conduit la Vème République à relancer l'idée d'une politique scientifique nationale. Déjà, en 1956 lors du colloque de Caen réuni à l'instigation de Pierre Mendès-France, le problème de l'articulation d'un enseignement supérieur modernisé et du dispositif de la recherche publique avait été posé, mais les moyens budgétaires avaient manqué au régime précédent empêtré dans les guerres coloniales. En 1958, il revient donc au général de Gaulle de relancer le mouvement dans une perspective d'indépendance nationale, c'est-à-dire pour rendre au pays ce qu'il estime sa juste place entre les deux blocs, les Etats-Unis et l'URSS. Par ailleurs, «l'ardente obligation » invoquée par Pierre Massé, le commissaire au Plan implique de renouer le lien entre la recherche scientifique de pointe et les besoins d'une société en pleine expansion. Telle est la tâche dévolue à une nouvelle administration - la Délégation générale à la recherche scientifique et technique (DGRST) - directement rattachée au Premier ministre et non plus à l'Education nationale. La DGRST est chapautée par un Comité des sages (CCRST), un groupe d'experts inspiré du Council de la NSF américaine. Ainsi, la DGRST devient une sorte de ministère avant la lettre auquel revient le soin de répartir l'ensemble du budget civil de la recherche. Cette 'enveloppe recherche' en forte hausse passe de 120 MF en 1958 à plus d'un milliard de francs en 1964, ce qui permet un recrutement massif de chercheurs (au CNRS les effectifs vont doubler en dix ans :10000 agents en 1964, 20000 en 1974)  et l'installation d'instituts dédiés aux sciences physiques ou de nouveaux organismes comme le Centre national d'études spatiales (CNES), le Centre national d'exploration des océans (CNEXO puis IFREMER). A coté d'un véritable complexe militaro-industriel symbolisé par la création d'une Direction des recherches et des moyens d'assai (DRME) au ministère de la Défense, une direction des applications militaires installée au CEA est chargée de développer l'armement nucléaire. Cette "stratégie de l'arsenal" (J.-C. Salomon) a permis l'essor d'une industrie aérospatiale dont on connaît les retombées tant militaires que civiles tandis qu'EDF suscite le développement d'une industrie électronucléaire innovante.

De même, au lendemain de la réforme hospitalo-universitaire, la DGRST suscite en 1964 la transformation de l'INH en un Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) dont l'organisation s'inspire de ces nouveaux modes de fonctionnement. Ainsi, à la suite du fameux Nobel des trois pasteuriens (A. Lwoff, J. Monod et F. Jacob en 1965), le CNRS et l'INSERM sont dotés des moyens d'assurer l'essor de nouvelles sciences du vivant, telle la biologie puis la génétique moléculaires surgie de la rencontre de la chimie et de la biologie. En termes quantitatifs, alors que les SDV ne représentaient que 18% des effectifs du CNRS en 1950, trente ans plus tard elles revendiquent près du tiers de l'organisme tandis que l'INSERM compte alors 4000 agents. Incidemment, au CNRS comme à l'INSERM, les SDV représentent premier secteur scientifique à avoir assuré la parité des chercheurs entre sexes. Soucieuse de mettre en oeuvre une politique incitative pour irriguer les domaines scientifiques jugés jusque-là insuffisamment développés, la DGRST lance une première série d'actions concertées lancées dont, de manière significative, plus de la moitié concerne les sciences de la vie et leurs applications.

Répartition des actions concertées de la DGRST en MnF* (1963)

Conversion des énergies
Exploration des océans 
Biologie moléculaire  
Cancer et leucémies
Fonctions et maladies du cerveau
Applications de la génétique
Nutrition animale et humaine
Analyse démographique, économique et sociale
Sciences économiques et problèmes de développement
Divers et actions urgentes
TOTAL
  28,2 
  39,6
  27,2
  19,2
    
4,9
    
2,8
    3,7
    3,0
    4,6
  10,5
143,7

Afin de mettre en oeuvre cette politique incitative, le CNRS et l'Inserm se dotent de départements ou de commissions scientifiques chargés de nouer des relations avec la recherche universitaire via un dispositif de 'laboratoires associés' ou d 'unités mixtes' et ces organismes sont conviés à lancer des 'actions thématiques programmées' (ATP) inspirées des actions concertées de la DGRST, mais portant sur des domaines plus pointus comme la pharmacodynamique ou l'économie de la santé. 

En 1981, l'élection du pdt. Mitterrand signe le retour de la gauche aux affaires. Pour sortir le pays de la crise économique subie la décennie précédente à la suite du premier choc pétrolier, le gouvernement Mauroy renoue avec une politique dirigiste inspirée de l'immédiat après-guerre et il lance un programme de nationalisations tandis que la recherche et l'industrie fusionnent au sein d'un même ministère dont le portefeuille est confié à J.-P. Chevènement. Mais s'il s'agit de rapprocher sciences fondamentales et recherches appliquées, pour les socialistes revenus au pouvoir, il importe que la nouvelle politique de la science soit mise en oeuvre de manière démocratique, c'est-à-dire avec l'ensemble de la communauté scientifique et non par un groupe d'experts comme ce fut le cas vingt ans plus tôt avec le Comité des sages. D'où la réunion des 'assises de la recherche' en 1982 dont sortira deux ans plus tard le statut des 'Etablissements publics à caractère scientifique et technique' (EPST) et la fonctionnarisation des chercheurs. Notons que le syndicalisme scientifique a joué ici un rôle crucial. Le Syndicat national des chercheurs scientifiques (le SNCS né en 1956 d'une scission du syndicalisme de l'enseignement supérieur) avait fait d'un statut spécifique - i.e. distinct de celui des enseignants du supérieur - sa première revendication, satisfaite par un premier texte en 1959, parachevé pour l'ensemble des chercheurs du secteur public par les décrets de 1984. Cette fonctionnarisation veut concilier la double vocation d'opérateurs de recherche et d'agences de moyens des EPST, mais elle les prive, ce faisant, d'un instrument de politique scientifique puisqu'elle revient sur les dispositions de contractualisation adoptées vingt ans plus tôt par la DGRST.

Le cas de l'INSERM illustre ce paradoxe. L'institut est détaché de la tutelle de la Santé dont il dépendait jusque là pour passer sous celle du nouveau ministère de la Recherche et de l'Industrie. Mais alors que cet établissement était en principe chargé de la recherche médicale - modèle de "science de transfert" selon la formule consacrée -, désormais il entend donner priorité à la recherche fondamentale - le fameux "soutien à l'excellence" - et il récuse l'idée de programmation scientifique estimée attentatoire à la liberté des chercheurs. Par exemple il décide l'abandon du dispositif d'ATP. Or, il s'avére que le choix de privilégier la liberté de la recherche au détriment de son pilotage a empêché l'INSERM de s'adapter aux évolutions de la conjoncture scientifique et notamment à la profonde mutation des sciences du vivant liée à l'essor des biotechnologies. C'est ainsi que son absence face à la résurgence des maladies infectieuses - l'épidémie de sida et la calamiteuse affaire du sang contaminé en 1985 - conduit le ministère de la Recherche à installer de nouvelles structures : une Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS) et celui de la Santé : un Institut de veille sanitaire (InVS). De même, l'INSERM a suivi avec retard les premiers développements de la génomique médicale dont l'initiative revient à des initiatives du domaine privé, le Centre d'étude du polymorphisme humain du pr. Jean Dausset (Nobel 1980) ou le Généthon créé en 1990 à l'instigation de l'Association française contre les myopathies (AFM).

En fait, la fonctionnarisation des chercheurs restera probablement le chant du cygne d'une certaine politique scientifique à la française. Le statut des chercheurs distinct et voulu comme tel par les intéressés de celui de leurs collègues de l'Enseignement supérieur a contribué à réduire la mobilité du personnel entre les EPST et l'université, d'où un clivage difficile à résorber entre l'INSERM et le monde hospitalo-universitaire ou entre le CNRS et des universités françaises largement dessaisies d'une vocation scientifique - notamment dans le domaine des sciences humaines et sociales - qui représente le titre de gloire de certaines de leurs consoeurs étrangères. De même, elle a gelé le mouvement de convection entre la recherche fondamentale et les recherches appliquées, d'où la difficulté à convaincre des jeunes chercheurs du secteur public d'abandonner la sécurité de l'emploi offerte par un statut pour l'entreprise hasardeuse des startups en biotechnologies. Ces rigidités ont d'ailleurs fini par gagner la gestion des ressources humaines dans les EPST eux-mêmes. L'avancement des chercheurs à l'ancienneté d'usage dans la fonction publique y a réduit les possibilités de l'évaluation au mérite : l'intégration automatique de chercheurs stagiaires ou contractuels puis leur promotion dans le cadre statutaire devenait la règle, tandis que la fermeture d'un laboratoire en déclin posait de tels problèmes de redéploiement que les instances de direction hésitaient à s'y résoudre. Comme les EPST ne pouvaient escompter un accroissement indéfini de leurs moyens de fonctionnement - dont la masse salariale n'a jamais représenté moins de 75 à 80% -, la fonctionnarisation les a privé des postes budgétaires nécessaires au recrutement de jeunes chercheurs ou à la création de nouvelles équipes. Telle est la raison du spectaculaire vieillissement de la communauté scientifique française auquel on a assisté : alors que la moyenne d'age était de 30 ans au CNRS en 1970, elle atteint 40 ans en 1980 et se situe au tout début du XXIème siècle chez les quinquagénaires de ses 26 000 agents.

Bref, si ce mode de fonctionnement a donné ce que l'on en attendait dans la logique d'une évaluation individuelle d'inspiration académique, il semble ne plus répondre à l'irrésistible besoin de programmation scientifique aiguisée par la  compétition internationale. Les directions des EPST en sont conscientes et tentent d'y remédier, non sans se heurter à des chercheurs qui invoquent volontiers la défense d'une recherche libre - et autoproclamée fondamentale -  pour couvrir des intérêts corporatistes. Or, s'il est vrai que  la renaissance d'une politique scientifique doit s'inscrire dans la perspective d'une normalisation de l'enseignement supérieur et de la recherche au niveau européen, plus que des moyens budgétaires déjà inscrits dans la bonne moyenne (cf. annexe), le statut du chercheur-fonctionnaire pourrait en faire les frais au profit de nouvelles formes de contractualisation comme à l'inéluctable essor des dispositifs d'évaluation collective.

Annexe

 

 

BIRD en M$ en 2001-2002

Population
de chercheurs en 1999-2002

Ratio BIRD/effectifs

E-U

 277100

1 261 227

0,22

Suède

   10221

     45995

0,22

Allemagne

   53972

   264685

0,20

France

  37835

    186420

0,20

R-U

   31037

    157662

0,20

Belgique

    6053

      32237

0,19

Pays Bas

    8683

      45328

0,19

Japon

106838

    646547

0,17

Canada

 18163

    107300

0,17

Chine

 72014

    810525

0,09

Russie

 14734

    491944

0,03

Rapport entre les budgets de recherche-développement et les effectifs de chercheurs dans les pays développés 
(Projet de loi de finances pour 2005, état de la recherche et du développement économique, Paris, Imprimerie nationale, 2004)
 

 

American patronage and French Medicine : from the Rockefeller philanthropy to Inserm

Jean-François Picard (I.R. CNRS)
Talk given at the John Shaw Billings Society for the History of Medicine, UIPUI (sept. 1995)

Two convergent trends have defined medicine at the end of the twentieth century: clinical practice and biology. This convergence has only partly been the result of scientific logic (such as the convergence of biology and chemistry which produced molecular biology). It has also been the result of concerted efforts to unify the work of doctors and biologists. Among other things, it has required overcoming the reticence of doctors who resisted the condescendence of biologists who questioned their scientific competence.This convergence occurred first in Germany, then in the United States, in this country thanks in large measure to the work of foundations supporting scientific research. In France, the meeting of medicine and biology owed much to the Rockefeller Foundation. There were, in fact, two decisive interventions by the Rockefeller Foundation into the organization of French medicine: first, the creation of a public health administration during the First World War beginning with a campaign against tuberculosis; the second in the 1940's which saw the creation of modern biomedical research based on molecular biology. 
  
 

1.Was the French Medicine Backwards?

France has held an important place in the history of medicine. For example, at the beginning of the nineteenth century, French doctors created the modern clinic with patient care in the hospital bed. Another invention in the first half of the 19th century by a French doctor, the stethoscope, permitted great advances in diagnosis. Later in the century Claude Bernard a doctor in a Paris hospital, discovered the connection between human physiology and therapy, amd also introduced the concept of experimental medicine. Shortly thereafter, a French chemist, Louis Pasteur, coined the term "microbe" to describe the microscopic organisms responsible for many of the diseases that had plagued humankind since time immemorial. In fact, Pasteur has a legitimate claim as one of the handful of architects of modern laboratory medicine, including two of its most effective treatments: antisepsis and vaccination. Despite these major innovators, one could argue that the general practitioners of French medicine were late in following these discoveries that were making medicine more scientific. Take as an example, microbiology. Even though during the last 20 years of the 19th century, this new field was at the base of the creation of the Pasteur Institute in Paris (1888), there was no instruction of microbiology at the Medical School of Paris until the First World War. During this time these same doctors also passed resolutions against the obligatory declaration of contagious diseases such as tuberculosis, in the name of confidentiality. And opponents of obligatory vaccination against diphtheria used as an argument that the discoverer of the vaccine, Gaston Ramon at he Pasteur Institute, was a veterinarian by training. (Ramon memo 14 fev. 1939; Doss. Ramon, Acad. des Sci.). The reasons for the decline of French medicine are multiple and complex. Among them are the desire to retain a humanistic view of medicine. Thus, as late as 1954, one French doctor argued in a journal devoted to the reform of medical studies. It is important not to confuse the science of medicine with the art of medicine....One should not be substituted for the other.... Biology may reign absolute from now on, (but) is it necessary for our French medicine to lose its character of individual, humanistically inspired medicine; that it cease not to be a close interchange between a patient and his doctor... In order not to be mistaken, science should never confuse the principle of physical integrity with the sacred integrity of the human being. (G. Dreyfus, "Le point de vue du clinicien," La Nef, 1954/2.) 
  
 

2.The introduction of scientific medicine in America 
 

It is a well known story that I will only summarize for comparison to what happened in France. Johns Hopkins Medical School was the first institution to establish full-time clinical teaching, with special attention to research. The two persons largely credited with the innovation were William Osler and William Welch, a British and an American physicians, both of them trained in Germany. (German training was not unusual for Americans at the end of the 19th and beginning of the twentieth century. According to Rosemary Stevens, over 15,000 Americans studied medicine in Germany between 1870 and 1914.) The organizing principles of scientific medicine are simple (in theory). They consist in uniting under one roof:

1) Treatment (care of patients)

2) Training of doctors (bedside teaching)

3) Laboratories for clinical and basic research

These were, in fact, the principle conclusions of the famous report from the Carnegie Foundation, by Abraham Flexner in 1910, on medical instruction in Europe and North America. 
The most remarkable thing about the American response to the report is that contrary to Europe, where it was the individual universities and public authorities who responded. Private foundations took the initiative of reforming the American medical teaching system. Flexner's elder brother Simon, had the charge of the newly created Rockefeller Institute for Medical Research in New York which followed the treatment-research model. The Rockefeller Foundation was also interested in public health, another crucial problem of medicine at the turn of the century. In 1909 a Sanitary Commission of the Rockefeller Institute was created for an initial project to eradicate hookworm disease (commonly called then "the germ of laziness"). This parasitic disease afflicted the southern U.S., and the director of the project was Wickliffe Rose who later became head of the General Education Board at the Rockefeller Foundation. (4) This one was created in 1911 as an organization which would become one of the principle proponents of scientific medicine, not just in the United States, but also throughout the world. 
  
 

3. Organizing public health in France (1917-1930) 
 

It did not take long for the impact to be felt outside the U.S., thanks to the outbreak of the world war. In France, for example, the mobilization for the war revealed the deporable health conditions of recruits. Ten per cent of all deaths in France were from tuberculosis, compared to 8% in Germany and 7% in Great Britain. When the United States entered the war in 1917, the Rockefeller Foundation decided to launch a program of preventative medicine in France, in part for the selfish reason of protecting American soldiers who would soon be arriving in France from the ravages of venereal disease and tuberculosis, but also to help the French themselves to organize an effective civilian public health administration. The Americans were careful not to ruffle the feathers of the proud French cock. As Wickliffe Rose wrote to the Medical Advisory Council, "It is not necessary to import scientific knowledge to the country of Pasteur, but rather to demonstrate the virtues of an efficient sanitary organization." (Rose to Medical Advisory Committee of War Council, Sept. 1917). Proof that this was a long-term commitment by the Rockefeller foundation comes from the fact that the emergency war-time relief program was converted into a National Committee for Defence against Tuberculosis in 1919, with substantial funding from the American foundation. Moreover, the program was modeled on the hookworm campaign in the U.S., with a triple objective of:

1) Anti-tuberculosis prevention propaganda

2) Screening (with protocols established in two provincial departments of France and one Parisian district)

3) Creation of a training program for visiting nurses and public health doctors.

(The impact of the program were far-reaching. For example, Jacques Parisot, who became Dean of the Medical School of Nancy and eventually the President of the National Institute of Hygiene in 1956, began his career as a doctor in the Rockefeller tuberculosis mission in 1920). In 1924 the Director of the Rockefeller International Health Board in Paris, Selskar M. Gunn (a public health official from Massachsusetts), met the French Minister of Labor and Health Justin Godart. They two men agreed to create alongside the tuberculosis organization, a National Office of Social Hygiene, a French government agency directly inspired by the Rockefeller Foundation. One measure of the influence of the Foundation in the creation this French public health administration is the fact that 3/4 of the budget of this governmental agency came from the Americans.(6) (The International Public Health Board spent over 2.5 million dollars in the five years of the tuberculosis campaign, which was 1/4 of its total budget). Thus, the Rockefeller Foundation did more than simply give a jump start to this program -- its normal practice -- it created a whole organization, which prompts the question of its ultimate effect. But the National Social Hygiene Office did not last more than a decade, thanks to budget cuts prompted by the Depression. It was revived, however, in 1941 during the Vichy regime under the name of National Institute of Hygiene. 
  
 

4. The Great Transformation of Medicine - from Public Health to Molecular Biology - is also one of the result of a scientific policy conducted by the Rockefeller Foundation 
 

In 1932 the mathematician Warren Weaver was named head of the Natural Sciences division which represented a major change in the history of the Rockefeller Foundation. In effect, Weaver's goal was

1/ Drive the Rockefeller Foundation to the endowment of more basic research

2/ To place physics and chemistry in the service of a new biology, because these sciences offered the means to a new understanding of the mechanisms of life. Even if the applications to medicine still seemed remote, the underlying idea of the Rockefeller project, as with other scientific institutes in the world, was cancer research. In fact, it was the beginning of a new science : cell (later molecular) biology. (7)

The way in which Weaver proceeded was instructive of modern science policy. While continuing to offer support for young researchers ( the traditional Rockefeller fellowships), he began to support programs of research in the new biology, for exemple by allowing American and foreign laboratories to purchase new types of equipment (spectrophotometers, ultracentrifuges, etc.). In Paris, the Rockefeller Foundation lent its support to the Institute of Physico-chemical Biology, an organization created in 1928 by the physiologist Andre Mayer, thanks to the support of Baron Edmond de Rothschild. Based on the Rockefeller model, the French institute offered fellowships to researchers from different disciplines and it created laboratories to study living organisms at the molecular level. The idea of the philanthropist Baron de Rothschild (who liked to cite Claude Bernard) was to combat major diseases such as cancer. In 1945 Rapkine (a former Rockefeller fellow in the parisian IBPC) who had spent the war in the United States where he had increasing contact with the Rockefeller, convinced the Foundation to resume its research support in France. This time, however, the Americans were asked to support a new public organization which the French had established just before the war: the National Center for Scientific Research (CNRS, in French). Working directly with a foreign government agency, however, raised some difficulties, as the President of the Rockefeller Foundation, Raymond Fosdick noted. General support of the CNRS contradicted the foundation's policy of selecting the fields and researchers to support. But Weaver was a supporter of the French research and obtained $250,000 for operating expenses which, in fact, were mainly used to publicize the findings of the new biology. It has been argued that the Rockefeller policy of supporting the CNRS served more to help already established scientists and the question is how the foundation modernized French medical research? 
  
 

5.Modernization of French Medicine (after 1945) 
 

In the aftermath of the Second World War in France, the main question asked about medical research was - as it has been posed in the US half a century earlier - who should direct it: biologists or doctors? The general answer is that the latter were displaced by the biological researchers who were greatly alarmed at the technical backwardness of French medicine. Thus, André Lwoff of the Pasteur Institute (Who will be Nobel prize awarded for his research on genetics) wrote in a note to the CNRS at the time, "For obvious reasons it should make no sense to consider the scientific study of the agents of human infectious diseases as a branch of medicine.... [In France] the fact that microbiology is not taught in schools of science but rather in medical schools by professors who are not specialists, has resulted in a very serious crisis for microbiology. (Lwoff, note dec. 1944, CNRS 80284). Briefly, according to those at the Pasteur Institute, medical research (some will soon call it biomedicine) was too complicated to be left in the hands of doctors; while for the same reasons they hesitated to integrate medical research into the scientific programs of the CNRS. Those at the Pasteur Institute did not hesitate to point out that their organization was run by researchers who were not doctors, beginning with Pasteur himself, but also in 1945 the director was the biochemist Jacques Trefouel, one of the discoverers of sulfamide. In the end, the first French medical organization to take up this new research challenge was the National Hygiene Institute which had been created during the war. In 1946 a new director was named: Louis Bugnard, a doctor and graduate of the Ecole Polytechnique, but also a former Rockefeller fellow and a specialist in medical physics (encephalography, radio-therapy). Bugnard was determined to encourage the practice of scientific medicine. He therefore wrote Alan Gregg, responsible of the division of medicine in the Rockefeller Foundation, "The INH which has begun to support certain laboratories is now also in charge of organizing medical research in France. I hope to obtain from the French government a budget which will allow a good start" and Bugnard added a request more in keeping with the Rockefeller tradition, "Could the Foundation also support fellowships for French [practicioners] I would like to send to the United States?" (Bugnard to Dr. Allan Gregg, 28 Aug. 1946, Papiers Bugnard). Thanks to American support, an Allis-Chalmers Betatron was installed at the cancer research center of Villejuif in Paris in 1948, close to one of the first clinical lab installed in a French hospital. But above all, the fellowships allowed French young doctors (Alexandre Minkowski, Maurice Tubiana, and many others) to complete their training at the medical schools of the large East Coast American universities, from which they returned with new techniques for treatment in cancer and obstetrics/gynecology. In truth, one can say that a new generation of French practitioners was trained to scientific medicine in American methods. In the mid 1960's, the National Hygiene Institute begin supporting biomedical research in addition to public health work, an evolution which culminated in 1964 with its transformation into the National Institute for Health and Medical Research. The INSERM of today counts more a hundred laboratories, mainly in public hospitals, covering all disciplines from classic clinical research to medical genetics, even including social sciences applied to medicine. 
  
 

6. Does Modernization means Americanization in French Medicine? 
 

In reality , and despite some concerns, the two phenomenon (modernization and Americanization) seem linked. Thus, the pediatrician Robert Debre, one of the main architects of this modernization, was undoubtedly an ardent patriot who regretted to see certain of his students go permanently to America, such as the cardiologist Andre Cournand who received the Nobel Prize in 1956 (10); but he knew well enough that American methods were the best that he introduced them into France. When the reform of the hospital system occured in France in 1958, Debre did not hide the fact that the new Centres Hospitaliers Universitaires (CHU) were directly inspired by the famous Abraham Flexner Report. So the Final question is : why did French Medicine wait 50 years before Modernization on the American Model? It seems to me that one answer is tied to the historical relationship between medicine and politics in France. The fact is that French physicians were (and still are) more active in politics than their American counterparts. Their presence in significant numbers in the National Assembly and ministerial cabinets seems first to be linked to a strong sense of their role as social agents. Second is their desire to defend the so-called "liberal" practice of their art and profession.(12) This explains the creation of the "Ordre national des medecins" (the French Medical Association) during the Vichy period, and the decision to support quotas on Jewish doctors. Before the Second World War it is difficult to find a physician such as Robert Debre who wished to use political influence for the modernization of medicine. Doctors were more concerned with their political careers than a science policy. 
  
 

______________

Notes

(1) M. Foucault, Naissance de la clinique, Paris Gallimard 1976 
(2) in Picard in Sciences Sociales et Sante, "Contributions a l'histoire de la recherche medicale en France au XXe siecle". 10. 4. 1992 
(3) in Fisher, Donald, "The Rockefeller Foundation and the Development of Scientific Medicine in Great Britain," Minerva, 16. 1978 
(4) Brown, E.Richard "Public Health in Imperialism : Early Rockefeller Programs at Home and Abroad" American Journal of Public Health. 66. 9. 1976 
(5) in  Murard, Lion et Zylberman, Patrick, La mission Rockefeller en France et la creation du comite national de defense contre la tuberculose (1917-23). Revue d'histoire moderne et contemporaine, 34. 1987 
(6) Schneider, William H., Quality and Quantity. The Quest for Biological Regeneration in Twentieth Century France, Cambridge University Press. 1990 
(7) Kohler, Robert E., Partners in Science: Foundations and Natural Scientists. Chicago University Press, 1991 
(8) Abir-Am, Pnina, "the Discours of Physical Power and Biological Knowledge in the 1930s : A Reappraisal of the Rockefeller Foundation's 'Policy' in Molecular Biology, Social Studies of Science, 12, 1982 
(9) Burian R., Gayon J., Zallen D.T., "The singular Fate of Genetics in the History of French Biology, 1900-1940", Journal of the History of Biology, 21, 1988. Morange M., Histoire de la biologie moleculaire, Paris, La Decouverte, 1994 
(10) Zallen, Doris T., "Louis Rapkine and the Restoration of French Science after the Second World War", French Historical Studies, 17. 1. 1991 
(11) Debre, Robert, L'honneur de vivre, temoignage. Paris, Hermann, 1974

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