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Voir un entretien avec J-P Bonvalet (nov.-déc. 2000, S. Mouchet, J-F Picard)

Jean-Pierre Bonvalet est né le 13 avril 1937. Il a mené ses études secondaires à Paris et ses études supérieures aux facultés de médecine et des sciences de Paris.

Externe des hôpitaux de Paris (1960-1962), interne des hôpitaux de Paris chez les professeurs Pierre-Yves Hatt, Gabriel Richet, Yves Mollaret, Marcel Legrain, Yves Bouvrain (1963-1967).
Docteur en médecine (1968).
Attaché de recherche Inserm à l’unité de recherche Inserm 2 de pathologie cardiovasculaire, dirigée par Pierre-Yves Hatt (1968-1970). Chargé de recherche Inserm (1970).
Stagiaire dans le département de biologie du CEN à Saclay chez le professeur F Morel (1969-1971)
Docteur ès sciences, directeur de recherche Inserm (1972).
Directeur de l'unité de recherche Inserm 246 « Physiopathologie cellulaire du néphron » au CEN de Saclay, puis à la faculté de médecine Xavier-Bichat, à partir de 1991 (1981-1993), dont l’intitulé est devenu « Hormones corticostéroïdes et cellules épithéliales du rein » (1994-1998). Directeur de l'Institut fédératif de recherche sur les cellules épithéliales, puis de biologie et pathologie épithéliale (1994-2001).

Instances scientifiques et administratives

Membre de la commission scientifique spécialisée de l'Inserm « Métabolismes inorganiques, physiologie et pathologie rénales et ostéo-articulaires (1968-1974), vice-président du conseil scientifique (1975-1979), vice-président de la commission scientifique spécialisée de l'Inserm « Appareils cardiovasculaire, respiratoire et urinaire, coagulation et thrombose, rein » (1979-1982). Membre du collège de direction scientifique (CODIS) de l'Inserm (1981-1996), membre du conseil scientifique de la faculté de médecine Xavier-Bichat (1998-2001).
Membre du bureau national du Syndicat national des chercheurs scientifiques (SNCS) (1969-1981). Membre du conseil d’administration de l'Inserm (1975-1978), du comité technique paritaire central de l'Inserm (1982-1997), des commissions paritaires de l'Inserm (1982-1997).

Travaux scientifiques

Les recherches de Jean-Pierre Bonvalet ont porté essentiellement sur la compréhension des mécanismes assurant la régulation d'un acteur majeur de l'homéostasie du milieu intérieur, le bilan sodé de l'organisme. Tout naturellement, cela l'a conduit à axer son travail sur le rein, où s'effectue le réglage précis de l'excrétion urinaire de sodium, et sur l'aldostérone, hormone surrénalienne gouvernant cette excrétion, tant en situation physiologique normale qu’en diverses situations pathologiques, notamment, dans l'hypertension artérielle.
Un aperçu de travaux antérieurs éclairent les recherches de Jean-Pierre Bonvalet sur ce thème. En 1965, sous la direction du Pr PY Hatt, un des premiers articles auxquels il a participé avaient montré, par des études en microscopie électronique, que l'hyperpression ventriculaire induit une synthèse protéique dans les oreillettes cardiaques : vingt ans plus tard, il est apparu que cette synthèse était celle du facteur natriurétique auriculaire ... Dans les années 1970, avec Ch de Rouffignac, dans le laboratoire du Pr F Morel, Jean-Pierre Bonvalet et ses collaborateurs ont développé une technique originale, qui a permis d'établir, de façon indiscutée depuis, quelle était la distribution des filtrations glomérulaires individuelles (de chacun des 30 000 néphrons de rein de rat) en situations physiologique et pathologique, sujet largement débattu à cette époque et faisant l'objet de spéculations plus ou moins hardies.
Avec N Farman et A Vandewalle, menant leurs recherches sur l'hypertension artérielle, ils ont abordé les dérèglements de l'excrétion rénale de sodium. Et, en 1978, à contre courant des idées alors en cours, ils ont démontré que, chez le rat spontanément hypertendu, il existait un défaut rénal, primaire, d'excrétion de sodium. Depuis, cette notion est devenue presque «classique», s'insérant dans la fameuse théorie de Guyton sur la pathogénie de l'hypertension artérielle (l'hypertension artérielle est un phénomène secondaire, destiné à compenser des défauts d'excrétion sodée). Elle sous-tend de nombreuses recherches qui ont été menées sur les défauts génétiques de transporteurs de sodium dans cette pathologie.
On sait depuis plus de 50 ans que l'aldostérone se charge de l'ajustement précis de l'excrétion de sodium dans les parties terminales du néphron. Malgré les travaux pionniers d'Edelman, les mécanismes d'action cellulaire de cette hormone étaient très peu connus. Jean-Pierre Bonvalet et ses collaborateurs se sont attaqués à cette question, en développant une approche intégrée, depuis les interactions hormone-récepteur et récepteur-ADN jusqu'à l'expression et la régulation des transporteurs ioniques. Le versant «réceptorologie» a été pris en charge par ME Oblin et M Lombès, alors que N Farman développait les recherches sur les transporteurs ioniques. La succession d'interactions moléculaires (protéine-protéine, protéine-ADN) aboutissant à une «activation» du récepteur, responsable de son activité transcriptionnelle, a été précisée sur de nombreux points : par exemple, la nature des acides aminés du récepteur et des groupements des stéroïdes interagissant pour induire des réponses sélectives, le rôle des protéines associées comme la hsp90, les changements conformationnels du récepteur impliqués dans son activation, certaines caractéristiques de l'interaction entre le récepteur et les éléments de réponse hormonale de l'ADN. Par ailleurs, l'existence d'isoformes du récepteur a été démontrée et la régulation de l'expression du récepteur par l'aldostérone étudiée.
Côté transporteurs ioniques, l'étude de l'expression et de la régulation de diverses protéines membranaires, notamment la Na+/K+-ATPase et le canal sodium sensible à l'amiloride a été développée. Leur expression et leur régulation, au niveau transcriptionnel, par les hormones corticostéroïdes ont été abordées, montrant qu'elles diffèrent selon les tissus cibles pour l'aldostérone, en fonction de l'intervention de facteurs cellulaires encore mal définis, dont le rôle est sans doute déterminant. Au niveau protéique et fonctionnel, un nouveau processus d'activation (ou de recrutement à la membrane) d'un pool de réserve de Na+-K+-ATPase dépendant de l'aldostérone a été décrit. Quasi instantané, ce processus paraît induit par des variations rapides du sodium ou du volume cellulaire. L'expression et la régulation du canal à sodium sensible à l'amiloride, dont l'activité est certainement l'étape limitante de la réabsorption du sodium, a fait l'objet d'une description princeps au laboratoire, en collaboration avec le groupe de B Rossier à Lausanne.
La manière dont l'aldostérone peut agir sélectivement, en dépit d'une affinité équivalente de son récepteur pour lui-même et pour les hormones glucocorticoïdes (en concentration nettement supérieure) est restée mystérieuse jusqu'aux années 1980. Le laboratoire a apporté deux contributions significatives dans ce domaine : en décrivant des mécanismes intrinsèques au récepteur, qui permettent de discriminer entre aldostérone et glucocorticoïdes ; en établissant la colocalisation cellulaire du récepteur de l'aldostérone et d'une enzyme métabolisant localement les glucocorticoïdes, la 11-HSD.
Et deux activités en développement.
L'émergence de nouveaux tissus cibles pour l'aldostérone. Jusqu'à une période récente, le champ d'action de cette hormone était considéré comme limité aux « épithéliums transporteurs » comme le rein ou le colon par exemple. Jean-Pierre Bonvalet et ses collaborateurs ont pu démontrer que des récepteurs de l'aldostérone sont également exprimés dans d'autres types cellulaires, comme les cellules musculaires cardiaques et vasculaires. Cette notion est probablement d'une grande importance : elle permet d'envisager une action spécifique, physiologique ou pathologique, de l'hormone dans ces tissus, découplée de son action rénale, qui était jusqu'alors jugée comme l'intermédiaire obligé de l'action de l'aldostérone sur les fonctions cardiovasculaires, notamment lors de l'hypertension artérielle ou de l'insuffisance cardiaque. Il reste à définir la nature précise des effets de l'aldostérone sur ces types cellulaires. La mise en évidence de récepteurs de l'aldostérone dans les kératinocytes cutanés a été également une grande surprise. Leur fonction est à ce jour totalement inconnue.
L'utilisation d'animaux génétiquement modifiés est naturellement un outil s'insérant dans les programmes de recherche en cours, qu'il s'agisse du récepteur lui-même (sur-expression ou invalidation) ou de divers transporteurs ioniques invalidés ou porteurs de mutations d'intérêt.

Sociétés savantes

Membre de la Société internationale de néphrologie, de la Société française de néphrologie,
de la Société française de physiologie.

Prix

Prix Marguerite Delahautemaison Néphrologie-Cardiologie, de la Fondation pour la recherche médicale (1998).
Entretiens avec Jean-Pierre Bonvalet
Les travaux de Jean-Pierre Bonvalet ont fait l’objet de la publication de plus d’une centaine d’articles, notamment, dans des revues scientifiques internationales de tout premier ordre.

Sélection des principales publications

- Hatt PY, Ledoux C, Bonvalet JP. Lysis and synthesis of myocardial proteins during experimental cardiac failure. (Study by the electron microscope). Arch Mal Coeur Vaiss 58: 1703-21, 1965.
- de Rouffignac C, Deiss S, Bonvalet JP. Determination of the glomerular filtration rate of individual nephrons accessible and inaccessible to micropuncture. Pflugers Arch 315: 273-90, 1970.
- de Rouffignac C, Bonvalet JP. Study of variations in the glomerular filtration rate of single superficial and deep nephrons as a function of sodium intake in the rat. Pflugers Arch 317: 141-56, 1970.
- Bonvalet JP, de Rouffignac C, Morel F. Output-volume relation along the kidney proximal tubule in rats. J Physiol (Paris) 63: 117A, 1971.
- Bonvalet JP, Bencsath P, De Rouffignac C. Glomerular filtration rate of superficial and deep nephrons during aortic constriction. Am J Physiol 222: 599-606, 1972.
- Bonvalet JP, Berjal G, de Rouffignac D. Single glomerular filtration rate of superficial and juxta-medullary nephrons in the rat during different types of arterial hypertension. Pflugers Arch 340: 133-44, 1973.
- Farman N, Bonvalet JP. Abnormal relationship between sodium excretion and hypertension in spontaneously hypertensive rats. Pflugers Arch 354:39-53, 1975.
- Vandewalle A, Farman N, Bonvalet JP. Renal handling of sodium in Kyoto-Okamoto rats: a micropuncture study. Am J Physiol 235: F394-402, 1978.
- Vandewalle A, Farman N, Bencsath P, Bonvalet JP. Aldosterone binding along the rabbit nephron: an autoradiographic study on isolated tubules. Am J Physiol 240: F172-9, 1981.
- Farman N, Vandewalle A, Bonvalet JP. Aldosterone binding in isolated tubules I. Biochemical determination in proximal and distal parts of the rabbit nephron. Am J Physiol 242: F63-8, 1982.
- Farman N, Vandewalle A, Bonvalet JP. Aldosterone binding in isolated tubules II. An auto-radiographic study of concentration dependency in the rabbit nephron. Am J Physiol 242: F69-77, 1982.
- Farman N, Bonvalet JP. Aldosterone binding in isolated tubules. III. Autoradiography along the rat nephron. Am J Physiol 245: F606-14, 1983.
- Farman N, Bonvalet JP. Aldosterone binding in isolated tubules. IV. Autoradiography along the nephron of the spontaneously hypertensive rat. Am J Physiol 249: F99-106, 1985.
- Bonvalet JP. Binding and action of aldosterone, dexamethasone, 1-25(OH)2D3, and estradiol along the nephron. J Steroid Biochem 27: 953-61, 1987.
- Blot-Chabaud M, Jaisser F, Gingold M, Bonvalet JP, Farman N. Na+-K+-ATPase-dependent sodium flux in cortical collecting tubule. Am J Physiol 255: F605-13, 1988.
- Lombes M, Farman N, Oblin ME, Baulieu EE, Bonvalet JP, Erlanger BF, Gasc JM. Immunohistochemical localization of renal mineralocorticoid receptor by using an anti-idiotypic antibody that is an internal image of aldosterone. Proc Natl Acad Sci USA 87: 1086-8, 1990.
- Blot-Chabaud M, Wanstok F, Bonvalet JP, Farman N. Cell sodium-induced recruitment of Na(+)-K(+)-ATPase pumps in rabbit cortical collecting tubules is aldosterone-dependent. J Biol Chem 265: 11676-81, 1990.
- Bonvalet JP, Doignon I, Blot-Chabaud M, Pradelles P, Farman N. Distribution of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase along the rabbit nephron. J Clin Invest 86: 832-7, 1990.
- Farman N, Oblin ME, Lombes M, Delahaye F, Westphal HM, Bonvalet JP, Gasc JM. Immunolocalization of gluco- and mineralocorticoid receptors in rabbit kidney. Am J Physiol 260: C226-33, 1991.
- Farman N, Corthesy-Theulaz I, Bonvalet JP, Rossier BC. Localization of alpha-isoforms of Na(+)-K(+)-ATPase in rat kidney by in situ hybridization. Am J Physiol 260: C468-74, 1991.
- Kenouch S, Coutry N, Farman N, Bonvalet JP. Multiple patterns of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase catalytic activity along the mammalian nephron. Kidney Int 42: 56-60. Erratum in: Kidney Int 1992 Sep;42(3):824, 1992.
- Lombes M, Oblin ME, Gasc JM, Baulieu EE, Farman N, Bonvalet JP. Immunohistochemical and biochemical evidence for a cardiovascular mineralocorticoid receptor. Circ Res 71: 503-10, 1992.
- Kenouch S, Lombes M, Delahaye F, Eugene E, Bonvalet JP, Farman N. Human skin as target for aldosterone: coexpression of mineralocorticoid receptors and 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. J Clin Endocrinol Metab 79: 1334-41, 1994.
- Duc C, Farman N, Canessa CM, Bonvalet JP, Rossier BC. Cell-specific expression of epithelial sodium channel alpha, beta, and gamma subunits in aldosterone-responsive epithelia from the rat: localization by in situ hybridization and immunocytochemistry. J Cell Biol 127: 1907-21, 1994.
- Lombes M, Alfaidy N, Eugene E, Lessana A, Farman N, Bonvalet JP. Prerequisite for cardiac aldosterone action. Mineralocorticoid receptor and 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the human heart. Circulation 92: 175-82, 1995.
-Lombes M, Farman N, Bonvalet JP, Zennaro MC. Identification and role of aldosterone receptors in the cardiovascular system. Ann Endocrinol (Paris) 61: 41-6, 2000.

Ouvrage de synthèse

- Fonction rénale. Flammarion Médecine, Paris, 1992.