Jean Frézal

Jean Frézal est né le 19 août 1922 à Bourges (Cher). Il a mené ses études secondaires au Lycée Alain-Fournier à Bourges et ses études supérieures aux facultés de médecine et des sciences de Paris.

Docteur en médecine d'études supérieures de génétique (1951), interne des hôpitaux de Paris (1949 –1953) dans les services d'Etienne Bernard, Jean Celice, Maurice Lamy, J Laporte, F Coste et André Lemaire.
Chef de clinique à la faculté de médecine de Paris (1953-1954) dans le service du professeur André Lemaire, médecin des hôpitaux de Paris (1963), médecin à l'hôpital des Enfants malades (1968-1990).
Professeur à la faculté de médecine Necker - Enfants malades (1968-1990), puis doyen (1969-1971), président de l'université Paris V-René Descartes (1971-1976), premier vice-président de la conférence des présidents d'université (1972-1973).
Professeur émérite de génétique médicale.

Responsabilités de recherche
Attaché, puis chargé de recherche au CNRS (1953-1958).
Directeur de l'unité de recherche Inserm 12 « Génétique médicale » (1960-1985).
Jean Frézal est à l'origine de la création, en 1985, du Centre de génétique médicale de l'hôpital Necker-Enfants malades, avec le soutien financier de l'AFM (Association française contre les myopathies).
Créateur et directeur de la banque de données Genatlas en 1986.

Autres activités scientifiques
Conseiller d'Etat en service extraordinaire (1976-1980).
Ancien expert de l'OMS (Organisation mondiale de la santé), vice-président du conseil scientifique de l'AFM (1983-1989), administrateur de la fondation Claude Pompidou.

Sociétés savantes
Président de l'Association française pour le dépistage et le traitement des maladies métaboliques et des handicaps de l'enfant (1975-1993), président de la Société française de pédiatrie (1989-1990).
Membre du comité exécutif de l'Association internationale de pédiatrie (1983-1992) et président du congrès International de pédiatrie (Paris, 1989).
Membre fondateur de la Human Genome Organisation – Hugo en 1988 et président du séminaire international sur la carte génétique de l'homme (Paris, 1987).

Prix - Distinctions
Croix de guerre 1939-1945, commandeur de la Légion d'honneur et de l'Ordre national du mérite, Officier des Palmes académiques.

Travaux scientifiques
Au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, c'est grâce au professeur Robert Debré, avec l'aide des médecins pédiatres de Necker, que l'hôpital des Enfants-Malades devient le creuset de la biologie et de la génétique médicale. Ainsi, Robert Debré installe notamment les laboratoires de Georges Schapira (future unité de recherche Inserm 15 en pathologie moléculaire) et de Maurice Lamy (future unité de recherche Inserm 12 en génétique médicale).
En 1960, l'unité de recherche de génétique médicale est créée par l'Institut national d'hygiène (INH) à Necker. Codirigée par Maurice Lamy et Jean Frézal, elle comporte en son sein des médecins chercheurs comme Pierre Maroteaux et Jean de Grouchy (CNRS). Ses domaines d'intérêt concernent notamment les maladies héréditaires du métabolisme, faisant connaître aux pédiatres français les conceptions de Sir Archibald Garrod. Pierre Maroteaux développe ses travaux sur les anomalies héréditaires du squelette, Jean de Grouchy étudie la cytogénétique des malformations congénitales et ML Briard, les anomalies du développement sexuel, l'épidémiologie génétique.
En 1964, à la création de l'Inserm (issu de la transformation de l'INH), l'unité 12 de recherche en génétique médicale poursuit et développe ses thématiques initiales : Jean Rey participe avec Jean Frézal à la caractérisation de maladies héréditaires du métabolisme (sucres, acides aminés, métabolisme phosphocalcique) et de variants protéiques anormaux (hémoglobinopathies, enzymopathies) par l'utilisation de méthodes biochimiques (électrophorèse, chromatographie) ; description de syndromes cliniques associés aux anomalies de la structure des chromosomes, en particulier celles du chromosome 18 (Jean de Grouchy) ; étude des troubles de l'absorption intestinale (maladie cœliaque). Au sein de l'unité de recherche, Pierre Maroteaux, qui sera le successeur de Jean Frézal (1986-1989), s'attache plus particulièrement à l'étude des maladies osseuses constitutionnelles (ostéochondrodysplasies) et des maladies de surcharge (mucopolysaccharidoses).
Jean Frézal et ses collaborateurs ont rassemblé un grand nombre de cohortes de maladies génétiques bien caractérisées et répertoriées, qui leur ont permis de développer des recherches, notamment dans le domaine des maladies héréditaires du métabolisme. Ainsi, le dépistage systématique néonatal de la phénylcétonurie (déficit en phénylalanine hydroxylase) par le test de Guthrie permet de diagnostiquer la maladie chez les enfants atteints et, par un traitement préventif simple et efficace, d'empêcher les complications graves (retard mental) que donne autrement cette affection. Jean Frézal, avec l'Association française de dépistage, met en place le dépistage systématique et contrôlé de la phénylcétonurie et de l'hypothyroïdie. Près de trente millions d'enfants ont bénéficié de ce dépistage.
Plusieurs maladies osseuses constitutionnelles sont caractérisées par Pierre Maroteaux (nanisme métatropique, nanisme tanatophore, nanisme campomélique, nanisme acromésomélique, acrodysostose), permettant leur démembrement et leur regroupement au sein d'une classification internationale (ostéochondrodysplasies, dysostoses).
Jean Frézal, avec ML Briard, va également développer des études d'épidémiologie génétique pour déterminer la fréquence des syndromes malformatifs ou de maladies héréditaires (rétinoblastome, rachitisme vitamino-résistant, hyperplasie congénitale des surrénales).
En 1975, les travaux menés par Nathalie Josso au sein de l'unité de Jean Frézal dans le domaine de l'endocrinologie de la reproduction et du développement conduisent à l'isolement et au dosage de l'hormone antimullérienne (responsable de la régression des canaux de Muller, qui sont des structures embryonnaires à l'origine de la formation de l'utérus et des trompes de Fallope).
Les études de génétique cellulaire menées par Jean Frézal et ses collaborateurs, à l'aide d'hybrides interspécifiques obtenus par la fusion de cellules d'espèces différentes vont contribuer notablement à l'établissement de la carte chromosomique humaine.
L'introduction des techniques de la biologie moléculaire, dans les années 1980, permet de progresser dans le domaine de la cartographie chromosomique et de l'étude de mutants responsables de maladies héréditaires (phénylalanine hydroxylase). L'introduction de l'informatique apporte également des progrès considérables en recherche clinique et en épidémiologie. Ainsi, en 1986, Jean Frézal crée Genatlas (http://www.dsi.univ-paris5.fr/genatlas/webimpbio.html), outil unique compilant les informations pertinentes qui complètent les données cartographiques sur les gènes et les maladies à partir de 55 000 articles de la littérature collectés dans plus de 870 revues, et la littérature électronique. Ces données sont intégrées les unes aux autres, dans le but de répondre à différentes questions : quels gènes pour une maladie ? Quels caractères et quelles fonctions pour les gènes ? Quelles maladies pour les gènes ? Cette base de données est maintenant localisée dans l'unité Inserm 781, dirigée par Arnold Munnich, sous la responsabilité du docteur Le Merrer.

Publications scientifiques
Les travaux de Jean Frézal ont fait l'objet de plus de 400 articles scientifiques sur les maladies du métabolisme, la génétique médicale, la carte génétique et la pédiatrie.

Sélection des principales publications
FREZAL J, LAMY M, MAROTEAUX P. Etude génétique de l'hémophilie. Rev Prat 6 : 2283-6, 1956.

DEBRE R, SCHAPIRA F, DREYFUS JC, SCHAPIRA G, FREZAL J, LABIE D, LAMY M, MAROTEAUX P. Genetics of haemochromatosis. Ann Hum Genet 23: 16-30, 1958.

LAMY M, MAROTEAUX P, FREZAL J. Genotypic chondrodystrophys: definition & limits. Sem Hop 34: 1675-9, 1958.

FREZAL J. Aspects génétiques du diabète sucré. Ned Tijdschr Geneeskd 103 : 477-80, 1959.

LAMY M, FREZAL J, POLONOVSKI J, REY J. L'absence congénitale de bêta lipoproteines. Presse Med 69 :1511-4, 1961.

DE GROUCHYJ, LAMY M, FREZAL J, RIBIER J. XX/OX mosaics in turner's syndrome. Two further cases. Lancet 1: 1369-71, 1961.

LAMY M, FREZAL J, REY J. Hérédité du diabète sucré. Journ Annu Diabetol Hôtel Dieu 2 : 5-15, 1961.

LAMY M, FREZAL J, NEZELOF C, RAVERDY. L'acrogeria. Arch Fr Pediatr 18 : 18-25, 1961.

FREZAL J, REY J. Les glycogénoses. Med Infant (Paris) 69 : 291-301, 1962.

FREZAL J, REY J. Erreurs innées du métabolisme des lipides. Brux Med 42:33-48, 1962.

LAMY M, FREZAL J, POLONOVSKI J, DRUEZ G, REY J. Congenital absence of beta-lipoproteins. Pediatrics 31: 277-89, 1963.

FREZAL J. Erreurs congénitales du métabolisme. Ann Genet 7 : 37-43, 1964.

ROYER P, FREZAL J. Néphropathies héréditaires. J Urol Nephrol (Paris) 71 : 693-713, 1965.

MAROTEAUX P, FREZAL J, TAHBAZ-ZADEH, LAMY M. Un cas d'oligophrénie polydystrophique familiale. J Genet Hum 15 : 93-102, 1966.

JOS J, FREZAL J, REY J, LAMY M. Histochemical localization of intestinal disaccharidases : application to peroral biopsy specimens. Nature 213:516-8, 1967.

FREZAL J, REY J. Genetics of disorders of intestinal digestion and absorption. Adv Hum Genet 1: 275-336, 1970.

BILLARDON C, NGUYEN-VAN-CONG, PICARD JY, LE BORGNE DE, KAOUEL C, REBOURCET R, WEIL D, FEINGOLD J, FREZAL J. Linkage studies of enzyme markers in man-mouse somatic cell hybrids. Ann Hum Genet 36: 273-84, 1973.

REBOURCET R, WEIL D, VAN CONG N, FREZAL J. Localisation d'un locus de structure de l'alpha-galactosidase sur le chromosome X par la méthode d'hybride cellulaire homme/hamster. C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D 278 : 3379-82, 1974.

FREZAL J, VAN CONG N. Editorial : la carte chromosomique humaine. Arch Fr Pediatr 32 : 205-11, 1975.

DE GROUCHY J, FINAZ C, COCHET C, VAN CONG N, REBOURCET R, FREZAL J. Chimpanzee gene mapping. Cytogenet Cell Genet 16: 416-9, 1976.

FREZAL J, VAN CONG N. Cartographie du chromosome humain chromosome. Nouv Presse Med 8 : 769-74, 1979.

MUNNICH A, SAUDUBRAY JM, CARRE G, COUDE FX, OGIER H, CHARPENTIER C, FREZAL J. Defective biotin absorption in multiple carboxylase deficiency. Lancet 2: 263, 1981.

WEIL D, NGUYEN VC, REBOURCET R, GROSS MS, FOUBERT C, FREZAL J. Regional localization of the genes for human hexb. pgk, gala. hprt, g6pd by somatic cell hybridization. Ann Genet 24: 89-92, 1981.

GAUDRY M, MUNNICH A, SAUDUBRAY JM, OGIER H, MITCHELL G, MARSAC C, CAUSSE M, MARQUET A, FREZAL J. Deficient liver biotinidase activity in multiple carboxylase deficiency. Lancet 2: 397, 1983.

LE MERRER M, MAROTEAUX P, FREZAL J. Acrocéphalosyndactylie familiale. Ann Pediatr (Paris) 30 : 695-7, 1983.

LAISNEY V, VAN CONG N, GROSS MS, FREZAL J. Human genes for glutathione s-transferases. Hum Genet 68: 221-7, 1984.

FREZAL J, AMEDEE-MANESME O, MITCHELLG, HEUERTZ S, REY F, REY J, SAUDUBRAY JM. Maple syrup urine disease: two different forms within a single family. Hum Genet 71: 89-91, 1985.

KNOWLTON RG, COHEN-HAGUENAUER O, VAN CONG N, FREZAL J, BROWN VA, BARKER D, BRAMAN JC, SCHUMM JW, TSUI LC, BUCHWALD M, DONIS-KELLER H. A polymorphic DNA marker linked to cystic fibrosis is located on chromosome 7. Nature 318: 380-382, 1985.

MAROTEAUX P, FREZAL J, COHEN-SOLAL L, BONAVENTURE J. Formes anténatales de l'ostéogenèse imparfaite. Essai de classification. Arch Fr Pediatr 43 : 235-41, 1986.

MAROTEAUX P, FREZAL J, COHEN-SOLAL L. The differential symptomatology of errors of collagen metabolism: a tentative classification. Am J Med Genet 24: 219-30, 1986.

FREZAL J. Le chromosome X. Arch Fr Pediatr 44 : 69-70, 1987.

COHEN-HAGUENAUER O, BRICE A, BERRARD S, VAN CONG N, MALLET J, FREZAL J. Localization of the choline acetyltransferase (chat) gene to human chromosome 10. Genomics 6: 374-8, 1990.

MELKI J, ABDELHAK S, SHETH P, BACHELOT MF, BURLET P, MARCADET A, AICARDI J, BAROIS A, CARRIERE JP, FARDEAU M, FONTAN D, PONSOT G, BILLETTE T, ANGELINI C, BARBOSA C, FERRIERE G, LANZI G, OTTOLINI A, BABRON MC, COHEN D, HANAUER A, CLERGET-DARPOUX F, LATHROP M, MUNNICH A, FREZAL J. Gene for chronic proximal spinal muscular atrophies maps to chromosome 5q. Nature 344: 767-768, 1990.

MELKI J, SHETH P, ABDELHAK S, BURLET P, BACHELOT MF, LATHROP MG, FREZAL J, MUNNICH A. A Mapping of acute (type I) spinal muscular atrophy to chromosome 5q12-q14. The French Spinal Muscular Atrophy Investigators. Lancet 336:271-273, 1990.

FREZAL J, KAPLAN J, DOLLFUS H. Mapping the eye diseases. Ophthalmic paediatr genet 13: 37-47, 1992.

FREZAL J. Cinquante ans de génétique médicale. Un hommage à Maurice Lamy pour le centième anniversaire de sa naissance. Bull acad natl med 179:1795-804, discussion: 1804-6, 1995.

LEFEBVRE S, BURGLEN L, REBOULLET S, CLERMONT O, BURLET Ph, VIOLLETL, BENICHOU B, CRUAUD C, MILLASSEAU Ph, ZEVIANI M, LE PASLIER D, FREZAL J, COHEN D, WEISSENBACH J, MUNNICH A, MELKI J. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 80 :155-65, 1995

MUNNICH A, LE MERRER M, CHAUVET ML, FREZAL J. Les maladies génétiques dans la base de données sur la carte des gènes, le genome interactive databases (GID). Arch Pediatr 3 suppl 1 : 347s, 1996.

FREZAL J, MERRER ML, CHAUVET ML. Osteochondrodysplasias, dysostoses, disorders of calcium metabolism, congenital malformations with skeletal involvement mapped on human chromosomes. Pediatr Radiol 27: 366-87, 1997.

FREZAL J. Genatlas, gènes et anomalies du développement. C R Acad Sci III 321 : 805-17, 1998.

Ouvrages
Lamy M, Royer P, Frézal J, Rey J. Maladies héréditaires du métabolisme. Préface du Pr. Robert Debré. Masson, Paris, 1968, 482 p.
Frézal J, Feingold J, Tuchmann-Duplessis H. Génétique. Flammarion, collection « Pathologie médicale » n° 17, Paris, 1971, 170 p.
Frézal J. L'hérédité humaine. PUF, Paris, 1984.
Frézal J. Genatlas : un catalogue de la carte des gènes. Editions Inserm, Paris, 1991.